2024年4月15日发(作者:留玉瑾)
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・论著・
帕立骨化醇治疗维持性血液透析患者继发性
甲状旁腺功能亢进症的前瞻性研究
葛益飞任海滨俞香宝毛慧娟
朱亚梅邢昌赢
【摘要】目的观察帕立骨化醇治疗维持性血液透析患者继发性甲状旁腺功能亢进症(second
ary
hyperparathyroidism,SHPT)的疗效及安全性。方法选择我科血液净化中心进行维持性血液透
parathyroid
析治疗的13例患者,血全段甲状旁腺素(intact
hormone,iPTH)≥33pmol/L,血钙水平
<2.55
mmol/L,钙磷乘积<65,根据iPTH水平使用帕立骨化醇1~18肚g治疗,于每次透析治疗后
给药,共观察12周。分别于治疗前及治疗后第2、4、6、8、10、12周测定患者的iPTH、血钙、血磷水平。
结果13例患者的血清iPTH水平在治疗后第2、4周已开始下降,但与治疗前相比差异无统计学意
义。从治疗后第6周开始,iPTH水平与治疗前相比存在统计学差异(P<O.05),治疗后第12周时下
降至(46.68±38.06)pmol/L,与治疗前(78.30±52.13)pmol/L比较,有统计学差异(P<O.01)。治
疗后第2、4周血钙水平升高,与治疗前比较有统计学差异(P<o.05),其中治疗后第4周时血钙水平
升高尤为显著(P<O.oi)。经调整帕立骨化醇剂量后,治疗后第6周患者的血钙水平逐渐恢复正常
并保持稳定,血磷、钙磷乘积水平在治疗前、后均无明显统计学差异。治疗过程中,患者耐受性良好,
无相关不良反应的发生。结论使用帕立骨化醇治疗维挣|生血液透析患者SHPT是有效、安全的。
【关键词】帕立骨化醇;继发性甲状旁腺功能亢进症;血液透析,维持性
Prospective
clinical
study
of
paricalcitol
for
treatment
of
secondary
hyperparathyroidism
in
maintenance
hemodialysis
patients
GE
Yi一,0i,RENHai—bin,YU
Xiang-bao,MAO
Hui-j“n托,ZHU
Ya一.wi,
XING
Chang-ying.Department
ofNephrology,The
First
AffiliatedHospitalofNa巧ing
Medical
University,Na巧ing
210029,China
Corresponding
author:XING
Chang-ying,E-mail:cyccin962@126.c077L
[Abstract]Objective
Toevaluatethe
efficiency
and
security
of
paricalcitol
in
treating
secondarv
Atotalof
13
MHD
Pa
than
2.55
hyperparathyroidism
inmaintenance
hemodialysis(MHD)patients.Methods
tientswithintact
parathyroid
hormone(iPTH)above
33
pmol/L,serum
calciumless
mmol/L
andcalcium
phosphorusproduct
lessthan65were
given
paricalcitol(i~18肚g)after
each
he
modialysis.The
full
course
ofthe
stud)r
WaS
12
weeks.Levelsofserum
iPTH,calciumand
phosphorus
SerumiPTH
wasdecreased
at
weretestedbeforeand
during
the
studyperiod.Results
buttherewas
no
week
2
and
4,
significant
difference
as
compared
withthebaseline.Atweek6,iPTHwas
obviouslv
decreased(P%0.05).Serum
iPTHafter
12
weekswasdecreased
from(78.30±52.13)to(46.68±
serumcalciumlevelwas
transiently
increased
at
38.06)pmol/L(P<0.01).The
and
week
2(P<0.05)
4(P<O.01),and
normalizedfromtheweek6after
adjusring
the
doseof
paricalcit01.The
serum
phosphorus
andcalcium
phosphorusproduct
levelswerestable
during
the
studyperiod.No
sideeffect
wasobserved
during
the
study.Conclusions
roidism
in
MHD
waseffectiveandsafe,
Thetreatmentof
paricalcitol
for
secondaryhyperparathv
[Key
words]Paricalcitol;Secondaryhyperparathyroidism;Maintenance
hemodialysis
DOI:10.3969/j.issn.1671
2390.2014.09.002
基金项目:国家十二五科技支撑计划项目(NQ
201IBAIIOB00)
作者单位:210029南京,南京医科大学第一附属医院肾内科
通讯作者:邢昌赢,E
mail:cyxin952@126.conl
万方数据
恒压‘臣壁疸苤查!!!!笙!旦箜!!鲞箜!塑』垦!垫盟望垒!!!!塞211坐!!!!!!!!y!!.!!!塑!.!
继发性甲状旁腺功能亢进症(secondary
hyper
parathyroidism,SHPT)是维持性血液透析患者的
据iPTH、血钙、血磷的水平进行调整。剂量增加的
频率不超过两周1次,剂量降低的频率允许每周1
次。剂量调整的方案如下:①血钙≥2.75mmol/L
或连续2次血钙≥2.63mmol/L暂停给药,当
iPTH>19.8
pmol/L、血钙<2.55
mmol/L和血磷
<2.26mmol/L重新给予1肚g剂量;②iPTH<6.6
常见并发症,不仅会导致骨骼严重损害,而且还会
加剧钙磷代谢异常,引起皮肤瘙痒、贫血,神经组织
和心脑血管系统损害等[1]。随着透析治疗条件改
善,患者存活时问越来越长。1,25(OH)。D。(骨化
三醇)不足在SHPT的发病机制中起着重要作用。
改善全球肾脏病预后组织推出的慢性肾脏病矿物
pmol/L;若血钙<2.63
mmol/L或者连续2次钙磷
乘积≥70时,则降低1肚g剂量;如果剂量降到0
Mg,在iPTH>19.8pmol/L、血钙<2.55
mmol/L
质和骨代谢异常的诊断、评估、预防和治疗的临床实
践指南推荐使用活性维生素D治疗SHPT[2]。随
着活性维生素D在临床上被广泛使用,越来越多的
和钙磷乘积<70时重新给予1肚g剂量;③6.6
pmol/L≤iPTH<13.2
pmol/L,若血钙<2.63
研究发现长期大剂量使用骨化三醇会出现新的问
题,例如严重的钙磷代谢紊乱、无动力性骨病、转移
性钙化、严重的血管病变甚至加速患者的死亡_3。4J。
然而,这些不良反应可被“非高钙型”的维生素D类
似物所克服。这3种新上市的维生素D类似物为
帕立骨化醇、度骨化醇和奥骨化醇[5],而帕立骨化醇
mmol/L和连续2次钙磷乘积<70,则降低1肚g剂
量;如果剂量降到0肚g,参照第②条;④13.2
pmol/L≤iPTH≤19.8
pmol/L,若血钙<2.63
mmol/L和连续2次钙磷乘积<70时,如果与前次
比较,iPTH水平降低到下一范围,则降低1肚g剂
量;若剂量降到0肚g,参照第②条;如果与前次比
较,iPTH没有降低到下一范围,则维持原剂量;⑤
iPTH>19.8
pmol/L,若血钙<2.63
mmol/L和单
在国外使用时问较长。大量的研究证实,与骨化三
醇相比,它能更好的降低血全段甲状旁腺素(intact
parathyroid
hormone。iPTH)水平,以及心血管疾病
次钙磷乘积≥70时维持原剂量;若血钙<2.63
mmol/L和连续两次钙磷乘积≥70,则增加1肚g剂
量;⑥如果均不在上述范围内,则维持原剂量。
三、观察指标
检测治疗前及治疗后第2、4、6、8、10、12周的血
的发生,提高患者的生存率[6]。我科在2009年11
月至2010年8月应用帕立骨化醇治疗13例患者取
得了较好的效果,现报道如下。
资料与方法
一、病例选择
选择我科血液净化中心维持性血液透析患者
13例,其中男5例,女8例,年龄33--70岁,平均年
iPTH、血钙、血磷以及治疗前、后的碱性磷酸酶(al—
kaline
phosphatase,AKP)、心电图、血常规、肝功
能、白蛋白等指标。
四、检测方法
龄(47.8±10.5)岁,透析时问10--185个月,平均透
析时问(78.46±49.50)个月,体质量(67.36±
14.38)kg,身高(165.77±8.57)cnl。入选者符合下
iPTH采用放免法测定,血钙、血磷、AKP、肝功
能、白蛋白等采用全自动生化分析仪测定。
五、统计学处理
采用SPSS19.0K计软件处理,数据以均数±
标准差表示,行f检验、方差分析。P<0.05为差异
有统计学意义。
结果
述要求:①用药前至少接受了2个月每周3次的血
液透析治疗,且预计在用药期问仍然接受血液透析
治疗;②血液透析前iPTH水平≥33pmol/L,血钙
水平<2.55
mmol/L,钙磷乘积%65;③2周内未使
用维生素D制剂及影响骨代谢的药物。排除严重
心脑血管并发症、严重感染、对药物不能耐受或过
敏、1年内未接受甲状旁腺手术、原发性甲状旁腺功
能亢进者。
二、方法
一、血钙、血磷及钙磷乘积的变化
13例维持性血液透析患者用药前血钙为(2.26
±0.19)mmol/L,血磷为(2.00±0.41)mmol/L。
帕立骨化醇治疗后第2、4周血钙水平升高,较治疗
前比较,差异有统计学意义(P<O.05),其中第4周
血钙水平升高尤为显著(P<O.01)。调整帕立骨化
所有患者均使用碳酸氢盐透析液,透析液钙浓
度≤1.5mmol/L。帕立骨化醇注射液(美国雅培制
药公司生产)的初始剂量为基线iPTH值/80或体
质量×0.04>g/kg,最高剂量不超过18肚g,然后根
醇剂量后,患者血钙水平保持稳定,与治疗前比较,
差异无统计学意义(P>O.05)。多数患者入组前血
万方数据
f堕压‘臣壁遁苤查!!!!笙!旦箜!!鲞箜!塑』垦!迪盟12垫!!!!量!堕!!尘堕!!!!!y!!.!!!盟!.!
磷水平及钙磷乘积较高,但在治疗过程中及治疗结
束时血磷水平及钙磷乘积平稳,与治疗前比较,差异
无统计学意义(P>O.05)。(表1)
二、药物剂量及iPTH、AKP的变化
化。低钙、高磷及1,25(OH)。D3的活性下降均促
进PTH的分泌,长期、缓慢的过度刺激可导致甲状
旁腺腺体的良性瘤样增生[7],甚至在接受肾移植后
肾功能正常的患者甲状旁腺增生持续存在[8]。近期
研究证实,成纤维细胞生长因子23(fibroblast
growth
factor
23,FGF
因为从第2周才开始采血检测相关指标,所以
第2周的剂量就是起始剂量。治疗后第8周时帕立
23)和Klotho在甲状旁腺素
骨化醇的剂量较初始用药时有所下降,但无统计学
差异(P>O.05)。血iPTH水平在治疗后第2、4周
的升高中发挥重要作用。慢性肾脏疾病时肾脏排泄
磷减少导致血磷升高,血磷升高直接刺激骨细胞分
泌FGF
23作用在表达Klotho的肾脏,促进肾脏磷
的排泄[9]。慢性肾脏疾病进展时,血清FGF23水
已开始下降,但与治疗前比较,无统计学差异。从第
6周开始,iPTH水平与治疗前比较,差异有统计学
意义(P<0.05),治疗后第8、10、12周iPTH水平
较治疗前降低更明显(P<O.01)。治疗后AKP的
平增高先于血磷升高,尽管FGF23是利尿磷激素,
但仍出现血磷升高,发生FGF
23抵抗[10I。由
FGF
水平较治疗前下降,但无统计学差异(P>0.05)。
(表2)
表1治疗前、后血钙、血磷及
钙磷乘积水平的变化(n=13,z±5)
23和Klotho调节的骨肾脏甲状旁腺内分泌
轴将是下一步研究的热点。随着降磷药物和活性维
生素D的使用,SHPT的进展得到有效的控制,预
防了很多慢性肾脏疾病严重并发症的出现。但常用
的活性维生素D治疗最大的不良反应就是高钙及
高磷血症。在我国,因不含钙的磷结合剂价格昂贵,
所以许多患者不得不因为高钙及高磷血症而终止治
疗。在过去的20年里,新的维生素D衍生物或类
似物陆续上市,这些药物与既往的骨化三醇相比,引
起高钙血症的风险相对较小,被称为“非高钙型”的
维生素D类似物,其中关于帕立骨化醇的相关研究
较多。帕立骨化醇为选择性维生素D受体激活剂,
能有效抑制iPTH的合成和甲状旁腺增生,对肠道
表2治疗前、后帕立骨化醇剂量及
iPTH、AKP水平的变化(n=13,z±5)
吸收钙磷的作用较小,对骨钙素、AKP无明显作用,
还可减少钙离子外流,而且不抑制成骨细胞的活性,
既能有效控制慢性肾脏疾病患者的SHPT,又极少
引起严重的高钙血症[11I。近期发表的一项多中心
随机对照研究显示,在慢性肾脏疾病3~4期的
SHPT患者使用帕立骨化醇治疗,与骨化三醇相比,
2组均能很好的控制iPTH水平,血钙、血磷水平并
没有明显升高[1
2I。但是维持性血液透析患者钙、磷
水平的控制比非血液透析的慢性肾脏疾病患者更为
困难。在针对我国人群的一项研究表明,帕立骨化
三、不良反应
13例患者耐受性良好,均未发生消化系统、心
醇能有效的降低我国SHPT患者的iPTH水平,同
血管系统不良反应,顺利完成12周观察和随访。
讨论
时对钙磷的水平影响很小[1
本研究使用帕立骨化醇治疗维持性血液透析患
3I。
者SHPT。在12周的随访过程中,血iPTH水平在
治疗后开始下降,随着治疗的进行,下降趋势更为明
显。血钙水平在初始治疗时出现的升高与传统的骨
随着慢性肾脏症病的进展,钙、磷调节机制紊乱
和甲状旁腺功能亢进随之出现。在慢性肾脏症病早
期,1,25(OH)。D3的合成减少,随着慢性肾脏疾病
化三醇出现类似的结果,但随着用药时问的延长,患
者的血钙水平未再出现升高,与治疗前保持稳定;而
的进展,肾脏对磷的清除下降,钙、磷的稳态出现变
万方数据
血磷及钙磷乘积的水平一直保持稳定,减少了转移
恒压‘臣壁疸苤查!!!!笙!旦箜!!鲞箜!塑』垦!垫盟望垒!!!!塞211坐!!!!!!!!y!!.!!!塑!.!
・523・
性钙化发生的可能,保证了治疗的延续性。帕立骨
化醇治疗SHPT与传统的骨化三醇相比是否减少
[53
339.
Dreke
TB,McCarron
DA.Paricalcit01
as
compared
withcalcit—
riolin
patientsundergoing
349:496
499.
hemodialysis.N
Engl
JMed,2003,
了高钙血症的发生,一项临床随机对照研究显示2
种药物均能显著降低iPTH水平,帕立骨化醇在
iPTH水平较低时效果相对较好,而骨化三醇在不
同的iPTH水平均有较好疗效,二者在导致高钙血
E73
E63
Sprague
SM,LlachF,AmdahlM,et
a1.Paricalcitol
versus
cal—
citri01
inthe
treatment
of
secondaryhyperparathyroidisnL
Kid—
ney
Int,2003,63:14831490.
ArnoldA,Brown
thyroid
roid
MF,Urena
P,et
a1.Monoclonality
of
para—
症及高磷血症上无统计学差异[1
4I。另外,一项大型
观察性研究1313例患者使用帕立骨化醇治疗6个
月后,患者iPTH水平明显下降,血钙、血磷及钙磷
乘积在治疗前、后保持稳定,血清AKP水平明显下
tumors
inchronicrenalfailure
andin
primary
parathy—
hyperplasia.J
Clin
Invest,1995,95:2047
2053.
RS,Lenfesty
B,et
a1.Parathyroid
func—
to
Es]McCarron
DA,Muther
tionin
persistent
hyperparathyroidism:Relationship
gland
size.Kidney
Int,1982,22:662
670.
降[15]。本研究中,患者血清AKP水平较治疗前有
所下降,但差异不明显,可能与观察例数较少、时问
较短有关。对于骨化三醇抵抗的难治性SHPT患
r9]KurooM.Klotho
inchronic
kidney
disease_what
s
new7.
Nephrol
Dial
Transplant,2009,24:1705
1708.
[io]Ketteler
M,Biggar
we
can
PHtAs
nature
did
not
predictdialysis
what
1earn
from
FGF23in
end_stage
renal
disease7.Nephr01
者,研究证实帕立骨化醇也能有效控制iPTH的水
平‘1
6I。
帕立骨化醇除了较好的控制SHPT之外,与传
统的骨化三醇相比,在一fl,血管疾病患者及67
399例
维持性血液透析患者证实,接受帕立骨化醇治疗的
病死率为每年18%,而接受骨化三醇治疗的患者为
Dial
Transplant,2009,9:2618
2620.
[11]Mathew
S,Lund
can
RJ,Chaudhary
LR,et
a1.Vitamin
D
receptor
calcification.J
A1TlSocactivators
protectagainst
vascular
Nephrol,2008,19:1509
1519.
[12]CoyneDW,Goldberg
center
S,Faber
versus
M,et
a1.A
randomizedmulti—
calcitriolfor
secondaryhyper—
trialof
paricalcitol
parathyroidism
in
stages
34CKD.Clin
J
A1TlSoc
Nephrol。
2014,26:1013
1016.
每年22.3蝌17]。多项研究证实,帕立骨化醇较骨化
三醇更有效控制iPTH水平之外,并不会导致高钙
及高磷血症,且能减轻患者的氧化应激和炎症状态,
明显缓解患者的左一fl,室肥厚,减少一fl,血管疾病的发
生[18
20]。
[13]Yan
Y,QianJ,Chen
N,eta1.Efficacy
andinitialdose
determi—
nationof
paricalcit01
for
treatment
of
secondaryhyperparathy—
roidism
inChinesesubjects.Clin
Nephr01,2014,81:20
29.
r14]Hansen
D,RaslnussenK,DanielsenH,eta1.Nodifferencebe—
tweenalfacalcid01and
paricalcit01
inthe
treatment
of
secondary
hyperparathyroidism
in
crossover
hemodialysis
patients:A
randomized
trial.Kidney
Int,2011,80:841850.
总之,使用帕立骨化醇注射液治疗维持性血液
透析患者SHPT,不仅能显著降低血清iPTH水平,
[15]Biggar
P,Kovarik
J,Klauser
BraunR,eta1.Paricalcitol
hyperparathyroidism
in
treat—
ment
of
tients:A
secondary
hemodialysis
pa—
且无高钙血症、高磷血症及一fl,血管疾病等不良反应
发生,是一种安全、有效的治疗方法,有广泛的临床
german
austrian,singleaInl,openlabel,prospective,
study.Nephron
ClinPract。
noninterventional.observational
2014,126:3950.
应用前景。但帕立骨化醇上市时问短,相关临床随
机对照研究较少,入组的样本量也偏少,针对我国人
群的相关研究则更少,尚需大型的临床研究进一步
验证其药物疗效及安全性。
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mineral
andbonedisordersinchronic
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artery
on
activitiesand
metabolism
of
plateletactivating
factor
Goodman
WG,Goldin
J,Kuizon
BD,et
a1.Coronary
cificationin
young
cal
are
and
on
inflanmaatorycytokines
in
hemodialysis
patients.Int
J
adults
withend
stage
renaldiseasewho
JMed,2000,342:1478—1483.
Artif
0rgans,2013,36:87
96.
undergoingdialysis.N
Engl
(收稿日期:2014
04
21修回日期:2014
08
03)
E43
Salusky
stage
IB,Goodman
WG.Cardiovascular
calcificationinend
Dial
Transplant,2002,17:336
renal
disease.Nephr01
万方数据
帕立骨化醇治疗维持性血液透析患者继发性甲状旁腺功能亢进症的前
瞻性研究
作者:
作者单位:
刊名:
英文刊名:
年,卷(期):
葛益飞, 任海滨, 俞香宝, 毛慧娟, 朱亚梅, 邢昌赢, GE Yi-fei, REN Hai-bin, YU Xiang-
bao, MAO Hui-juan, ZHU Ya-mei, XING Chang-ying
南京医科大学第一附属医院肾内科,南京,210029
临床肾脏病杂志
Journal of Clinical Nephrology
2014,14(9)
引用本文格式:葛益飞.任海滨.俞香宝.毛慧娟.朱亚梅.邢昌赢.GE Ya-
Chang-ying
帕立骨化醇治疗维持性血液透析患者继发性甲状旁腺功能亢进症的前瞻性研究[期刊论文]
-
临床肾脏病杂志
2014(9)
2024年4月15日发(作者:留玉瑾)
f堕压‘邕壁疸苤查!!!!笙!旦筮!!鲞箜!塑』Q迪盟12b!!!!量!堕!!尘堕!!!!!y!!!!!盟!.!
・论著・
帕立骨化醇治疗维持性血液透析患者继发性
甲状旁腺功能亢进症的前瞻性研究
葛益飞任海滨俞香宝毛慧娟
朱亚梅邢昌赢
【摘要】目的观察帕立骨化醇治疗维持性血液透析患者继发性甲状旁腺功能亢进症(second
ary
hyperparathyroidism,SHPT)的疗效及安全性。方法选择我科血液净化中心进行维持性血液透
parathyroid
析治疗的13例患者,血全段甲状旁腺素(intact
hormone,iPTH)≥33pmol/L,血钙水平
<2.55
mmol/L,钙磷乘积<65,根据iPTH水平使用帕立骨化醇1~18肚g治疗,于每次透析治疗后
给药,共观察12周。分别于治疗前及治疗后第2、4、6、8、10、12周测定患者的iPTH、血钙、血磷水平。
结果13例患者的血清iPTH水平在治疗后第2、4周已开始下降,但与治疗前相比差异无统计学意
义。从治疗后第6周开始,iPTH水平与治疗前相比存在统计学差异(P<O.05),治疗后第12周时下
降至(46.68±38.06)pmol/L,与治疗前(78.30±52.13)pmol/L比较,有统计学差异(P<O.01)。治
疗后第2、4周血钙水平升高,与治疗前比较有统计学差异(P<o.05),其中治疗后第4周时血钙水平
升高尤为显著(P<O.oi)。经调整帕立骨化醇剂量后,治疗后第6周患者的血钙水平逐渐恢复正常
并保持稳定,血磷、钙磷乘积水平在治疗前、后均无明显统计学差异。治疗过程中,患者耐受性良好,
无相关不良反应的发生。结论使用帕立骨化醇治疗维挣|生血液透析患者SHPT是有效、安全的。
【关键词】帕立骨化醇;继发性甲状旁腺功能亢进症;血液透析,维持性
Prospective
clinical
study
of
paricalcitol
for
treatment
of
secondary
hyperparathyroidism
in
maintenance
hemodialysis
patients
GE
Yi一,0i,RENHai—bin,YU
Xiang-bao,MAO
Hui-j“n托,ZHU
Ya一.wi,
XING
Chang-ying.Department
ofNephrology,The
First
AffiliatedHospitalofNa巧ing
Medical
University,Na巧ing
210029,China
Corresponding
author:XING
Chang-ying,E-mail:cyccin962@126.c077L
[Abstract]Objective
Toevaluatethe
efficiency
and
security
of
paricalcitol
in
treating
secondarv
Atotalof
13
MHD
Pa
than
2.55
hyperparathyroidism
inmaintenance
hemodialysis(MHD)patients.Methods
tientswithintact
parathyroid
hormone(iPTH)above
33
pmol/L,serum
calciumless
mmol/L
andcalcium
phosphorusproduct
lessthan65were
given
paricalcitol(i~18肚g)after
each
he
modialysis.The
full
course
ofthe
stud)r
WaS
12
weeks.Levelsofserum
iPTH,calciumand
phosphorus
SerumiPTH
wasdecreased
at
weretestedbeforeand
during
the
studyperiod.Results
buttherewas
no
week
2
and
4,
significant
difference
as
compared
withthebaseline.Atweek6,iPTHwas
obviouslv
decreased(P%0.05).Serum
iPTHafter
12
weekswasdecreased
from(78.30±52.13)to(46.68±
serumcalciumlevelwas
transiently
increased
at
38.06)pmol/L(P<0.01).The
and
week
2(P<0.05)
4(P<O.01),and
normalizedfromtheweek6after
adjusring
the
doseof
paricalcit01.The
serum
phosphorus
andcalcium
phosphorusproduct
levelswerestable
during
the
studyperiod.No
sideeffect
wasobserved
during
the
study.Conclusions
roidism
in
MHD
waseffectiveandsafe,
Thetreatmentof
paricalcitol
for
secondaryhyperparathv
[Key
words]Paricalcitol;Secondaryhyperparathyroidism;Maintenance
hemodialysis
DOI:10.3969/j.issn.1671
2390.2014.09.002
基金项目:国家十二五科技支撑计划项目(NQ
201IBAIIOB00)
作者单位:210029南京,南京医科大学第一附属医院肾内科
通讯作者:邢昌赢,E
mail:cyxin952@126.conl
万方数据
恒压‘臣壁疸苤查!!!!笙!旦箜!!鲞箜!塑』垦!垫盟望垒!!!!塞211坐!!!!!!!!y!!.!!!塑!.!
继发性甲状旁腺功能亢进症(secondary
hyper
parathyroidism,SHPT)是维持性血液透析患者的
据iPTH、血钙、血磷的水平进行调整。剂量增加的
频率不超过两周1次,剂量降低的频率允许每周1
次。剂量调整的方案如下:①血钙≥2.75mmol/L
或连续2次血钙≥2.63mmol/L暂停给药,当
iPTH>19.8
pmol/L、血钙<2.55
mmol/L和血磷
<2.26mmol/L重新给予1肚g剂量;②iPTH<6.6
常见并发症,不仅会导致骨骼严重损害,而且还会
加剧钙磷代谢异常,引起皮肤瘙痒、贫血,神经组织
和心脑血管系统损害等[1]。随着透析治疗条件改
善,患者存活时问越来越长。1,25(OH)。D。(骨化
三醇)不足在SHPT的发病机制中起着重要作用。
改善全球肾脏病预后组织推出的慢性肾脏病矿物
pmol/L;若血钙<2.63
mmol/L或者连续2次钙磷
乘积≥70时,则降低1肚g剂量;如果剂量降到0
Mg,在iPTH>19.8pmol/L、血钙<2.55
mmol/L
质和骨代谢异常的诊断、评估、预防和治疗的临床实
践指南推荐使用活性维生素D治疗SHPT[2]。随
着活性维生素D在临床上被广泛使用,越来越多的
和钙磷乘积<70时重新给予1肚g剂量;③6.6
pmol/L≤iPTH<13.2
pmol/L,若血钙<2.63
研究发现长期大剂量使用骨化三醇会出现新的问
题,例如严重的钙磷代谢紊乱、无动力性骨病、转移
性钙化、严重的血管病变甚至加速患者的死亡_3。4J。
然而,这些不良反应可被“非高钙型”的维生素D类
似物所克服。这3种新上市的维生素D类似物为
帕立骨化醇、度骨化醇和奥骨化醇[5],而帕立骨化醇
mmol/L和连续2次钙磷乘积<70,则降低1肚g剂
量;如果剂量降到0肚g,参照第②条;④13.2
pmol/L≤iPTH≤19.8
pmol/L,若血钙<2.63
mmol/L和连续2次钙磷乘积<70时,如果与前次
比较,iPTH水平降低到下一范围,则降低1肚g剂
量;若剂量降到0肚g,参照第②条;如果与前次比
较,iPTH没有降低到下一范围,则维持原剂量;⑤
iPTH>19.8
pmol/L,若血钙<2.63
mmol/L和单
在国外使用时问较长。大量的研究证实,与骨化三
醇相比,它能更好的降低血全段甲状旁腺素(intact
parathyroid
hormone。iPTH)水平,以及心血管疾病
次钙磷乘积≥70时维持原剂量;若血钙<2.63
mmol/L和连续两次钙磷乘积≥70,则增加1肚g剂
量;⑥如果均不在上述范围内,则维持原剂量。
三、观察指标
检测治疗前及治疗后第2、4、6、8、10、12周的血
的发生,提高患者的生存率[6]。我科在2009年11
月至2010年8月应用帕立骨化醇治疗13例患者取
得了较好的效果,现报道如下。
资料与方法
一、病例选择
选择我科血液净化中心维持性血液透析患者
13例,其中男5例,女8例,年龄33--70岁,平均年
iPTH、血钙、血磷以及治疗前、后的碱性磷酸酶(al—
kaline
phosphatase,AKP)、心电图、血常规、肝功
能、白蛋白等指标。
四、检测方法
龄(47.8±10.5)岁,透析时问10--185个月,平均透
析时问(78.46±49.50)个月,体质量(67.36±
14.38)kg,身高(165.77±8.57)cnl。入选者符合下
iPTH采用放免法测定,血钙、血磷、AKP、肝功
能、白蛋白等采用全自动生化分析仪测定。
五、统计学处理
采用SPSS19.0K计软件处理,数据以均数±
标准差表示,行f检验、方差分析。P<0.05为差异
有统计学意义。
结果
述要求:①用药前至少接受了2个月每周3次的血
液透析治疗,且预计在用药期问仍然接受血液透析
治疗;②血液透析前iPTH水平≥33pmol/L,血钙
水平<2.55
mmol/L,钙磷乘积%65;③2周内未使
用维生素D制剂及影响骨代谢的药物。排除严重
心脑血管并发症、严重感染、对药物不能耐受或过
敏、1年内未接受甲状旁腺手术、原发性甲状旁腺功
能亢进者。
二、方法
一、血钙、血磷及钙磷乘积的变化
13例维持性血液透析患者用药前血钙为(2.26
±0.19)mmol/L,血磷为(2.00±0.41)mmol/L。
帕立骨化醇治疗后第2、4周血钙水平升高,较治疗
前比较,差异有统计学意义(P<O.05),其中第4周
血钙水平升高尤为显著(P<O.01)。调整帕立骨化
所有患者均使用碳酸氢盐透析液,透析液钙浓
度≤1.5mmol/L。帕立骨化醇注射液(美国雅培制
药公司生产)的初始剂量为基线iPTH值/80或体
质量×0.04>g/kg,最高剂量不超过18肚g,然后根
醇剂量后,患者血钙水平保持稳定,与治疗前比较,
差异无统计学意义(P>O.05)。多数患者入组前血
万方数据
f堕压‘臣壁遁苤查!!!!笙!旦箜!!鲞箜!塑』垦!迪盟12垫!!!!量!堕!!尘堕!!!!!y!!.!!!盟!.!
磷水平及钙磷乘积较高,但在治疗过程中及治疗结
束时血磷水平及钙磷乘积平稳,与治疗前比较,差异
无统计学意义(P>O.05)。(表1)
二、药物剂量及iPTH、AKP的变化
化。低钙、高磷及1,25(OH)。D3的活性下降均促
进PTH的分泌,长期、缓慢的过度刺激可导致甲状
旁腺腺体的良性瘤样增生[7],甚至在接受肾移植后
肾功能正常的患者甲状旁腺增生持续存在[8]。近期
研究证实,成纤维细胞生长因子23(fibroblast
growth
factor
23,FGF
因为从第2周才开始采血检测相关指标,所以
第2周的剂量就是起始剂量。治疗后第8周时帕立
23)和Klotho在甲状旁腺素
骨化醇的剂量较初始用药时有所下降,但无统计学
差异(P>O.05)。血iPTH水平在治疗后第2、4周
的升高中发挥重要作用。慢性肾脏疾病时肾脏排泄
磷减少导致血磷升高,血磷升高直接刺激骨细胞分
泌FGF
23作用在表达Klotho的肾脏,促进肾脏磷
的排泄[9]。慢性肾脏疾病进展时,血清FGF23水
已开始下降,但与治疗前比较,无统计学差异。从第
6周开始,iPTH水平与治疗前比较,差异有统计学
意义(P<0.05),治疗后第8、10、12周iPTH水平
较治疗前降低更明显(P<O.01)。治疗后AKP的
平增高先于血磷升高,尽管FGF23是利尿磷激素,
但仍出现血磷升高,发生FGF
23抵抗[10I。由
FGF
水平较治疗前下降,但无统计学差异(P>0.05)。
(表2)
表1治疗前、后血钙、血磷及
钙磷乘积水平的变化(n=13,z±5)
23和Klotho调节的骨肾脏甲状旁腺内分泌
轴将是下一步研究的热点。随着降磷药物和活性维
生素D的使用,SHPT的进展得到有效的控制,预
防了很多慢性肾脏疾病严重并发症的出现。但常用
的活性维生素D治疗最大的不良反应就是高钙及
高磷血症。在我国,因不含钙的磷结合剂价格昂贵,
所以许多患者不得不因为高钙及高磷血症而终止治
疗。在过去的20年里,新的维生素D衍生物或类
似物陆续上市,这些药物与既往的骨化三醇相比,引
起高钙血症的风险相对较小,被称为“非高钙型”的
维生素D类似物,其中关于帕立骨化醇的相关研究
较多。帕立骨化醇为选择性维生素D受体激活剂,
能有效抑制iPTH的合成和甲状旁腺增生,对肠道
表2治疗前、后帕立骨化醇剂量及
iPTH、AKP水平的变化(n=13,z±5)
吸收钙磷的作用较小,对骨钙素、AKP无明显作用,
还可减少钙离子外流,而且不抑制成骨细胞的活性,
既能有效控制慢性肾脏疾病患者的SHPT,又极少
引起严重的高钙血症[11I。近期发表的一项多中心
随机对照研究显示,在慢性肾脏疾病3~4期的
SHPT患者使用帕立骨化醇治疗,与骨化三醇相比,
2组均能很好的控制iPTH水平,血钙、血磷水平并
没有明显升高[1
2I。但是维持性血液透析患者钙、磷
水平的控制比非血液透析的慢性肾脏疾病患者更为
困难。在针对我国人群的一项研究表明,帕立骨化
三、不良反应
13例患者耐受性良好,均未发生消化系统、心
醇能有效的降低我国SHPT患者的iPTH水平,同
血管系统不良反应,顺利完成12周观察和随访。
讨论
时对钙磷的水平影响很小[1
本研究使用帕立骨化醇治疗维持性血液透析患
3I。
者SHPT。在12周的随访过程中,血iPTH水平在
治疗后开始下降,随着治疗的进行,下降趋势更为明
显。血钙水平在初始治疗时出现的升高与传统的骨
随着慢性肾脏症病的进展,钙、磷调节机制紊乱
和甲状旁腺功能亢进随之出现。在慢性肾脏症病早
期,1,25(OH)。D3的合成减少,随着慢性肾脏疾病
化三醇出现类似的结果,但随着用药时问的延长,患
者的血钙水平未再出现升高,与治疗前保持稳定;而
的进展,肾脏对磷的清除下降,钙、磷的稳态出现变
万方数据
血磷及钙磷乘积的水平一直保持稳定,减少了转移
恒压‘臣壁疸苤查!!!!笙!旦箜!!鲞箜!塑』垦!垫盟望垒!!!!塞211坐!!!!!!!!y!!.!!!塑!.!
・523・
性钙化发生的可能,保证了治疗的延续性。帕立骨
化醇治疗SHPT与传统的骨化三醇相比是否减少
[53
339.
Dreke
TB,McCarron
DA.Paricalcit01
as
compared
withcalcit—
riolin
patientsundergoing
349:496
499.
hemodialysis.N
Engl
JMed,2003,
了高钙血症的发生,一项临床随机对照研究显示2
种药物均能显著降低iPTH水平,帕立骨化醇在
iPTH水平较低时效果相对较好,而骨化三醇在不
同的iPTH水平均有较好疗效,二者在导致高钙血
E73
E63
Sprague
SM,LlachF,AmdahlM,et
a1.Paricalcitol
versus
cal—
citri01
inthe
treatment
of
secondaryhyperparathyroidisnL
Kid—
ney
Int,2003,63:14831490.
ArnoldA,Brown
thyroid
roid
MF,Urena
P,et
a1.Monoclonality
of
para—
症及高磷血症上无统计学差异[1
4I。另外,一项大型
观察性研究1313例患者使用帕立骨化醇治疗6个
月后,患者iPTH水平明显下降,血钙、血磷及钙磷
乘积在治疗前、后保持稳定,血清AKP水平明显下
tumors
inchronicrenalfailure
andin
primary
parathy—
hyperplasia.J
Clin
Invest,1995,95:2047
2053.
RS,Lenfesty
B,et
a1.Parathyroid
func—
to
Es]McCarron
DA,Muther
tionin
persistent
hyperparathyroidism:Relationship
gland
size.Kidney
Int,1982,22:662
670.
降[15]。本研究中,患者血清AKP水平较治疗前有
所下降,但差异不明显,可能与观察例数较少、时问
较短有关。对于骨化三醇抵抗的难治性SHPT患
r9]KurooM.Klotho
inchronic
kidney
disease_what
s
new7.
Nephrol
Dial
Transplant,2009,24:1705
1708.
[io]Ketteler
M,Biggar
we
can
PHtAs
nature
did
not
predictdialysis
what
1earn
from
FGF23in
end_stage
renal
disease7.Nephr01
者,研究证实帕立骨化醇也能有效控制iPTH的水
平‘1
6I。
帕立骨化醇除了较好的控制SHPT之外,与传
统的骨化三醇相比,在一fl,血管疾病患者及67
399例
维持性血液透析患者证实,接受帕立骨化醇治疗的
病死率为每年18%,而接受骨化三醇治疗的患者为
Dial
Transplant,2009,9:2618
2620.
[11]Mathew
S,Lund
can
RJ,Chaudhary
LR,et
a1.Vitamin
D
receptor
calcification.J
A1TlSocactivators
protectagainst
vascular
Nephrol,2008,19:1509
1519.
[12]CoyneDW,Goldberg
center
S,Faber
versus
M,et
a1.A
randomizedmulti—
calcitriolfor
secondaryhyper—
trialof
paricalcitol
parathyroidism
in
stages
34CKD.Clin
J
A1TlSoc
Nephrol。
2014,26:1013
1016.
每年22.3蝌17]。多项研究证实,帕立骨化醇较骨化
三醇更有效控制iPTH水平之外,并不会导致高钙
及高磷血症,且能减轻患者的氧化应激和炎症状态,
明显缓解患者的左一fl,室肥厚,减少一fl,血管疾病的发
生[18
20]。
[13]Yan
Y,QianJ,Chen
N,eta1.Efficacy
andinitialdose
determi—
nationof
paricalcit01
for
treatment
of
secondaryhyperparathy—
roidism
inChinesesubjects.Clin
Nephr01,2014,81:20
29.
r14]Hansen
D,RaslnussenK,DanielsenH,eta1.Nodifferencebe—
tweenalfacalcid01and
paricalcit01
inthe
treatment
of
secondary
hyperparathyroidism
in
crossover
hemodialysis
patients:A
randomized
trial.Kidney
Int,2011,80:841850.
总之,使用帕立骨化醇注射液治疗维持性血液
透析患者SHPT,不仅能显著降低血清iPTH水平,
[15]Biggar
P,Kovarik
J,Klauser
BraunR,eta1.Paricalcitol
hyperparathyroidism
in
treat—
ment
of
tients:A
secondary
hemodialysis
pa—
且无高钙血症、高磷血症及一fl,血管疾病等不良反应
发生,是一种安全、有效的治疗方法,有广泛的临床
german
austrian,singleaInl,openlabel,prospective,
study.Nephron
ClinPract。
noninterventional.observational
2014,126:3950.
应用前景。但帕立骨化醇上市时问短,相关临床随
机对照研究较少,入组的样本量也偏少,针对我国人
群的相关研究则更少,尚需大型的临床研究进一步
验证其药物疗效及安全性。
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Goodman
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cificationin
young
cal
are
and
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inflanmaatorycytokines
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hemodialysis
patients.Int
J
adults
withend
stage
renaldiseasewho
JMed,2000,342:1478—1483.
Artif
0rgans,2013,36:87
96.
undergoingdialysis.N
Engl
(收稿日期:2014
04
21修回日期:2014
08
03)
E43
Salusky
stage
IB,Goodman
WG.Cardiovascular
calcificationinend
Dial
Transplant,2002,17:336
renal
disease.Nephr01
万方数据
帕立骨化醇治疗维持性血液透析患者继发性甲状旁腺功能亢进症的前
瞻性研究
作者:
作者单位:
刊名:
英文刊名:
年,卷(期):
葛益飞, 任海滨, 俞香宝, 毛慧娟, 朱亚梅, 邢昌赢, GE Yi-fei, REN Hai-bin, YU Xiang-
bao, MAO Hui-juan, ZHU Ya-mei, XING Chang-ying
南京医科大学第一附属医院肾内科,南京,210029
临床肾脏病杂志
Journal of Clinical Nephrology
2014,14(9)
引用本文格式:葛益飞.任海滨.俞香宝.毛慧娟.朱亚梅.邢昌赢.GE Ya-
Chang-ying
帕立骨化醇治疗维持性血液透析患者继发性甲状旁腺功能亢进症的前瞻性研究[期刊论文]
-
临床肾脏病杂志
2014(9)