2024年9月14日发(作者：叔思云)
(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利说明书
(21)申请号 CN02825666.2
(22)申请日 2002.10.21
(71)申请人 法马马有限公司
地址 西班牙马德里
(72)发明人 J·吉梅诺 A·鲁伊兹卡萨多 L·洛佩兹拉扎罗 E·罗温斯基 M·希达戈
(74)专利代理机构 中国专利代理(香港)有限公司
代理人 温宏艳
(51)
A61K38/00
A61K38/16
(10)申请公布号 CN 1606449 A
(43)申请公布日 2005.04.13
权利要求说明书 说明书 幅图
(54)发明名称
用途
(57)摘要
本发明公开了海鞘素743用于治疗
抗肿瘤化合物在癌症治疗中的改良
癌症的改良剂量方案。
法律状态
法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
权 利 要 求 说 明 书
1.一种治疗人体癌症的方法,包含在最高达4小时的期间内对癌症人体患者以连
续剂量静脉内输注一种含有ET-743的组合物,其中的输注步骤是以周期基础每周重
复进行的。
2.根据权利要求1的方法,其中所述的周期基础包含1个或更多周的输注阶段,和
1个或更多周的休息阶段,该休息阶段不长于该输注阶段。
3.根据权利要求1的方法,其中的输注时间为1至3小时。
4.根据权利要求1的方法,其中的输注时间为2至3小时。
5.根据权利要求1的方法,其中的输注时间约为3小时。
6.根据在前任何一项权利要求的方法,其中Et-743的剂量低于650微克/平方米/
周。
7.根据权利要求6的方法,其中所述的剂量为300至600微克/平方米/周。
8.根据权利要求6的方法,其中所述的剂量为400至600微克/平方米/周。
9.根据权利要求6的方法,其中所述的剂量为525至600微克/平方米/周。
10.根据权利要求6的方法,其中所述的剂量约为580微克/平方米/周。
11.根据在前任何一项权利要求的方法,其中所述的周期基础包含每一周期中的每
周给药和休息阶段。
12.根据权利要求11的方法,其中所述的休息阶段为在每一周期内一周。
13.根据在前任何一项权利要求的方法,其中所述的每一周期为2至4周。
14.根据在前任何一项权利要求的方法,用于治疗肉瘤、骨肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、
黑素瘤、结肠直肠癌、间皮瘤、肾癌、子宫内膜癌或肺癌。
15.根据在前任何一项权利要求的方法,其中可给予其他药物以提供联合治疗。
16.根据权利要求15的方法,其中所述的其他药物选自:
a)具有抗有丝分裂作用的药物,尤其那些针对细胞支架成分的药物,包括微管调节
剂如紫杉烷;
b)抗代谢药物;
c)烷化剂或氮;
d)靶向药物;
e)针对拓扑异构酶的药物;
f)激素和激素激动剂或拮抗剂;
g)针对肿瘤细胞中信号转导的药物;
h)烷化药物;
i)可能影响肿瘤转移的药物;
j)基因治疗药物和反义药物;
k)抗体治疗剂;
l)其他源于海洋的生物活性化合物;
m)类固醇类似物;
n)消炎药物;和
o)止吐药。
17.根据权利要求16的方法,其中所述的其他药物选自于多柔比星、顺铂、紫杉
醇和地塞米松。
18.海鞘素743在制备用于前任何一项权利要求所述的方法的药物组合物中的用
途。
19.一种用于给药ET-743的药物试剂盒,包括印有根据在前任何一项权利要求所
述的方法给药ET-743的说明书,和至少一个周期的剂量单位形式的ET-743给药量,
其中每个剂量单位包含用于所述方法的适当量的ET-743和药学上可接受的载体。
说 明 书
发明领域
本发明涉及海鞘素(ecteinascidin)743和包含这一化合物的产品用于癌症治疗的应用,
尤其是涉及海鞘素743在癌症治疗中的应用的改善。
发明背景
癌症包括一组恶性肿瘤,其可以被分为两类:包括在临床中观察到的大多数病例的癌
和包括白血病、淋巴瘤、中枢神经系统瘤以及肉瘤的其它发生频率较低的癌症。癌
发源于上皮组织,而肉瘤发自结缔组织和来源于中胚层组织的那些结构。肉瘤会影
响例如肌肉或骨,并且会在骨、膀胱、肾、肝、肺、腮腺、脾等中发生。
癌症是侵入性的,并且倾向于转移至新的位置。其直接传播入周围组织中,并且也可
以通过淋巴和循环系统播散。
许多疗法用于治疗癌症,包括用于局限性疾病的外科和放射疗法,以及药物疗法。然
而,现有的疗法对于许多癌症类型的功效是有限的,需要显示临床有益性的新的改良
形式的疗法。这对于那些患有晚期和/或转移性疾病的患者尤为如此。这对于先前
用确定的疗法治疗过而后又复发进行性疾病的患者也是如此,对于这些患者而言,由
于抗药性或由于相关的毒性而带来的在治疗给药中的限制,利用相同疗法的进一步
治疗通常是无效的。
化学治疗在癌症治疗中非常重要,因为需要其来治疗具有远端转移的晚期癌症,并且
通常有助于在手术前缩小肿瘤,基于各种作用模式,已经开发了许多抗癌药物。
海鞘素(在此缩略为Et或Et’s)是极有效的抗肿瘤剂,分离自海产被囊动物
Ecteinascidiaturbinata。先前在专利和科学文献中已经报道了一些海鞘素。例如见美
国专利5256663,其描述了包含从热带海产无脊椎动物Ecteinascidiaturbinata中提取
的物质(这里称作海鞘素)的药物组合物,以及这种组合物作为哺乳动物抗菌剂、抗病
毒剂和/或抗肿瘤剂的应用;美国专利5089273描述了提取自热带海产无脊椎动物
Ecteinascidiaturbinata的物质的新组合物,并在此命名为海鞘素729、743、745、
759A、759B和770。这些化合物可用作哺乳动物的抗菌剂和/或抗肿瘤剂;美国专利
5478932描述了分离自加勒比海被囊动物Ecteinascidiaturbinata的几种海鞘素,它们
在体内提供抗P388淋巴瘤、B16黑素瘤、M5076卵巢肉瘤、路易士肺癌、LX-1人
肺癌异种移植物和MX-1人乳腺癌异种移植物的保护作用。
它们中的一种,海鞘素-743(ET-743)是从在体外在鼠科动物和人类肿瘤中具有重要抗
肿瘤活性的海产海鞘类Ecteinascidiaturbinata中分离出来的新的四氢异喹啉生物碱。
在人癌症细胞系的研究中,ET-743显示极有效的抗一些软组织肉瘤细胞系的活
性,IC50S良好的低于1pM。例如见
LiW,JhanwarS,ElisseyeffY,BertinoJR.′′PotentantitumoractivityofET-
743againsthumansofttissuesarcomacelllines′′,ClinCancerRes1999;5:305和
IzbickaE,LawrenceR,RaymondE
等:′′Invitroantitumoractivityofthenovelmarineagent,Ecteinascidin-
743againsthumantumorsexplantedfrompatients′′,.1998;9:981-7。
在广泛的体内抗肿瘤模型中已经证明了有效地抗肿瘤活性,包括在裸小鼠中的人肿
瘤异种移植物。这在如下文章中有例证:ValotiG,NicolettiMI,FairclothG
等:′′Antitumoreffectofecteinascidin-743(ET-
743)onhumanovariancarcinomaxenografts′′,Res.1997;38:1477;Fai
rclothG,HendriksHR,GiavazziR
等:′′InvivoantitumoractivityofEcteinascidin743(ET743),anovelmarinederivedcytotoxicag
ainsthumanxenograftstumormodels′′,AnnOncol1996;7:125;HendriksHR,FiebigHH,Giava
zziR
等:′′HighantitumouractivityofET743againsthumantumourxenograftsfrommelanoma,non-
small-celllungandovariancancer′′.1999;10:1233-40。
Et-743在基因转录水平具有新的复杂的作用机理。ET-743在DNA的窄沟中与富含
鸟嘌呤胞嘧啶的序列结合,并且烷基化鸟嘌呤残留在N2位置,见
PommierY,KohlhagenG,BaillyC等:′′DNAsequence-andstructure-
selectivealkylationofguanineN2intheDNAminorgroovebyEcteinascidin743,apotentantitu
morcompoundfromtheCaribbeantunicateEcteinascidiaturbinata′′,Biochemistry1996;35:13
303-9。细胞分裂周期研究证明ET-743通过S-阶段降低了肿瘤细胞发展的速度并且
在G2/M引起了延长的p53-非依赖性阻断,引擎强细胞凋亡反
应,ErbaW,BergamaschiD,RonzoniS
等:′′ModeofactionofEcteinascidin743,anaturalmarinecompoundwithantitumoractivity′′An
.1998;9:535。G1阶段的细胞比S-阶段或G2/M阶段的细胞对于ET-743的细
胞毒性效应更敏感。这些效应似乎能够通过多种机制调节。ET-743强烈抑制了特
定基因转录的激活,包括p21,c-fos,c-jun和mdrl,而不影响它们的基础转录水平。在
以下例证中找到关于这一观点的进一步的背景:MantovaniR,LaValleE,BonfantiM
等:′′EffectofET-
743ontheinteractionbetweentranscriptionfactorsandDNA′′,.1998;9:534;Minuzz
oM,MarchiniS,BrogginiM
等:′′Interferenceoftranscriptionalactivationbytheantineoplasticdrugecteinascidin-
743′′,2000;97:6780-
4;JinS,GorfajnB,FairclothG,ScottoKW.:′′Ecteinascidin743,atranscription-
targetedchemotherapeuticthatinhibitsMDR1activation′′,2000;97:
6775-
9;SynoldTW,DussaultI,FormanBM.:′′TheorphannuclearreceptorSXRcoordinatelyregulate
sdrugmetabolismandefflux′′,.2001;7:584-90。
ET-743以单剂量或分次剂量通过静脉内途径给予小鼠、大鼠和狗的毒性评价始终
显示ET-743诱导可逆的血液和肝脏毒性的可能性。从肝酶、胆红素和胆汁酸血清
水平的瞬间增高以及肝的组织病理学变化来看,肝毒性是明显的。进一步的毒性包
括注射部位损伤、脾和胸腺损伤、胆管超常增生、肝门纤维化、特征为带有水肿的
胆囊炎和淋巴细胞性浸润的胆囊损伤、胰腺腺泡细胞萎缩和细胞凋亡和睾丸及卵巢
重量减少。在ET-743给药后,对狗的研究显示呕吐和腹泻。在短尾猴中的研究确证
了ET-743的单剂量诱导肝脏和血液毒性、呕吐和腹泻的可能性。然而,分剂量对猴
子只诱导较小的毒性。见JimenoJ,FairclothG,CameronL
等:′′danticancercompounds:developmentofec
teinascidin-743(ET-743)′′,DrugsFuture1996;21:1155-65。
利用人、鼠科动物和犬齿祖细胞的体外骨髓分析显示红细胞和骨髓细胞对ET-743
相同的敏感性。与单一1-小时给药相比,延长的或重复的药物给药对于造血祖细胞
显示更大的毒性,例如见GhielminiM,ColliE,ErbaE等:′′Invitroschedule-
dependencyofmyelotoxicityandcytotoxicityofEcteinascidin743(ET-
743)′′,.1998;9:989-93。延长给药的ET-743的治疗指数更有利。
癌症患者的ET-743临床发展计划从阶段I研究开始,研究1-小时、3-小时、24-小时
和72-小时静脉内输注方案,和每天1小时x5(dx5)方案。这些研究在如下文献中有
报道:TaammaA,MissetJL,RiofroM等:′′PhaseIandpharmacokineticstudyofecteinascidin-
743,anewmarinecompound,administeredasa24-
hourcontinuousinfusioninpatientswithsolidtumors′′,.2001;19:1256-
65;VanKesterenC,CvitkovicE,TaammaA
等:′′Pharmacokineticsandpharmacodynamicsofthenovelmarine-
derivedanticanceragentecteinascidin743inaphaseIdose-
findingstudy′′,Res.2000;6:4725-32;RyanDP,SupkoJG,EderJP
等:′′PhaseIandpharmacokineticstudyofecteinascidin743administeredasa72-
hourcontinuousintravenousinfusioninpatientswithsolidmalignancies′′Res.200
1;7:231-42;Villalona-CaleroMA,EckhardtSG,WeissG
等:′′AphaseIandpharmacokineticstudyofecteinascidin-
743onadailyx5scheduleinpatientswithsolidmalignancies′′,Res.2002;8:75-85.
利用ET-743治疗人体癌症的更多细节见WO0069441。
每一阶段I研究的概要结果详述如下:
每三星期24小时输注:总共有52名患者在9个不同的剂量水平接受治疗,并总共接
受了158个周期。MTD(最大耐受剂量)和RD(推荐剂量)被在1800μg/m2和
1500μg/m2测定。DLT(剂量极限性毒性)为血液毒性(即中性白细胞减少和血小板减
少)。在RD上,多数患者中观察到了转氨酶的瞬时和可逆增加。68%的患者和38%
的周期中出现了等级3或4转氨酶。在RD上,30%的治疗过程中报道了等级2或更
严重的高胆红素血。其它毒性包括恶心/呕吐和虚弱。
每三星期72小时输注:在这一研究中,在4个ET-743剂量水平上评价21名成年患者。
1200μg/m2的非血液剂量限制性毒性(MTD)为可逆等级4转氨酶升高(9名患者中的
2名),这在本研究中被认为是DLT。第3名患者在这一剂量水平上经历了等级4横
纹肌溶解、等级4发热中性白细胞减少和等级4血小板减少。在RD(1050μg/m2)上,
无任何等级4高转氨酶,50%的患者报道出现等级3。胆红素和碱性磷脂酶的增加的
发生频率较低,并且低于等级2。也报道了恶心/呕吐和疲劳。与24小时输注相比,延
长ET-743输注72小时不允许每周期更高的给药总剂量。
每隔3星期,输注1小时,1-5天:对42名患者在从6-380μg/m2/天的10个剂量水平上
治疗。在380μg/m2/天剂量水平上(MTD),3名患者出现了DLT(长期持续性中性白细
胞减少),并且其中一名死于毒性。在325μg/m2/天剂量水平(RD)上,59%的周期被延
迟,其中大多数是因为与毒性相关的治疗。此外,恢复到等级1(在此的治疗可能是推
荐的)中性白细胞减少的中值天数是28天。因此,对于一些患者,可能需要一个4星
期方案以325μg/m2/天为RD给药ET-743。甚至在MTD上也没有出现任何等级4
转氨酶毒性。在推荐剂量上,14%的周期和31%的患者中发生了可逆等级3转氨酶。
在该RD上出现了等级3血胆红素过多。
每隔3星期,输注1和3小时:本研究的第一部分中,40名患者以每3星期1-小时静脉
内输注接受ET-743治疗。确定最大耐受剂量(MTD)为1100μg/m2。剂量限定毒性
(DLT)是:等级4疲劳、等级4中性白血球减少持续超过5天和等级4血小板减少。
在MTD水平,也观察到呕吐和等级3-4转氨酶升高,在一些周期中该症状21天内也
没有恢复。从而意识到在该研究中的MTD和推荐剂量(RD)要比在24-小时持续输
注给药ET-743的同时性观察研究中的低得多。因为后一方案需要患者住院治疗,感
觉如果要达到相同的剂量水平,则较短的灌注时间是优选的。因此,修正方案以评价
以3小时灌注给药ET-743的可能性。对于具有类似毒性曲线的阶段II研究(1800
和1650μg/m2),将灌注从1小时延长到3小时导致较高的MTD和RD。在研究的第
二部分,有32名患者接受了治疗。DLTs再次包括G4血小板减少和G3疲劳。其它
毒性包括在RD上的9%的治疗过程中转氨酶升高和胆红素G2或更高的增加。还
观察到了粒细胞和中性白细胞计数的减少、虚弱、恶心/呕吐和静脉炎。从由碱性
磷酯酶和胆红素增加为证的血清ALT和AST的显著增加和胆汁淤积迹象来看,肝毒
性在许多患者中是明显的,虽然这些发生频率较低并且比转氨酶升高的级别较低。
两种方案(每三周24小时和每三周3小时)可实施阶段II计划。阶段II计划证实了
抗软组织肉瘤和卵巢癌活性。然而,由于严重的毒性,需要降低3小时方案的推荐起
始剂量。24小时方案的推荐剂量是1500μg/m2,3小时方案的推荐剂量目前是
1300μg/m2。
3小时方案伴随的严重的转氨酶升高(等级3-4)比24小时方案伴随的更频繁。在
83.4的患者和58.3%的周期中观察到了转氨酶升高。这一毒性经将启始剂量修正降
低至1300(在38%的患者中等级3的ALT和在8.5%的患者中等级4的ALT)而得到
了改善,尽管其需要进一步被降低。胆汁淤积不太严重,并且分别在50.4%、6.5%和
1.7%的患者中较少观察到了等级1、2和3碱性磷酯酶(导致总共为58.6%,与长达
24小时方案的57.7%相似)。在45%的患者中观察到了等级1-3胆红素(相对于超过
24小时给药的23.8%的患者)。罕见但是重要的毒性是肾毒性,表现为肌酸酐异常,这
同样比24小时方案中的高。
每三星期3小时方案对于患者来说具有更舒适的显著优点,因为其减少了在医院输
注和监测所花费的时间,尤其是避免了在医院过夜。然而,如上提及和如下表说明,此
方案显示了更大的毒性:
血液毒性。每名患者的最坏等级。24小时输注。N
NCI-CTC等级患者数目(%)
0-1
2
3
4
中性白细胞
319
103(32.3)
54(16.9)
92(28.8)
70(21.9)
缸小板
319
260(81.5)
17(5.3)
3S(11.0)
7(2.2)
血红素
320
165(51.6)
111(34.7)
33(10.3)
11(3.4)
肝脏毒性。每名患者的最坏等级。24小时输注。N
NCI-CTC等级患者数目(%)
1
2
3
4
胆红素
320
49(15.3)
23(6.9)
4(1.3)
碱性磷酯酶
319
149(46.7)
29(9.1)
6(1.9)
γGT
109
25(22.9)
29(26.6)
32(29.4)
2(1.8)
SGOT/AST
319
74(23.2)
88(27.6)
120(37.6)
16(5.0)
SGPT/ALT
320
62(19.4)
83(25.9)
127(39.7)
30(9.4)
血液毒性。每名患者的最坏等级。3小时输注。N
NCI-CTC等级患者数目(%)
0-1
2
3
4
中性白细胞
243
59(24.5)
42(17.4)
57(23.6)
85(35.2)
血小板
241
170(69.1)
26(10.6)
31(12.6)
14(5.6)
血红素
239
132(55)
80(33.4)
23(9.6)
4(1.6)
肝脏毒性。每名患者的最坏等级。3小时输注。N
NCI-CTC等级患者数目(%)
1
2
3
4
胆红素
228
59(25.8)
38(16.6)
6(2.6)
0
碱性磷酯酶
228
115(50.4)
15(6.5)
4(1.7)
2(0.8)
SGOT/AST
232
17(7.2)
29(12.3)
117(49.7)
58(24.6)
SGPT/ALT
233
13(5.5)
19(8.1)
107(45.7)
87(37.1)
肌酸酐异常。3小时输注。N
NCI-CTC等级
1
2
3
4
每名患者(24小时)
218
76(23.9)
19(6.0)
3(0.9)
2(0.6)
每名患者(3小时)
218
44(20.1)
10(4.6)
5(2.3)
0
本发明的一个目的是提供利用Et-743的癌症疗法,其允许缩短输注时间,同时使由给
药ET-743诱导的毒性最小化,而不牺牲预期的抗肿瘤效果。
发明概要
我们现已意外地发现一种将ET-743用于有效的癌症治疗中的不同类型的方案和剂
量。我们的研究结果显示出令人惊奇的结果,它可能减少输注给药ET-743的次数,
同时避免毒性并保持其预期的抗肿瘤作用。有意义的是最频繁出现的毒性降低了3
倍以上,转氨酶毒性比每三周3小时方案中的降低最高达8倍,同时还避免了严重的
肾毒性。
本发明提供了一种治疗人类癌症的方法,包括给患有癌症的人在长达4小时的期间
中以连续剂量静脉内输注含有ET-743的组合物,其中的输注步骤以周期基础每周重
复进行。
该输注步骤是典型地以周期基础重复进行的。这一周期基础由两个阶段组成,每周
输注阶段和不输注阶段,它被当为休息阶段。在该休息阶段中,患者得以恢复。通常
该周期在几周内展开,因此该周期包含一个或更多周的输注阶段,和一个或更多周的
休息阶段。休息期间优选不长于输注阶段。因此,休息阶段优选与输注阶段具有相
同的周数,或更少的周数。尤其优选的是,尽管被设定为具有一周输注和一周休息的
周期,输注阶段比休息阶段具有更多周数。每个周期内优选的休息阶段为一周。每
个周期优选的持续时间为2-4周;如需要可给予多周期,最优选的是4周的周期。
在一个具体实施方案中,输注时间介于1-3小时之间,优选2-3小时,特别优选的时间
是约3小时。
本发明的另一个实施方案中,ET-743的剂量低于650μg/m2/每周,优选300-600μg/m2/
每周,更优选为400-600μg/m2/每周。该剂量适宜在525-600μg/m2/每周之间,特别优
选的是约580μg/m2/每周的剂量。
上述方案和剂量兼顾了有效的人类癌症疗法,同时还避免了毒性。这意味着采用该
剂量和方案治疗指数得到了改善。我们已发现ET-743在几种癌症类型的治疗中有
效,它们包括晚期或转移性的。根据上述方案和剂量,ET-743优选用于肉瘤,骨肉瘤,
卵巢癌,乳腺癌,黑素瘤,结肠直肠癌,间皮瘤,肾癌,子宫内膜癌及肺癌的治疗中。
本发明还提供了一种药物组合物,它包含用于每周给药的ET-743推荐剂量和药学上
可接受的载体。
本发明的另一方面是提供了一个给药ET-743的药物试剂盒,它包含印有根据上述剂
量方案给药ET-743的说明书,及至少一周期的剂量单位形式的ET-743给药量,其中
每一剂量单位含有如上定义的用于治疗的适当量的ET-743和一种药学上可接受的
载体。
发明详述
ET-743是由下式表示的天然化合物:
ET-743是以灭菌冻干产品被供给和储藏的,由以适于治疗用途的制剂,尤其是含有甘
露醇和磷酸盐、被缓冲至适当pH值的制剂中的ET-743和赋形剂组成。
在较高储藏温度下显示出改良的稳定性的优选的制剂,是稀释后每毫升含有0.05mg
的ET743,50mg的甘露醇和6.8mg的磷酸二氢钾,pH调至4.00-6.00,优选pH为4.80
的制剂。该产品经冻干并储藏在+4°C至-20°C低温避光冷藏直至使用。
在无菌的环境下,通过在每0.25mg的ET-743中加入5ml的蒸馏水,短时间振荡使固
体溶解,从而制备制剂的重建溶液。
制剂的输注溶液也是在无菌环境下,通过如下方法制备:取出对应于为每个患者计算
的剂量的重建溶液体积,缓慢地向包含100-1000ml的0.9%氯化钠溶液的输注袋或瓶
中注入所需重建溶液体积,然后慢慢手动振荡整个溶液。所述ET-743输注溶液应在
制备后48小时内尽可能快地通过静脉内给药。PVC和聚乙烯输注系统以及干净玻
璃都是优选的容器和导管材料。
给药周期性进行,在本发明的一个应用方法中,每周给患者静脉内输注ET-743,在每
个周期中允许患者一个休息阶段使其得到恢复。每个周期的休息阶段优选为一周。
每个周期的优选持续时间是2-4周;根据需要可给予多个周期。依据个体患者的治
疗耐受性,根据需要可进行延迟给药和/或降低剂量以及调节给药方案,特别是对肝转
氨酶或碱性磷酸酶或胆红素的水平比正常血清水平高的患者,建议降低剂量。
根据肿瘤的类型和疾病发展的阶段,本发明所述的治疗用于预防发展成肿瘤的风险、
促进肿瘤退化、阻止肿瘤生长和/或防止转移。
尽管在此之前已给出该剂量教导,但是该化合物的正确剂量将根据具体的制剂、应
用模式、和具体位点、宿主及正在接受治疗的肿瘤而变化。应考虑其他因素如年龄、
体重、性别、饮食、给药时间、排泄速度、宿主的病情、药物组合、反应敏感性和
疾病的严重性。可以在最大耐受剂量之内进行连续或定期给药。
建议剂量(RD)是指按照例如国际癌症研究所(theNationalCancerInstitute)(USA)确立
的普通毒性标准(CommonToxicityCriteria)(CTC)可以安全给予患者产生可耐受、可
处理且可逆的毒性,并且典型地在6个患者中不超过2个出现任何剂量限制毒性
(DLT)的最大剂量。癌症治疗指南经常提倡以毒性可控制的最大安全剂量给予化疗
剂,以获得最大功效(DeVita,.,Hellman,S.和Rosenberg,S.A.,癌症:肿瘤学原理和
实践,第三版,1989,Lipincott,Philadelphia)。对于ET-743,建议剂量见如上所述,并在实
施例中体现。
本发明中的化合物ET743和组合物可与其他药物一起使用以提供联合治疗。所述
的其他药物可形成同一组合物的一部分,或以独立的组合物提供在相同时间或不同
时间给药。其他药物的特征没有特殊的界定,合适的候选药物包括:
a)具有抗有丝分裂作用的药物,尤其那些针对细胞支架成分的药物,包括微管调节剂
如紫杉烷药物(如紫杉酚(taxol)、紫杉醇(paclitaxel)、紫杉特尔(taxotere)、紫杉萜
(docetaxel)),鬼臼毒素或长春花生物碱(长春花新碱、长春碱);
b)抗代谢药物(如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨、嘌呤类似物如喷司他丁、氨
甲蝶呤);
c)烷化剂或氮芥类(如亚硝基脲、环磷酰胺或异环磷酰胺);
d)针对DNA的药物,如蒽环类(antracycline)药物阿霉素(adriamycin)、多柔比星
(doxorubicin)、表阿霉素(pharmorubicin)或表阿霉素(epirubicin);
e)针对拓扑异构酶的药物,如依托泊苷;
f)激素和激素激动剂或拮抗剂,如雌激素、抗雌激素(他莫苷芬和相关的化合物)和雄
激素、氟他氨、亮丙瑞林、戈舍瑞林、cyprotrone或奥曲肽;
g)针对肿瘤细胞中信号转导的药物,包括抗体衍生物如赫赛汀(herceptin);
h)烷基化药物,如铂药物(顺铂、卡铂、奥沙利铂、铂尔定(paraplatin))或亚硝基脲;
i)可能影响肿瘤转移的药物,如基质金属蛋白酶抑制剂;
j)基因治疗药物和反义药物;
k)抗体治疗剂;
l)其他源于海洋的生物活性化合物,特别是膜海鞘素(didemnin)如aplidine;
m)类固醇类似物,特别是地塞米松;
n)消炎药物,包括非类固醇药(如对乙酰胺基酚或布洛芬)或类固醇以及它们的衍生物,
特别是地塞米松;和
o)止吐药,包括5HT-3抑制剂(如gramisetron或昂丹司琼(ondasetron)),和类固醇以及
它们的衍生物特别是地塞米松。
特别优选的用于联合治疗的药物有地塞米松、多柔比星、顺铂、紫杉醇和地塞米松。
WO0236135给出了关于联合治疗的进一步教导,在此被全部引用作为参考。
实施例第I阶段临床试验是依据以下方案而展开的:方案:剂量方案:ET-743将以每隔
4周、静脉内输注3小时、连续3周每周给药的方式给药。初始剂量和剂量增加:初
始剂量为每周300μg/m2的ET-743,每隔4周、静脉内输注达3小时,连续3周。患
者将顺序地加入到以下剂量组中,以剂量水平1开始。有3个患者的最小组将接受
各个剂量水平上的治疗。ET-743剂量增加方案剂量水平-1200μg/m2每周剂量水平
1300μg/m2每周剂量水平2400μg/m2每周剂量水平3525μg/m2每周剂量水平
4650μg/m2每周剂量水平5775μg/m2每周剂量水平6900μg/m2每周下一较高剂量水
平中的自然增长额:至少每个剂量水平的1名患者必须已完成了1个周期的治疗,并
且2名患者必须在第15天完成治疗、之后另一名新患者能够接受下一最高剂量的
治疗。再治疗的条件:只要没有出现疾病发展、不可耐受的毒性的迹象,患者希望因
进一步治疗并且具备了合格标准,这样的患者就可以接受ET-743的进一步治疗,剂
量限制性毒性(DLTs)剂量限制性毒性(DLT)将被如下定义:·多于5天
ANC<500/μL。·伴有发热(至少100.5°F)的ANC<500/μL。·血小板<25,000/μL。·除
恶心/呕吐(条件是该患者以预防和处理的优化剂量方案接受了由地塞米松和5-羟色
胺拮抗剂组成的优化止吐用药法)、脱发外的任何等级3-4非血液毒性。等级3或4
转氨酶升高导致1个周期内跳过2次预定的治疗,或导致延误后续疗程的开始超过2
周。·由于药物产生的毒性导致单个疗程中缺少了至少2次预定的治疗(缺失剂量将
不得到弥补)。·延误后续疗程的开始超过2周。最大耐受剂量(MTD)的测定有3名
患者的一组将接受每个剂量水平上的治疗。如果在该组患者在第一个周期中在任何
一个所给剂量水平上没有出现DLT,那么新的患者将在下一个较高的剂量水平上接
受治疗。如果任何患者在周期1或2经历了药物诱导的DLT,那么这一剂量水平将
被认为是6个患者的最大值。如果在附加患者中没有观察到DLT,则可以在下一个
较高剂量水平治疗新患者。如果至少2名患者在任一所给剂量水平经历了DLT,则
这一剂量水平将被认为是最大耐受剂量(MTD)。然而,由于患者加入该剂量水平的
时间不同,附加患者可以经历DLT。第II阶段研究中的建议剂量(RD)一旦确立了
MTD水平,后来的患者将应接受下一个较低剂量水平上的治疗。在一些情况下可能
使用中间剂量,并且灵活性是本方案整体的一部分。如果在该较低剂量水平上有2
个或更多患者经历了DLT,那么将再一次确定MTD,并且其他患者将在下一个更低
剂量水平上接受治疗(除非已有足够数量的患者在该剂量水平上接受了治疗)。所述
RD被定义在最高剂量水平上,在这一水平上1或2个周期内,6名患者中至少有2名
经历了DLT。在RD,增加足够数目的患者,所以至少6个患者接受至少2个周期治
疗,而且至少4个患者接受至少4个疗程。结果:该试验开始于00年5月,最后一名
患者收于02年3月。31名患者接受了治疗。肿瘤包括:肉瘤(19)、UOT(1)、肺(1)、
卵巢(4)、乳腺(2)、子宫(1)、黑素瘤(2)、结肠直肠(1)
剂量水平
患者
380
334615在这一试验中2个DLT定义了所述的MTD:长期等级3中性白细胞减少,和
等级3胆红素毒性。在第4水平上发现这2个DLT。因此,本实验中的MTD为每周
650mcg/sm每周x3/4周。所述建议剂量为每4周580mcg/smx3。
毒性
评估了29名患者后,发现每个患者中有10.3%的等级3-4中性白细胞减少,和10%的
G3转氨酶。下列表格显示了本方案中观察到的毒性的主要特征每个患者的血液毒
性。3小时每周x3/4周输注:
患者人数G2(%)G3(%)G4(%)
血红素
29
9(31)
1(3.4)
0
血小板
29
1(3.4)
0
0
中性白细胞
29
1(3.4)
2(6.9)
1(3.4)每个患者的非血液毒性。3小时每周x3/4周输注。
患者人数G2(%)G3(%)G4(%)
肌酸酐
29
1(3.4)
0
0
肌酸酐激酶291(3.4)01(3.4)
肝红素
29
0
1(3.4)
0
ALT
29
9(31)
3(10.3)
0
碱性磷酶酯
29
1(3.4)
2(6.9)
0根据在先所述的毒性,本方案显示出比前一个(由每3周24和3小时方案获得的)有
所改善的极好的毒性曲线。这一点可从表格中中性白细胞减少、血小板减少、转氨
酶升高和肌酸酐(最常发生的副作用)现在很大程度降低的发生频率中看出。胆红素
和肌酸酐激酶似乎比先前更高。每周试验中的3.4%意味着1名患者出现这一毒性,
并且不具有代表性。要证实这就是真实的发病率,还需要更多的患者接受治疗。
3-4级
24h
3h
每周
血红素
13.7
11.3
3.4
血小板
13.2
18.7
0
中性白细胞
50.7
58.3
10.3
肌酸酐
0.7
2.3
0
肌酸酐激酶
2.2
1.5
3.4
胆红素
1.3
2.6
3.4
ALT
49.1
82.8
10.3
活性
一些活性提示可见于此:在患有肉瘤并且肉瘤长期稳定的患者(2)和患有卵巢癌的患
者(2)中出现2个轻微反应。
结论
从临床观点看,就毒性方面该每周方案的确具有吸引力。最常发生的毒性减少了3
倍以上。例如转氨酶毒性比3小时方案中的就低了8倍。在该方案中没有观察到严
重的肾毒性(G3-4)。该方案具有很好的耐受性,并且以有利的方式将毒性最小化。虽
然第一阶段I的试验并不是用于评价功效,但是观察到了一些活性提示。
2024年9月14日发(作者：叔思云)
(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利说明书
(21)申请号 CN02825666.2
(22)申请日 2002.10.21
(71)申请人 法马马有限公司
地址 西班牙马德里
(72)发明人 J·吉梅诺 A·鲁伊兹卡萨多 L·洛佩兹拉扎罗 E·罗温斯基 M·希达戈
(74)专利代理机构 中国专利代理(香港)有限公司
代理人 温宏艳
(51)
A61K38/00
A61K38/16
(10)申请公布号 CN 1606449 A
(43)申请公布日 2005.04.13
权利要求说明书 说明书 幅图
(54)发明名称
用途
(57)摘要
本发明公开了海鞘素743用于治疗
抗肿瘤化合物在癌症治疗中的改良
癌症的改良剂量方案。
法律状态
法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
权 利 要 求 说 明 书
1.一种治疗人体癌症的方法,包含在最高达4小时的期间内对癌症人体患者以连
续剂量静脉内输注一种含有ET-743的组合物,其中的输注步骤是以周期基础每周重
复进行的。
2.根据权利要求1的方法,其中所述的周期基础包含1个或更多周的输注阶段,和
1个或更多周的休息阶段,该休息阶段不长于该输注阶段。
3.根据权利要求1的方法,其中的输注时间为1至3小时。
4.根据权利要求1的方法,其中的输注时间为2至3小时。
5.根据权利要求1的方法,其中的输注时间约为3小时。
6.根据在前任何一项权利要求的方法,其中Et-743的剂量低于650微克/平方米/
周。
7.根据权利要求6的方法,其中所述的剂量为300至600微克/平方米/周。
8.根据权利要求6的方法,其中所述的剂量为400至600微克/平方米/周。
9.根据权利要求6的方法,其中所述的剂量为525至600微克/平方米/周。
10.根据权利要求6的方法,其中所述的剂量约为580微克/平方米/周。
11.根据在前任何一项权利要求的方法,其中所述的周期基础包含每一周期中的每
周给药和休息阶段。
12.根据权利要求11的方法,其中所述的休息阶段为在每一周期内一周。
13.根据在前任何一项权利要求的方法,其中所述的每一周期为2至4周。
14.根据在前任何一项权利要求的方法,用于治疗肉瘤、骨肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、
黑素瘤、结肠直肠癌、间皮瘤、肾癌、子宫内膜癌或肺癌。
15.根据在前任何一项权利要求的方法,其中可给予其他药物以提供联合治疗。
16.根据权利要求15的方法,其中所述的其他药物选自:
a)具有抗有丝分裂作用的药物,尤其那些针对细胞支架成分的药物,包括微管调节
剂如紫杉烷;
b)抗代谢药物;
c)烷化剂或氮;
d)靶向药物;
e)针对拓扑异构酶的药物;
f)激素和激素激动剂或拮抗剂;
g)针对肿瘤细胞中信号转导的药物;
h)烷化药物;
i)可能影响肿瘤转移的药物;
j)基因治疗药物和反义药物;
k)抗体治疗剂;
l)其他源于海洋的生物活性化合物;
m)类固醇类似物;
n)消炎药物;和
o)止吐药。
17.根据权利要求16的方法,其中所述的其他药物选自于多柔比星、顺铂、紫杉
醇和地塞米松。
18.海鞘素743在制备用于前任何一项权利要求所述的方法的药物组合物中的用
途。
19.一种用于给药ET-743的药物试剂盒,包括印有根据在前任何一项权利要求所
述的方法给药ET-743的说明书,和至少一个周期的剂量单位形式的ET-743给药量,
其中每个剂量单位包含用于所述方法的适当量的ET-743和药学上可接受的载体。
说 明 书
发明领域
本发明涉及海鞘素(ecteinascidin)743和包含这一化合物的产品用于癌症治疗的应用,
尤其是涉及海鞘素743在癌症治疗中的应用的改善。
发明背景
癌症包括一组恶性肿瘤,其可以被分为两类:包括在临床中观察到的大多数病例的癌
和包括白血病、淋巴瘤、中枢神经系统瘤以及肉瘤的其它发生频率较低的癌症。癌
发源于上皮组织,而肉瘤发自结缔组织和来源于中胚层组织的那些结构。肉瘤会影
响例如肌肉或骨,并且会在骨、膀胱、肾、肝、肺、腮腺、脾等中发生。
癌症是侵入性的,并且倾向于转移至新的位置。其直接传播入周围组织中,并且也可
以通过淋巴和循环系统播散。
许多疗法用于治疗癌症,包括用于局限性疾病的外科和放射疗法,以及药物疗法。然
而,现有的疗法对于许多癌症类型的功效是有限的,需要显示临床有益性的新的改良
形式的疗法。这对于那些患有晚期和/或转移性疾病的患者尤为如此。这对于先前
用确定的疗法治疗过而后又复发进行性疾病的患者也是如此,对于这些患者而言,由
于抗药性或由于相关的毒性而带来的在治疗给药中的限制,利用相同疗法的进一步
治疗通常是无效的。
化学治疗在癌症治疗中非常重要,因为需要其来治疗具有远端转移的晚期癌症,并且
通常有助于在手术前缩小肿瘤,基于各种作用模式,已经开发了许多抗癌药物。
海鞘素(在此缩略为Et或Et’s)是极有效的抗肿瘤剂,分离自海产被囊动物
Ecteinascidiaturbinata。先前在专利和科学文献中已经报道了一些海鞘素。例如见美
国专利5256663,其描述了包含从热带海产无脊椎动物Ecteinascidiaturbinata中提取
的物质(这里称作海鞘素)的药物组合物,以及这种组合物作为哺乳动物抗菌剂、抗病
毒剂和/或抗肿瘤剂的应用;美国专利5089273描述了提取自热带海产无脊椎动物
Ecteinascidiaturbinata的物质的新组合物,并在此命名为海鞘素729、743、745、
759A、759B和770。这些化合物可用作哺乳动物的抗菌剂和/或抗肿瘤剂;美国专利
5478932描述了分离自加勒比海被囊动物Ecteinascidiaturbinata的几种海鞘素,它们
在体内提供抗P388淋巴瘤、B16黑素瘤、M5076卵巢肉瘤、路易士肺癌、LX-1人
肺癌异种移植物和MX-1人乳腺癌异种移植物的保护作用。
它们中的一种,海鞘素-743(ET-743)是从在体外在鼠科动物和人类肿瘤中具有重要抗
肿瘤活性的海产海鞘类Ecteinascidiaturbinata中分离出来的新的四氢异喹啉生物碱。
在人癌症细胞系的研究中,ET-743显示极有效的抗一些软组织肉瘤细胞系的活
性,IC50S良好的低于1pM。例如见
LiW,JhanwarS,ElisseyeffY,BertinoJR.′′PotentantitumoractivityofET-
743againsthumansofttissuesarcomacelllines′′,ClinCancerRes1999;5:305和
IzbickaE,LawrenceR,RaymondE
等:′′Invitroantitumoractivityofthenovelmarineagent,Ecteinascidin-
743againsthumantumorsexplantedfrompatients′′,.1998;9:981-7。
在广泛的体内抗肿瘤模型中已经证明了有效地抗肿瘤活性,包括在裸小鼠中的人肿
瘤异种移植物。这在如下文章中有例证:ValotiG,NicolettiMI,FairclothG
等:′′Antitumoreffectofecteinascidin-743(ET-
743)onhumanovariancarcinomaxenografts′′,Res.1997;38:1477;Fai
rclothG,HendriksHR,GiavazziR
等:′′InvivoantitumoractivityofEcteinascidin743(ET743),anovelmarinederivedcytotoxicag
ainsthumanxenograftstumormodels′′,AnnOncol1996;7:125;HendriksHR,FiebigHH,Giava
zziR
等:′′HighantitumouractivityofET743againsthumantumourxenograftsfrommelanoma,non-
small-celllungandovariancancer′′.1999;10:1233-40。
Et-743在基因转录水平具有新的复杂的作用机理。ET-743在DNA的窄沟中与富含
鸟嘌呤胞嘧啶的序列结合,并且烷基化鸟嘌呤残留在N2位置,见
PommierY,KohlhagenG,BaillyC等:′′DNAsequence-andstructure-
selectivealkylationofguanineN2intheDNAminorgroovebyEcteinascidin743,apotentantitu
morcompoundfromtheCaribbeantunicateEcteinascidiaturbinata′′,Biochemistry1996;35:13
303-9。细胞分裂周期研究证明ET-743通过S-阶段降低了肿瘤细胞发展的速度并且
在G2/M引起了延长的p53-非依赖性阻断,引擎强细胞凋亡反
应,ErbaW,BergamaschiD,RonzoniS
等:′′ModeofactionofEcteinascidin743,anaturalmarinecompoundwithantitumoractivity′′An
.1998;9:535。G1阶段的细胞比S-阶段或G2/M阶段的细胞对于ET-743的细
胞毒性效应更敏感。这些效应似乎能够通过多种机制调节。ET-743强烈抑制了特
定基因转录的激活,包括p21,c-fos,c-jun和mdrl,而不影响它们的基础转录水平。在
以下例证中找到关于这一观点的进一步的背景:MantovaniR,LaValleE,BonfantiM
等:′′EffectofET-
743ontheinteractionbetweentranscriptionfactorsandDNA′′,.1998;9:534;Minuzz
oM,MarchiniS,BrogginiM
等:′′Interferenceoftranscriptionalactivationbytheantineoplasticdrugecteinascidin-
743′′,2000;97:6780-
4;JinS,GorfajnB,FairclothG,ScottoKW.:′′Ecteinascidin743,atranscription-
targetedchemotherapeuticthatinhibitsMDR1activation′′,2000;97:
6775-
9;SynoldTW,DussaultI,FormanBM.:′′TheorphannuclearreceptorSXRcoordinatelyregulate
sdrugmetabolismandefflux′′,.2001;7:584-90。
ET-743以单剂量或分次剂量通过静脉内途径给予小鼠、大鼠和狗的毒性评价始终
显示ET-743诱导可逆的血液和肝脏毒性的可能性。从肝酶、胆红素和胆汁酸血清
水平的瞬间增高以及肝的组织病理学变化来看,肝毒性是明显的。进一步的毒性包
括注射部位损伤、脾和胸腺损伤、胆管超常增生、肝门纤维化、特征为带有水肿的
胆囊炎和淋巴细胞性浸润的胆囊损伤、胰腺腺泡细胞萎缩和细胞凋亡和睾丸及卵巢
重量减少。在ET-743给药后,对狗的研究显示呕吐和腹泻。在短尾猴中的研究确证
了ET-743的单剂量诱导肝脏和血液毒性、呕吐和腹泻的可能性。然而,分剂量对猴
子只诱导较小的毒性。见JimenoJ,FairclothG,CameronL
等:′′danticancercompounds:developmentofec
teinascidin-743(ET-743)′′,DrugsFuture1996;21:1155-65。
利用人、鼠科动物和犬齿祖细胞的体外骨髓分析显示红细胞和骨髓细胞对ET-743
相同的敏感性。与单一1-小时给药相比,延长的或重复的药物给药对于造血祖细胞
显示更大的毒性,例如见GhielminiM,ColliE,ErbaE等:′′Invitroschedule-
dependencyofmyelotoxicityandcytotoxicityofEcteinascidin743(ET-
743)′′,.1998;9:989-93。延长给药的ET-743的治疗指数更有利。
癌症患者的ET-743临床发展计划从阶段I研究开始,研究1-小时、3-小时、24-小时
和72-小时静脉内输注方案,和每天1小时x5(dx5)方案。这些研究在如下文献中有
报道:TaammaA,MissetJL,RiofroM等:′′PhaseIandpharmacokineticstudyofecteinascidin-
743,anewmarinecompound,administeredasa24-
hourcontinuousinfusioninpatientswithsolidtumors′′,.2001;19:1256-
65;VanKesterenC,CvitkovicE,TaammaA
等:′′Pharmacokineticsandpharmacodynamicsofthenovelmarine-
derivedanticanceragentecteinascidin743inaphaseIdose-
findingstudy′′,Res.2000;6:4725-32;RyanDP,SupkoJG,EderJP
等:′′PhaseIandpharmacokineticstudyofecteinascidin743administeredasa72-
hourcontinuousintravenousinfusioninpatientswithsolidmalignancies′′Res.200
1;7:231-42;Villalona-CaleroMA,EckhardtSG,WeissG
等:′′AphaseIandpharmacokineticstudyofecteinascidin-
743onadailyx5scheduleinpatientswithsolidmalignancies′′,Res.2002;8:75-85.
利用ET-743治疗人体癌症的更多细节见WO0069441。
每一阶段I研究的概要结果详述如下:
每三星期24小时输注:总共有52名患者在9个不同的剂量水平接受治疗,并总共接
受了158个周期。MTD(最大耐受剂量)和RD(推荐剂量)被在1800μg/m2和
1500μg/m2测定。DLT(剂量极限性毒性)为血液毒性(即中性白细胞减少和血小板减
少)。在RD上,多数患者中观察到了转氨酶的瞬时和可逆增加。68%的患者和38%
的周期中出现了等级3或4转氨酶。在RD上,30%的治疗过程中报道了等级2或更
严重的高胆红素血。其它毒性包括恶心/呕吐和虚弱。
每三星期72小时输注:在这一研究中,在4个ET-743剂量水平上评价21名成年患者。
1200μg/m2的非血液剂量限制性毒性(MTD)为可逆等级4转氨酶升高(9名患者中的
2名),这在本研究中被认为是DLT。第3名患者在这一剂量水平上经历了等级4横
纹肌溶解、等级4发热中性白细胞减少和等级4血小板减少。在RD(1050μg/m2)上,
无任何等级4高转氨酶,50%的患者报道出现等级3。胆红素和碱性磷脂酶的增加的
发生频率较低,并且低于等级2。也报道了恶心/呕吐和疲劳。与24小时输注相比,延
长ET-743输注72小时不允许每周期更高的给药总剂量。
每隔3星期,输注1小时,1-5天:对42名患者在从6-380μg/m2/天的10个剂量水平上
治疗。在380μg/m2/天剂量水平上(MTD),3名患者出现了DLT(长期持续性中性白细
胞减少),并且其中一名死于毒性。在325μg/m2/天剂量水平(RD)上,59%的周期被延
迟,其中大多数是因为与毒性相关的治疗。此外,恢复到等级1(在此的治疗可能是推
荐的)中性白细胞减少的中值天数是28天。因此,对于一些患者,可能需要一个4星
期方案以325μg/m2/天为RD给药ET-743。甚至在MTD上也没有出现任何等级4
转氨酶毒性。在推荐剂量上,14%的周期和31%的患者中发生了可逆等级3转氨酶。
在该RD上出现了等级3血胆红素过多。
每隔3星期,输注1和3小时:本研究的第一部分中,40名患者以每3星期1-小时静脉
内输注接受ET-743治疗。确定最大耐受剂量(MTD)为1100μg/m2。剂量限定毒性
(DLT)是:等级4疲劳、等级4中性白血球减少持续超过5天和等级4血小板减少。
在MTD水平,也观察到呕吐和等级3-4转氨酶升高,在一些周期中该症状21天内也
没有恢复。从而意识到在该研究中的MTD和推荐剂量(RD)要比在24-小时持续输
注给药ET-743的同时性观察研究中的低得多。因为后一方案需要患者住院治疗,感
觉如果要达到相同的剂量水平,则较短的灌注时间是优选的。因此,修正方案以评价
以3小时灌注给药ET-743的可能性。对于具有类似毒性曲线的阶段II研究(1800
和1650μg/m2),将灌注从1小时延长到3小时导致较高的MTD和RD。在研究的第
二部分,有32名患者接受了治疗。DLTs再次包括G4血小板减少和G3疲劳。其它
毒性包括在RD上的9%的治疗过程中转氨酶升高和胆红素G2或更高的增加。还
观察到了粒细胞和中性白细胞计数的减少、虚弱、恶心/呕吐和静脉炎。从由碱性
磷酯酶和胆红素增加为证的血清ALT和AST的显著增加和胆汁淤积迹象来看,肝毒
性在许多患者中是明显的,虽然这些发生频率较低并且比转氨酶升高的级别较低。
两种方案(每三周24小时和每三周3小时)可实施阶段II计划。阶段II计划证实了
抗软组织肉瘤和卵巢癌活性。然而,由于严重的毒性,需要降低3小时方案的推荐起
始剂量。24小时方案的推荐剂量是1500μg/m2,3小时方案的推荐剂量目前是
1300μg/m2。
3小时方案伴随的严重的转氨酶升高(等级3-4)比24小时方案伴随的更频繁。在
83.4的患者和58.3%的周期中观察到了转氨酶升高。这一毒性经将启始剂量修正降
低至1300(在38%的患者中等级3的ALT和在8.5%的患者中等级4的ALT)而得到
了改善,尽管其需要进一步被降低。胆汁淤积不太严重,并且分别在50.4%、6.5%和
1.7%的患者中较少观察到了等级1、2和3碱性磷酯酶(导致总共为58.6%,与长达
24小时方案的57.7%相似)。在45%的患者中观察到了等级1-3胆红素(相对于超过
24小时给药的23.8%的患者)。罕见但是重要的毒性是肾毒性,表现为肌酸酐异常,这
同样比24小时方案中的高。
每三星期3小时方案对于患者来说具有更舒适的显著优点,因为其减少了在医院输
注和监测所花费的时间,尤其是避免了在医院过夜。然而,如上提及和如下表说明,此
方案显示了更大的毒性:
血液毒性。每名患者的最坏等级。24小时输注。N
NCI-CTC等级患者数目(%)
0-1
2
3
4
中性白细胞
319
103(32.3)
54(16.9)
92(28.8)
70(21.9)
缸小板
319
260(81.5)
17(5.3)
3S(11.0)
7(2.2)
血红素
320
165(51.6)
111(34.7)
33(10.3)
11(3.4)
肝脏毒性。每名患者的最坏等级。24小时输注。N
NCI-CTC等级患者数目(%)
1
2
3
4
胆红素
320
49(15.3)
23(6.9)
4(1.3)
碱性磷酯酶
319
149(46.7)
29(9.1)
6(1.9)
γGT
109
25(22.9)
29(26.6)
32(29.4)
2(1.8)
SGOT/AST
319
74(23.2)
88(27.6)
120(37.6)
16(5.0)
SGPT/ALT
320
62(19.4)
83(25.9)
127(39.7)
30(9.4)
血液毒性。每名患者的最坏等级。3小时输注。N
NCI-CTC等级患者数目(%)
0-1
2
3
4
中性白细胞
243
59(24.5)
42(17.4)
57(23.6)
85(35.2)
血小板
241
170(69.1)
26(10.6)
31(12.6)
14(5.6)
血红素
239
132(55)
80(33.4)
23(9.6)
4(1.6)
肝脏毒性。每名患者的最坏等级。3小时输注。N
NCI-CTC等级患者数目(%)
1
2
3
4
胆红素
228
59(25.8)
38(16.6)
6(2.6)
0
碱性磷酯酶
228
115(50.4)
15(6.5)
4(1.7)
2(0.8)
SGOT/AST
232
17(7.2)
29(12.3)
117(49.7)
58(24.6)
SGPT/ALT
233
13(5.5)
19(8.1)
107(45.7)
87(37.1)
肌酸酐异常。3小时输注。N
NCI-CTC等级
1
2
3
4
每名患者(24小时)
218
76(23.9)
19(6.0)
3(0.9)
2(0.6)
每名患者(3小时)
218
44(20.1)
10(4.6)
5(2.3)
0
本发明的一个目的是提供利用Et-743的癌症疗法,其允许缩短输注时间,同时使由给
药ET-743诱导的毒性最小化,而不牺牲预期的抗肿瘤效果。
发明概要
我们现已意外地发现一种将ET-743用于有效的癌症治疗中的不同类型的方案和剂
量。我们的研究结果显示出令人惊奇的结果,它可能减少输注给药ET-743的次数,
同时避免毒性并保持其预期的抗肿瘤作用。有意义的是最频繁出现的毒性降低了3
倍以上,转氨酶毒性比每三周3小时方案中的降低最高达8倍,同时还避免了严重的
肾毒性。
本发明提供了一种治疗人类癌症的方法,包括给患有癌症的人在长达4小时的期间
中以连续剂量静脉内输注含有ET-743的组合物,其中的输注步骤以周期基础每周重
复进行。
该输注步骤是典型地以周期基础重复进行的。这一周期基础由两个阶段组成,每周
输注阶段和不输注阶段,它被当为休息阶段。在该休息阶段中,患者得以恢复。通常
该周期在几周内展开,因此该周期包含一个或更多周的输注阶段,和一个或更多周的
休息阶段。休息期间优选不长于输注阶段。因此,休息阶段优选与输注阶段具有相
同的周数,或更少的周数。尤其优选的是,尽管被设定为具有一周输注和一周休息的
周期,输注阶段比休息阶段具有更多周数。每个周期内优选的休息阶段为一周。每
个周期优选的持续时间为2-4周;如需要可给予多周期,最优选的是4周的周期。
在一个具体实施方案中,输注时间介于1-3小时之间,优选2-3小时,特别优选的时间
是约3小时。
本发明的另一个实施方案中,ET-743的剂量低于650μg/m2/每周,优选300-600μg/m2/
每周,更优选为400-600μg/m2/每周。该剂量适宜在525-600μg/m2/每周之间,特别优
选的是约580μg/m2/每周的剂量。
上述方案和剂量兼顾了有效的人类癌症疗法,同时还避免了毒性。这意味着采用该
剂量和方案治疗指数得到了改善。我们已发现ET-743在几种癌症类型的治疗中有
效,它们包括晚期或转移性的。根据上述方案和剂量,ET-743优选用于肉瘤,骨肉瘤,
卵巢癌,乳腺癌,黑素瘤,结肠直肠癌,间皮瘤,肾癌,子宫内膜癌及肺癌的治疗中。
本发明还提供了一种药物组合物,它包含用于每周给药的ET-743推荐剂量和药学上
可接受的载体。
本发明的另一方面是提供了一个给药ET-743的药物试剂盒,它包含印有根据上述剂
量方案给药ET-743的说明书,及至少一周期的剂量单位形式的ET-743给药量,其中
每一剂量单位含有如上定义的用于治疗的适当量的ET-743和一种药学上可接受的
载体。
发明详述
ET-743是由下式表示的天然化合物:
ET-743是以灭菌冻干产品被供给和储藏的,由以适于治疗用途的制剂,尤其是含有甘
露醇和磷酸盐、被缓冲至适当pH值的制剂中的ET-743和赋形剂组成。
在较高储藏温度下显示出改良的稳定性的优选的制剂,是稀释后每毫升含有0.05mg
的ET743,50mg的甘露醇和6.8mg的磷酸二氢钾,pH调至4.00-6.00,优选pH为4.80
的制剂。该产品经冻干并储藏在+4°C至-20°C低温避光冷藏直至使用。
在无菌的环境下,通过在每0.25mg的ET-743中加入5ml的蒸馏水,短时间振荡使固
体溶解,从而制备制剂的重建溶液。
制剂的输注溶液也是在无菌环境下,通过如下方法制备:取出对应于为每个患者计算
的剂量的重建溶液体积,缓慢地向包含100-1000ml的0.9%氯化钠溶液的输注袋或瓶
中注入所需重建溶液体积,然后慢慢手动振荡整个溶液。所述ET-743输注溶液应在
制备后48小时内尽可能快地通过静脉内给药。PVC和聚乙烯输注系统以及干净玻
璃都是优选的容器和导管材料。
给药周期性进行,在本发明的一个应用方法中,每周给患者静脉内输注ET-743,在每
个周期中允许患者一个休息阶段使其得到恢复。每个周期的休息阶段优选为一周。
每个周期的优选持续时间是2-4周;根据需要可给予多个周期。依据个体患者的治
疗耐受性,根据需要可进行延迟给药和/或降低剂量以及调节给药方案,特别是对肝转
氨酶或碱性磷酸酶或胆红素的水平比正常血清水平高的患者,建议降低剂量。
根据肿瘤的类型和疾病发展的阶段,本发明所述的治疗用于预防发展成肿瘤的风险、
促进肿瘤退化、阻止肿瘤生长和/或防止转移。
尽管在此之前已给出该剂量教导,但是该化合物的正确剂量将根据具体的制剂、应
用模式、和具体位点、宿主及正在接受治疗的肿瘤而变化。应考虑其他因素如年龄、
体重、性别、饮食、给药时间、排泄速度、宿主的病情、药物组合、反应敏感性和
疾病的严重性。可以在最大耐受剂量之内进行连续或定期给药。
建议剂量(RD)是指按照例如国际癌症研究所(theNationalCancerInstitute)(USA)确立
的普通毒性标准(CommonToxicityCriteria)(CTC)可以安全给予患者产生可耐受、可
处理且可逆的毒性,并且典型地在6个患者中不超过2个出现任何剂量限制毒性
(DLT)的最大剂量。癌症治疗指南经常提倡以毒性可控制的最大安全剂量给予化疗
剂,以获得最大功效(DeVita,.,Hellman,S.和Rosenberg,S.A.,癌症:肿瘤学原理和
实践,第三版,1989,Lipincott,Philadelphia)。对于ET-743,建议剂量见如上所述,并在实
施例中体现。
本发明中的化合物ET743和组合物可与其他药物一起使用以提供联合治疗。所述
的其他药物可形成同一组合物的一部分,或以独立的组合物提供在相同时间或不同
时间给药。其他药物的特征没有特殊的界定,合适的候选药物包括:
a)具有抗有丝分裂作用的药物,尤其那些针对细胞支架成分的药物,包括微管调节剂
如紫杉烷药物(如紫杉酚(taxol)、紫杉醇(paclitaxel)、紫杉特尔(taxotere)、紫杉萜
(docetaxel)),鬼臼毒素或长春花生物碱(长春花新碱、长春碱);
b)抗代谢药物(如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨、嘌呤类似物如喷司他丁、氨
甲蝶呤);
c)烷化剂或氮芥类(如亚硝基脲、环磷酰胺或异环磷酰胺);
d)针对DNA的药物,如蒽环类(antracycline)药物阿霉素(adriamycin)、多柔比星
(doxorubicin)、表阿霉素(pharmorubicin)或表阿霉素(epirubicin);
e)针对拓扑异构酶的药物,如依托泊苷;
f)激素和激素激动剂或拮抗剂,如雌激素、抗雌激素(他莫苷芬和相关的化合物)和雄
激素、氟他氨、亮丙瑞林、戈舍瑞林、cyprotrone或奥曲肽;
g)针对肿瘤细胞中信号转导的药物,包括抗体衍生物如赫赛汀(herceptin);
h)烷基化药物,如铂药物(顺铂、卡铂、奥沙利铂、铂尔定(paraplatin))或亚硝基脲;
i)可能影响肿瘤转移的药物,如基质金属蛋白酶抑制剂;
j)基因治疗药物和反义药物;
k)抗体治疗剂;
l)其他源于海洋的生物活性化合物,特别是膜海鞘素(didemnin)如aplidine;
m)类固醇类似物,特别是地塞米松;
n)消炎药物,包括非类固醇药(如对乙酰胺基酚或布洛芬)或类固醇以及它们的衍生物,
特别是地塞米松;和
o)止吐药,包括5HT-3抑制剂(如gramisetron或昂丹司琼(ondasetron)),和类固醇以及
它们的衍生物特别是地塞米松。
特别优选的用于联合治疗的药物有地塞米松、多柔比星、顺铂、紫杉醇和地塞米松。
WO0236135给出了关于联合治疗的进一步教导,在此被全部引用作为参考。
实施例第I阶段临床试验是依据以下方案而展开的:方案:剂量方案:ET-743将以每隔
4周、静脉内输注3小时、连续3周每周给药的方式给药。初始剂量和剂量增加:初
始剂量为每周300μg/m2的ET-743,每隔4周、静脉内输注达3小时,连续3周。患
者将顺序地加入到以下剂量组中,以剂量水平1开始。有3个患者的最小组将接受
各个剂量水平上的治疗。ET-743剂量增加方案剂量水平-1200μg/m2每周剂量水平
1300μg/m2每周剂量水平2400μg/m2每周剂量水平3525μg/m2每周剂量水平
4650μg/m2每周剂量水平5775μg/m2每周剂量水平6900μg/m2每周下一较高剂量水
平中的自然增长额:至少每个剂量水平的1名患者必须已完成了1个周期的治疗,并
且2名患者必须在第15天完成治疗、之后另一名新患者能够接受下一最高剂量的
治疗。再治疗的条件:只要没有出现疾病发展、不可耐受的毒性的迹象,患者希望因
进一步治疗并且具备了合格标准,这样的患者就可以接受ET-743的进一步治疗,剂
量限制性毒性(DLTs)剂量限制性毒性(DLT)将被如下定义:·多于5天
ANC<500/μL。·伴有发热(至少100.5°F)的ANC<500/μL。·血小板<25,000/μL。·除
恶心/呕吐(条件是该患者以预防和处理的优化剂量方案接受了由地塞米松和5-羟色
胺拮抗剂组成的优化止吐用药法)、脱发外的任何等级3-4非血液毒性。等级3或4
转氨酶升高导致1个周期内跳过2次预定的治疗,或导致延误后续疗程的开始超过2
周。·由于药物产生的毒性导致单个疗程中缺少了至少2次预定的治疗(缺失剂量将
不得到弥补)。·延误后续疗程的开始超过2周。最大耐受剂量(MTD)的测定有3名
患者的一组将接受每个剂量水平上的治疗。如果在该组患者在第一个周期中在任何
一个所给剂量水平上没有出现DLT,那么新的患者将在下一个较高的剂量水平上接
受治疗。如果任何患者在周期1或2经历了药物诱导的DLT,那么这一剂量水平将
被认为是6个患者的最大值。如果在附加患者中没有观察到DLT,则可以在下一个
较高剂量水平治疗新患者。如果至少2名患者在任一所给剂量水平经历了DLT,则
这一剂量水平将被认为是最大耐受剂量(MTD)。然而,由于患者加入该剂量水平的
时间不同,附加患者可以经历DLT。第II阶段研究中的建议剂量(RD)一旦确立了
MTD水平,后来的患者将应接受下一个较低剂量水平上的治疗。在一些情况下可能
使用中间剂量,并且灵活性是本方案整体的一部分。如果在该较低剂量水平上有2
个或更多患者经历了DLT,那么将再一次确定MTD,并且其他患者将在下一个更低
剂量水平上接受治疗(除非已有足够数量的患者在该剂量水平上接受了治疗)。所述
RD被定义在最高剂量水平上,在这一水平上1或2个周期内,6名患者中至少有2名
经历了DLT。在RD,增加足够数目的患者,所以至少6个患者接受至少2个周期治
疗,而且至少4个患者接受至少4个疗程。结果:该试验开始于00年5月,最后一名
患者收于02年3月。31名患者接受了治疗。肿瘤包括:肉瘤(19)、UOT(1)、肺(1)、
卵巢(4)、乳腺(2)、子宫(1)、黑素瘤(2)、结肠直肠(1)
剂量水平
患者
380
334615在这一试验中2个DLT定义了所述的MTD:长期等级3中性白细胞减少,和
等级3胆红素毒性。在第4水平上发现这2个DLT。因此,本实验中的MTD为每周
650mcg/sm每周x3/4周。所述建议剂量为每4周580mcg/smx3。
毒性
评估了29名患者后,发现每个患者中有10.3%的等级3-4中性白细胞减少,和10%的
G3转氨酶。下列表格显示了本方案中观察到的毒性的主要特征每个患者的血液毒
性。3小时每周x3/4周输注:
患者人数G2(%)G3(%)G4(%)
血红素
29
9(31)
1(3.4)
0
血小板
29
1(3.4)
0
0
中性白细胞
29
1(3.4)
2(6.9)
1(3.4)每个患者的非血液毒性。3小时每周x3/4周输注。
患者人数G2(%)G3(%)G4(%)
肌酸酐
29
1(3.4)
0
0
肌酸酐激酶291(3.4)01(3.4)
肝红素
29
0
1(3.4)
0
ALT
29
9(31)
3(10.3)
0
碱性磷酶酯
29
1(3.4)
2(6.9)
0根据在先所述的毒性,本方案显示出比前一个(由每3周24和3小时方案获得的)有
所改善的极好的毒性曲线。这一点可从表格中中性白细胞减少、血小板减少、转氨
酶升高和肌酸酐(最常发生的副作用)现在很大程度降低的发生频率中看出。胆红素
和肌酸酐激酶似乎比先前更高。每周试验中的3.4%意味着1名患者出现这一毒性,
并且不具有代表性。要证实这就是真实的发病率,还需要更多的患者接受治疗。
3-4级
24h
3h
每周
血红素
13.7
11.3
3.4
血小板
13.2
18.7
0
中性白细胞
50.7
58.3
10.3
肌酸酐
0.7
2.3
0
肌酸酐激酶
2.2
1.5
3.4
胆红素
1.3
2.6
3.4
ALT
49.1
82.8
10.3
活性
一些活性提示可见于此:在患有肉瘤并且肉瘤长期稳定的患者(2)和患有卵巢癌的患
者(2)中出现2个轻微反应。
结论
从临床观点看,就毒性方面该每周方案的确具有吸引力。最常发生的毒性减少了3
倍以上。例如转氨酶毒性比3小时方案中的就低了8倍。在该方案中没有观察到严
重的肾毒性(G3-4)。该方案具有很好的耐受性,并且以有利的方式将毒性最小化。虽
然第一阶段I的试验并不是用于评价功效,但是观察到了一些活性提示。