2024年4月26日发(作者：翟贝莉)
·１４２６·
中国药理学通报 ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ ２０２３Ａｕｇ；３９（８）：１４２６～９
网络出版时间：２０２３－０７－２５１０：２１：１５ 网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｌｉｎｋ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｕｒｌｉｄ／３４．１０８６．Ｒ．２０２３０７２４．１３４１．０１０
慢性咳嗽潜在治疗靶点研究进展
，２，２
刘 佳
１
，罗 云
２
，潘云风
２
，董 曦
２
，张永萍
１
，孙晓波
１
（１．贵州中医药大学，贵州贵阳 ５５００２５；２．中国医学科学院药用植物研究所，北京 １００１９３）
ｄｏｉ：１０．１２３６０／ＣＰＢ２０２２０９１１３
文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２３）０８－１４２６－０４
中国图书分类号：Ｒ４４１．５；Ｒ３９２．１１；Ｒ４５３
摘要： 慢性咳嗽由低水平的热、机械或化学暴露引发，其特
点是外周神经、中枢神经等神经调节中的通道和受体调节失
Ｐ２Ｘ３受体和瞬时受体调。外周神经潜在的调控靶点包括：
电位通道；中枢神经潜在的调控靶点包括：电压门控钠通道、
神经激肽１受体、７乙酰胆碱受体以及伽马氨基丁酸受体
α
等。该文重点总结了目前正在进行的几种靶向治疗策略的
原理和临床研究证据，以期为慢性咳嗽治疗药物开发提供新
的思路。
关键词：慢性咳嗽；外周神经靶点；中枢神经靶点；Ｐ２Ｘ３受
体；电压门控钠通道；神经激肽１受体
最近，欧洲呼吸系统协会提出咳嗽超敏综合征的概念，
其主要机制是感觉神经通路和中枢处理在咳嗽反射调节中
的失调，虽然是个概念性框架，但是新的证据表明，异常的神
经生理学是这种综合征的常见病因，减轻神经元过度兴奋成
３］
为了慢性咳嗽的治疗焦点
［
。深入挖掘这些机制一直都是
该领域密集研究的主题，开发新的治疗手段来选择性的针对
敏感无效咳嗽，同时也保护呼吸道至关重要的反射性咳嗽。
在本综述中，笔者整理了外周和中枢系统神经通路和受体调
节异常的最新证据，简要讨论了临床前研究中的发现和未来
可能与治疗相关的新靶点，以期为治疗慢性咳嗽提供新的思
路。
１ 外周神经元靶点
外源性刺激诱导外周感觉神经元的功能或表型变化，并
４］
上调宿主的咳嗽反应
［
。对靶向外周神经药物的研究，可以
有效的避免中枢神经系统带来的副作用。到目前为止，嘌呤
开放科学（资源服务）标识码（ＯＳＩＤ）：
能Ｐ２Ｘ３受体和瞬时受体家族是最具希望的外周治疗靶点。
因此，以下部分将主要集中在这些受体和通道上。
１．１ Ｐ２Ｘ３受体 Ｐ２Ｘ３受体是由ＡＴＰ激活位于迷走神经
在正常的生理情况下，咳嗽是一种机体的保护性反射，
能够防止误吸、增加气道的清洁。慢性咳嗽的定义是持续
８
周以上的咳嗽，它是一种常见的内科疾病。全球慢性咳嗽的
０％，有研究证实在中国慢性咳嗽具有早发性，患病率约为１
１］
在３０～３９岁的年龄段中就出现就诊患者
［
。
感觉纤维上的阳离子通道，主要分布于感觉神经细胞中，包
５］
。在炎症呼吸道括三叉神经、背根神经节和结状神经节
［
中，由于细胞的损伤、缺氧或者应激，ＡＴＰ大量释放到细胞外
６］
。ＡＴＰ也能空间，并作为信号分子促进疾病和炎症的发展
［
通过替代免疫细胞上表达的嘌呤能受体来调节炎症。由于
ＡＴＰ与Ｐ２Ｘ３受体结合，产生诱发咳嗽的动作电位，Ｐ２Ｘ３受
体抑制剂如Ｇｅｆａｐｉｘａｎｔ，Ｅｌｉａｐｉｘａｎｔ和Ｓｉｖｏｐｉｘａｎｔ成为研究热
７］
ｃＧａｒｖｅｙ等
［
进行的Ｇｅｆａｐｉｘａｎｔ点。Ｍ
Ⅲ
期临床试验疗效结
目前，面对不明原因的慢性咳嗽，临床医生经常依赖于
“非标签治疗”，如神经调节剂加巴喷丁是对症治疗的首选
药物，阿片类中枢镇咳药和大环内酯类抗炎药作为替代疗
法。然而，有效和安全的止咳药物几乎是缺乏的。研究表
明，有５７％的慢性咳嗽患者认为他们所用的咳嗽药物疗效
２］
不佳，近３６％的患者认为无效
［
。多次的医院就诊、经验性
果显示，患者的咳嗽频率、严重程度、生活质量都得到了明显
的改善，味觉不良反应事件较轻且停药后可逆，更重要的是
ｅｆａｐｉｘａｎｔ对难治性保护性咳嗽不受治疗影响。因此，服用Ｇ
或不明原因的慢性咳嗽有效，是一种可接受、具有安全性的
治疗方式，近期Ｇｅｆａｐｉｘａｎｔ已经被批准在日本上市，与此同
８］
时也在寻求欧盟和美国的上市批准
［
。Ｅｌｉａｐｉｘａｎｔ作为
治疗、频繁的专家评估给患者的身体和精神上带来了长期且
沉重的生活负担。
收稿日期：２０２３－０４－１０，修回日期：２０２３－０７－１５
基金项目：国家重点研发计划资助项目（Ｎｏ２０１８ＹＦＣ１７０６７０４）
作者简介：刘 佳（１９９６－），女，硕士生，研究方向：中药药理学，Ｅ
ｍａｉｌ：ｋｌｄｊｊ０２０２＠１６３．ｃｏｍ；
张永萍（１９６５－），女，硕士，教授，博士生导师，研究方向：
中药药理学，通信作者，Ｅｍａｉｌ：ｚｇｙｇｐｇ＠１２６．ｃｏｍ；
１９５８－），男，博士，研究员，博士生导师，研究方孙晓波（
向：中药药理学，通信作者，Ｅｍａｉｌ：ｓｕｎ＿ｘｉａｏｂｏ１６３＠１６３．
ｃｏｍ
Ｐ２Ｘ３受体拮抗剂，被认为是治疗慢性咳嗽的有效途径，能够
显著减少咳嗽频率和严重程度，且其选择性高，味觉不良反
ｌｉａ应发生率低，表现出了良好的耐受性。研究人员推测Ｅ
９］１０］
ｐｉｘａｎｔ具有普适性，但还需进一步研究
［
。Ｎｉｉｍｉ等
［
研究
发现，Ｓｉｖｏｐｉｘａｎｔ亦是一个具有高度选择性的Ｐ２Ｘ３受体拮抗
４ｈ内每小时咳嗽频数显著减少，提高了患者生活质剂，在２
量，很少出现味觉相关不良反应，没有出现因味觉障碍而停
止治疗的患者。以上研究表明Ｐ２Ｘ３受体作为咳嗽治疗靶
点进行新药研发具有很大潜力。
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中国药理学通报 ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ ２０２３Ａｕｇ；３９（８）
１．２ 瞬时受体电位通道（ｔｒａｎｓｉｅｎｔｒｅｃｅｐｔｏｒｐｏｔｅｎｔｉａｌｃｈａｎ
，ＴＲＰ） ＴＲＰ通道是一种非选择性的阳离子通道家族，ｎｅｌｓ
受各种刺激调节。ＴＲＰ通道存在于呼吸道感觉神经元、上皮
ＲＰ通道通过迷细胞、平滑肌、成纤维细胞等，不同类型的Ｔ
１１］
。哺乳动物有３３个走神经在感觉神经元中诱发咳嗽
［
１２］
ＴＲＰ通道，包含７个蛋白家族
［
，其中和咳嗽相关的有香草
·１４２７·
放感觉。同样，支气管镜检查前吸入薄荷醇虽然也不能改善
咳嗽，但咳嗽和呼吸困难的晚期症状以及最大呼气流量却有
所改善。以上研究表明，薄荷醇激活ＴＲＰＭ８可以降低咳嗽
防御机制的敏感性。
２ 中枢神经元靶点
重复的外周刺激会导致中枢神经系统的变化，但无论是
何种方式激活迷走神经传入，都是向脑干核团，主要是孤束
核（ｎｕｃｌｅｕｓｔｒａｃｔｕｓｓｏｌｉｔａｒｉｉ，ＮＴＳ）提供输入。参与呼吸道感觉
处理的中枢神经可塑性改变是咳嗽的重要驱动因素。因此，
中枢神经系统相比外周神经系统靶点而言具有潜在优势，可
能具有调节脑干和更高级中枢通路的潜在优势。
２．１ 电压门控钠通道（ｖｏｌｔａｇｅｇａｔｅｄｓｏｄｉｕｍｃｈａｎｎｅｌ；
ＮＡＶ） ＮＡＶ是动作电位的启动和传导所必需的，ＮＡＶ１８
作为ＮＡＶＳ通道的一个亚型，在迷走感觉神经元的兴奋性和
动作电位放电能力中起着重要的作用，在炎症和特定炎症介
２０］
质存在的情况下可以激活ＮＡＶ１８。ＡｌＫａｎｄｅｒｙ等
［
研究
酸相关通道（ＴＲＰＶ）、锚蛋白相关通道（ＴＲＰＡ）、ｍｅｌａｓｔａｔｉｎ相
ＴＲＰＭ）。关通道（
１．２．１ ＴＲＰＶ１／ＴＲＰＡ１ ＴＲＰＶ１和ＴＲＰＡ１均为钙离子渗透
通道，ＴＲＰＶ１主要分布在无髓鞘的Ｃ纤维和有髓鞘的Ａ纤
δ
维上，可以由辣椒素、低ＰＨ、白藜芦醇毒素和内源性介质等
直接刺激激活，而ＴＲＰＡ１主要分布于无髓鞘的Ｃ纤维上，可
由天然产物肉桂醛、氧化应激产物和环境刺激物臭氧等直接
激活
［１３］
。ＡｌＳｈａｍｌａｎ等
［１４］
在内源性激动剂缓激肽（ｂｒａｄｙｋｉ
，ＢＫ）诱导的咳嗽豚鼠模型中发现，ＢＫ诱导的中枢敏化ｎｉｎ
是通过环氧化酶和１２脂氧合酶代谢产物激活ＴＲＰＶ１和ＴＲ
ＰＡ１通道而发生的，因此ＴＲＰＶ１和ＴＲＰＡ１均可通过ＢＫ间
ＲＰＡ１的激活会导致多种神经肽和神经递质的释接激活。Ｔ
放，如降钙素基因相关肽（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎｇｅｎｅｒｅｌａｔｅｄｐｅｐｔｉｄｅ，
ＣＧＲＰ）、Ｐ物质（ｓｕｂｓｔａｎｃｅＰ，ＳＰ）和神经激肽（ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ，
ＮＫ），这些因素进一步增强炎症并促进咳嗽过敏的发展。
Ｇｕａｎ等
［１５］
发现，使用神智清醒的豚鼠咳嗽模型，于静脉注射途径急性
暴露于前列腺素Ｅ２（ＰＧＥ２）导致的咳嗽反射敏化，同时使用
ＥＰ３拮抗剂Ｌ７９８，１０６能显著降低咳嗽反应，ＮＡＶ１８拮抗
８０３４６７同样的呈剂量依赖性地抑制咳嗽反应。这项研剂Ａ
究提示ＰＧＥ２通过ＥＰ３受体依赖的ＮＡＶ１８通道激活咳嗽
反射。因此，靶向中枢ＥＰ３受体和ＮＡＶ１８亚型通道可能是
治疗咳嗽过敏综合征的一种新途径。
２．２ 神经激肽１受体（ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ１，ＮＫ１） 速激肽
（ｔａｃｈｙｋｉｎｉｎ）主要由迷走神经Ｃ纤维产生，可能从Ｃ纤维终
末外周释放到呼吸道，但也可能在脑干的第一突触中心释放
孤束核富含ＳＰ免疫反应神经末梢，传入迷走神经纤维的神
经末梢与尾侧ＮＴＳ的二级神经元相连。向该区域微量注射
ＳＰ可增强咳嗽反应，这种反应可被ＮＫ１拮抗剂阻断。也有
证据表明，暴露在环境中，如香烟烟雾和过敏原，会增加编码
ＳＰ的ｍＲＮＡ水平，增加传入神经中ＳＰ的水平，从而引发咳
２１］
嗽
［
。因此，ＳＰ可能是咳嗽反应的重要介质，而ＮＫ１受体
２２］
可能是关键的治疗靶点。Ｓｍｉｔｈ等
［
研究者首次证明了
发现，在豚鼠肺纤维化引起的慢性咳嗽模型中，
给药第１４天和第２８天后的结果显示，肺组织神经源性炎症
Ｐ、ＣＧＲＰ、ＮＫ１、神经激肽Ａ、神经激肽Ｂ、神经激肽Ｆ介质Ｓ
和脑源性神经营养因子的表达以及咳嗽通路中ＴＲＰＶ１和
ＴＲＰＡ１的表达均显著增加。以上研究可看出，ＴＲＰＶ１和ＴＲ
ＰＡ１的高表达能够显著加速咳嗽进展。
１．２．２ ＴＲＰＶ４ ＴＲＰＶ４是一种渗透传感器，主要表达于感
觉神经中的三叉神经节和背根神经节，在迷走神经伤害性感
受器上表达较少，可以被内源性物质或外部化学物质激直接
１６］
激活，也可通过细胞内信号通路被间接激活
［
。有研究表
１７］
明
［
，ＴＲＰＶ４的激活与迷走神经终末端附近的附属细胞释
放ＡＴＰ的相关性比与神经细胞的相关性更大，选择性的
Ｐ２Ｘ３拮抗剂ＡＦ３５３被证明可以抑制ＴＲＰＶ４在动物和人类
中引发的神经去极化和咳嗽，这表明ＴＲＰＶ４可以介导ＡＴＰ
的释放。Ｐａｎｎｅｘｉｎ１是一个大电导离子孔，允许细胞内的
ＡＴＰ外流，在Ｐａｎｎｅｘｉｎ１基因敲除小鼠的迷走神经组织中，
１８］
对ＴＲＰＶ４的反应被取消
［
，这提示ＴＲＰＶ４介导ＡＴＰ的释
ＮＫ１拮抗剂Ｏｒｖｅｐｉｔａｎｔ能显著改善长期慢性难治性咳嗽患
者的客观咳嗽频率、生活质量以及对咳嗽严重程度和频率的
感觉。因此，靶向ＮＫ１对治疗慢性咳嗽具有一定的疗效。
２．３ 尼古丁胆碱能受体（ｎｅｕｒｏｎａｌｎｉｃｏｔｉｎｉｃａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｎＡＣｈＲ） 中枢神经系统中分布最多的是
αα
７
β
４２
和
α
７两种亚型，７ｎＡＣｈＲ是ｎＡＣｈＲｓ家族中的一种特殊的
α
亚型，当激动剂结合到
α
７ｎＡＣｈＲ的配体结合域时，可迅速
２＋
７ｎＡＣｈＲ对Ｃａ有非常高的引起中央离子通道的开放，且
α
２＋２＋
通透性，可通过Ｃａ内流或非Ｃａ依赖性途径引起细胞内
２３］
ａｎｎｉｎｇ等
［
研究已证明烟碱受体亚信号转导引发咳嗽。Ｃ
放可能需要Ｐａｎｎｅｘｉｎ１的参与，靶向Ｐａｎｎｅｘｉｎ１ＴＲＰＶ４ＡＴＰ
轴可能为慢性咳嗽提供一种新的治疗手段。
１．２．３ ＴＲＰＭ８ ＴＲＰＭ８是一种温度传感器，表达于上呼吸
道和下呼吸道的敏感传入神经上。ＴＲＰＭ８能够被寒冷性化
１７］
合物如薄荷醇、油精等激活
［
。与之前讨论的通道有所不
同，其镇咳作用是通过激活而不是阻断。温度敏感反射与呼
吸道传入、呼吸道降温有关，典型的上呼吸道（鼻子和喉部）
的冷传入在吸气时表现出调节作用，通常会引起从轻微到强
１９］
，在柠檬酸刺激之前烈的抑制性呼吸反射。有研究表明
［
ｃ型在豚鼠中的镇咳作用。其中亚型
αβ
４２
选择性激动剂Ｔ
６６８３对豚鼠的诱发性咳嗽反应没有影响，而亚型
α
７选择性
激动剂ＰＨＡ５４３６１３能剂量依赖性地抑制诱发性咳嗽。此
外，ＡＴＡ１０１是一种有效且高选择性的
α
７烟碱受体激动剂，
是被认为是一种具有临床潜力的镇咳药物。吸入薄荷醇，并不能改善咳嗽次数，但能有效增加鼻腔的开
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中国药理学通报 ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ ２０２３Ａｕｇ；３９（８）
最佳治疗效果，有可能探索出多靶点的联合治疗慢性咳嗽的
方法。总的来说，神经调节仍是一个经典的策略，具有很大
的改进空间和发展前景。
参考文献：
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１８１７０８０），ａＰ２Ｘ３ｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｉｎｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｃｈｒｏｎｉｃ
ｃｏｕｇｈ：ａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｃｒｏｓｓｏｖｅｒｐｈａｓｅ２ａ
ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＥｕｒＲｅｓｐｉｒＪ，２０２１，５８（５）：２００４２４０．
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ｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓｉｖｏｐｉｘａｎｔｆｏｒｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｃｈｒｏｎｉｃｃｏｕｇｈ［Ｊ］．Ｅｕｒ
，２０２２，５９（６）：２１００７２５．ＲｅｓｐｉｒＪ
［１１］ＸｉａＹ，ＸｉａＬ，ＬｏｕＬ，ｅｔａｌ．Ｔｒａｎｓｉｅｎｔｒｅｃｅｐｔｏｒｐｏｔｅｎｔｉａｌｃｈａｎｎｅｌｓ
：ａｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅｒｅｖｉｅｗａｎｄｃｈｒｏｎｉｃａｉｒｗａｙｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｉｓｅａｓｅｓ
［Ｊ］．Ｌｕｎｇ，２０１８，１９６（５）：５０５－１６．
［１２］ＳｉｌｖｅｒｍａｎＨＡ，ＣｈｅｎＡ，ＫｒａｖａｔｚＮＬ，ｅｔａｌ．Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆｎｅｕ
ｒａｌｔｒａｎｓｉｅｎｔｒｅｃｅｐｔｏｒｐｏｔｅｎｔｉａｌｃｈａｎｎｅｌｓｉｎｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ
［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌ，２０２０，１１：５９０２６１．
［１３］ＭａｚｚｏｎｅＳＢ，ＭｃＧａｒｖｅｙＬ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓａｎｄｒａｔｉｏｎａｌｅｆｏｒｔａｒｇｅｔｅｄ
［Ｊ］．Ｃｌｉｎｔｈｅｒａｐｉｅｓｉｎｒｅｆｒａｃｔｏｒｙａｎｄｕｎｅｘｐｌａｉｎｅｄｃｈｒｏｎｉｃｃｏｕｇｈ
ＰｈａｒｍａｃｏｌＴｈｅｒ，２０２１，１０９（３）：６１９－３６．
［１４］ＡｌＳｈａｍｌａｎＦ，ＥｌＨａｓｈｉｍＡＺ．Ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎｓｅｎｓｉｔｉｚｅｓｔｈｅｃｏｕｇｈ
ｒｅｆｌｅｘｖｉａａＢ２ｒｅｃｅｐｔｏｒｄｅｐｅｎｄｅｎｔａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＴＲＰＶ１ａｎｄＴＲ
ＰＡ１ｃｈａｎｎｅｌｓｔｈｒｏｕｇｈｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓｏｆｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅａｎｄ１２ｌｉ
ｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ［Ｊ］．ＲｅｓｐｉｒＲｅｓ，２０１９，２０（１）：１１０．
２．４
γ
氨基丁酸受体（ＧＡＢＡ） ＧＡＢＡ在中枢神经系统中
ＡＢＡ的结构类似物。被广泛分布和利用。加巴喷丁是Ｇ
２４］
Ｇｉｂｓｏｎ等
［
报道，加巴喷丁能够显著改善咳嗽症状，降低咳
嗽频率和咳嗽严重程度，提高患者生活质量。然而调查发现
仍有约４０％的患者对加巴喷丁治疗无效，因此，必须加强对
加吧喷丁治疗有效患者的特征筛选，以期提高该药使用的成
ｕｌｌ气道反流问卷（ＨＡＲＱ）功率。最新的一项Ｈ
［２５］
提示，加
巴喷丁治疗有效组ＨＡＲＱ评分显著高于无效组，且与疗效
呈正相关。多因素Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归分析也显示，“喉咙痒”、“晨
起咳嗽”和“饮食咳嗽”是独立的预测因素。因此，借助
ＨＡＲＱ以及建立的Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归方程预测可有助于临床筛选
慢性咳嗽患者并且实现加巴喷丁８０％以上的治疗成功率。
３ 总结与展望
尽管过去的几十年里以神经调节机制为靶点的药物研
发成指数级增长，但目前临床上推荐使用的药物屈指可数。
这背后涉及诸多因素，既有动物实验向临床试验转移的失
败，也有药物严重不良反应导致药物研发的终止。但令人兴
Ｐ２Ｘ３奋的是，随着对咳嗽作为一种神经性疾病的深入了解，
受体拮抗剂Ｇｄｆａｐｉｘａｎｔ的成功有助于慢性咳嗽治疗策略的
改变，为慢性咳嗽患者缓解迫切的需求，为临床医生提供新
的治疗选择。
随着对神经通道和受体调节机制的研究，我们对慢性咳
２６］
Ｒｕｈｌ等
［
将伤害性感受神经元嗽有了更深的认识。例如，
Ｍｔｂ）有机提取物中发现细胞内细胞暴露在结核分枝杆菌（
２＋
Ｃａ通量显著上升，表明Ｍｔｂ有机提取物在体外可激活伤害
ｔｂ糖脂硫化物１性感受神经元，结合细胞毒力实验确定Ｍ
（ＳＬ１）具有激活原代小鼠和人神经细胞的作用的伤害性感
受分子，可引起幼龄豚鼠的的咳嗽。缺乏ＳＬ１合成基因的
Ｍｔｂ有机提取物在体外不能激活神经元，也不能在豚鼠模型
２７］
ｈｏｕｓｅ等
［
在编码钾离子通道的基因附近发中引起咳嗽。Ｇ
现了ＫＣＮＡ２和ＫＣＮＩＰ４这两个风险位点，达伐吡啶（ｄａｌｆａｍ
ｐｒｉｄｉｎｅ）是钾通道阻滞剂已经被证明可以通过阻断ＫＣＮＡ２
引发咳嗽。Ｓａｊｕｔｈｉ等
［２８］
发现，呼吸道黏蛋白ＭＵＣ５ＡＣ顺式
ｅＱＴＬ风险变异和慢性咳嗽有关，提示了从机体气道粘膜病
２９］
理学角度探索慢性咳嗽机制。Ｂｅｌｖｉｓｉ等
［
研究显示，咳嗽
敏感性的异质性，破译这种异质性是开发精准调控慢性咳嗽
工具的关键。临床研究合作组织ＮＥＵＲＯＣＯＵＧＨ也将提供
平台对慢性咳嗽患者进行精准的表型和分子内切分型，有助
于深入探索疾病的生理病理机制。课题组研究的化橘红具
有较好的止咳作用，其在延长咳嗽潜伏期、减少咳嗽次数上
表现出较好的效果，后续应围绕相关靶点机制进行深入探
索，并积极促进成果的临床转化，发挥出传统中药的价值。
未来关于慢性咳嗽有待进一步利用转录组、蛋白质组等多组
学深入挖掘潜在病理机制
［３０］
，为其治疗提供更多途径。
尽管本文提到的慢性咳嗽靶点具有较强的药物开发潜
能，仍有几点令人担忧，这些研究目前大多数处于初级阶段，
未来的研究可能基于这些靶向神经通道和受体的药理作用
是否能在临床试验中产生同样的治疗作用。此外，为了达到
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中国药理学通报 ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ ２０２３Ａｕｇ；３９（８）
［１５］ＧｕａｎＭ，ＹｉｎｇＳ，ＷａｎｇＹ．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｒａｎｓｉｅｎｔｒｅ
ｃｅｐｔｏｒｐｏｔｅｎｔｉａｌｃｈａｎｎｅｌｓａｎｄｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃｆａｃｔｏｒｓａｓｓｏｃｉａｔｅｓｗｉｔｈ
ｃｏｕｇｈｓｅｖｅｒｉｔｙｉｎａｇｕｉｎｅａｐｉｇｍｏｄｅｌ［Ｊ］．ＢＭＣＰｕｌｍＭｅｄ，２０２１，
２１（１）：１８７．
［１６］ＢｏｎｖｉｎｉＳＪ，ＢｅｌｖｉｓｉＭＧ．Ｃｏｕｇｈａｎｄａｉｒｗａｙｄｉｓｅａｓｅ：ｔｈｅｒｏｌｅｏｆ
ｉｏｎｃｈａｎｎｅｌｓ［Ｊ］．ＰｕｌｍＰｈａｒｍａｃｏｌＴｈｅｒ，２０１７，４７：２１－８．
［１７］ＢｏｎｖｉｎｉＳＪ，ＢｉｒｒｅｌｌＭＡ，ＧｒａｃｅＭＳ，ｅｔａｌ．Ｔｒａｎｓｉｅｎｔｒｅｃｅｐｔｏｒｐｏ
ｔｅｎｔｉａｌｃａｔｉｏｎｃｈａｎｎｅｌ，ｓｕｂｆａｍｉｌｙＶ，ｍｅｍｂｅｒ４ａｎｄａｉｒｗａｙｓｅｎｓｏｒｙ
：Ｒｏｌｅｏｆａｄｅｎｏｓｉｎｅｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ［Ｊ］．ＪＡｌｌｅｒｇｙａｆｆｅｒｅｎｔａｃｔｉｖａｔｉｏｎ
ＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌ，２０１６，１３８（１）：２４９－６１．
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ＴＲＰＶ４ｉｏｎｃｈａｎｎｅｌａｓａｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｆｏｒｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌＴｈｅｒ，２０１７，１７７：９－２２．
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ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｓｔｈｅｃｏｕｇｈｒｅｆｌｅｘｃｅｎｔｒａｌｌｙｖｉａＥＰ３ｒｅｃｅｐｔｏｒｄｅｐｅｎｄｅｎｔ
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１０１８５３．
［２２］ＳｍｉｔｈＪ，ＡｌｌｍａｎＤ，ＢａｄｒｉＨ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ１ｒｅｃｅｐｔｏｒａｎ
ｔａｇｏｎｉｓｔｏｒｖｅｐｉｔａｎｔｉｓａｎｏｖｅｌａｎｔｉｔｕｓｓｉｖｅｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｃｈｒｏｎｉｃｒｅｆｒａｃ
ｔｏｒｙｃｏｕｇｈ：ｒｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍａｐｈａｓｅ２ｐｉｌｏｔｓｔｕｄｙ（ＶＯＬＣＡＮＯ１）
［Ｊ］．Ｃｈｅｓｔ，２０２０，１５７（１）：１１１－８．
［２３］ＣａｎｎｉｎｇＢＪ，ＬｉｕＱ，ＴａｏＭ，ｅｔａｌ．Ｅｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒａｌｐｈａ７ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ
ｒｅｃｅｐｔｏｒａｃｔｉｖａｔｉｏｎｄｕｒｉｎｇｔｈｅｃｏｕｇｈｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇｅｆｆｅｃｔｓｉｎｄｕｃｅｄｂｙ
ｎｉｃｏｔｉｎｅａｎｄｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＡＴＡ１０１ａｓａｐｏｔｅｎｔｉａｌｎｏｖｅｌｔｈｅｒａｐｙ
·１４２９·
［Ｊ］．ＪＰｈａｒｍａｃｏｌＥｘｐＴｈｅｒ，ｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｈｒｏｎｉｃｃｏｕｇｈ
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ｃａｃｙｏｆｇａｂａｐｅｎｔｉｎｂｙｈｕｌｌａｉｒｗａｙｒｅｆｌｕｘｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅｉｎｃｈｒｏｎｉｃ
ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｃｏｕｇｈ［Ｊ］．ＴｈｅｒＡｄｖＣｈｒｏｎｉｃＤｉｓ，２０２０，１１：
１７５４２７４２３９．
［２６］ＲｕｈｌＣＲ，ＰａｓｋｏＢＬ，ＫｈａｎＨＳ，ｅｔａｌ．Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕ
ｌｏｓｉｓＳｕｌｆｏｌｉｐｉｄ１ａｃｔｉｖａｔｅｓｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅｎｅｕｒｏｎｓａｎｄｉｎｄｕｃｅｓｃｏｕｇｈ
［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２０２０，１８１（２）：２９３－３０５．
［２７］ＨａｊｉＡ，ＯｈｉＹ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｅｘｃｉｔａｔｏｒｙｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ
ｉｎｄｕｃｅｄｂｙｃｏｄｅｉｎｅｉｓｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｏｎｐｒｅｓｙｎａｐｔｉｃＫ
＋
ｃｈａｎｎｅｌｓ
２＋
ａｎｄｎｏｖｅｌｖｏｌｔａｇｅｄｅｐｅｎｄｅｎｔＣａｃｈａｎｎｅｌｓｉｎｔｈｅｇｕｉｎｅａｐｉｇｎｕ
ｃｌｅｕｓｔｒａｃｔｕｓｓｏｌｉｔａｒｉｕｓ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０１０，１６９（３）：１１６８－
７７．
［２８］ＳａｊｕｔｈｉＳＰ，ＥｖｅｒｍａｎＪＬ，ＪａｃｋｓｏｎＮＤ，ｅｔａｌ．Ｎａｓａｌａｉｒｗａｙｔｒａｎ
ｓｃｒｉｐｔｏｍｅｗｉｄｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓｔｕｄｙｏｆａｓｔｈｍａｒｅｖｅａｌｓｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙｄｒｉｖ
［Ｊ］．ＮａｔＣｏｍｍｕｎ，２０２２，１３（１）：１６３２．ｅｎｍｕｃｕｓｐａｔｈｏｂｉｏｌｏｇｙ
［２９］ＢｅｌｖｉｓｉＭＧ，ＢｉｒｒｅｌｌＭＡ，ＫｈａｌｉｄＳ，ｅｔａｌ．Ｎｅｕｒｏｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓｉｎ
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［３０］ＳｏｎｇＷＨ，ＸｉｅＸＸ，ＱｉｎＱ，ｅｔａｌ．Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓａｎａｌｙｓｉｓｏｎｄｉｆ
ｆｅｒｅｎｔｉａｌｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｇｅｎｅｓｏｆｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｉｃａｓｔｈｍａａｎｄｄｒｕｇｓｃｒｅｅｎ
ｉｎｇ［Ｊ］．ＣｈｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌＢｕｌｌ，２０２１，３７（６）：８６１－６．
Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｐｏｔｅｎｔｉａｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｓｏｆｃｈｒｏｎｉｃｃｏｕｇｈ
１，２２２２１１，２
ＬＩＵＪｉａ，ＬＵＯＹｕｎ，ＰＡＮＹｕｎｆｅｎｇ，ＤＯＮＧＸｉ，ＺＨＡＮＧＹｏｎｇｐｉｎｇ，ＳＵＮＸｉａｏｂｏ
（１．ＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ＧｕｉｚｈｏｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｇｕｉｙａｎｇ ５５００２５，Ｃｈｉｎａ；
２．ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＰｌａｎｔＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｅｉｊｉｎｇ １００１９３，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｃｈｒｏｎｉｃｃｏｕｇｈｉｓｃａｕｓｅｄｂｙｌｏｗｌｅｖｅｌｓｏｆｈｅａｔ，ｍｅ
，ｗｈｉｃｈｉｓｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙｔｈｅｃｈａｎｉｃａｌｏｒｃｈｅｍｉｃａｌｅｘｐｏｓｕｒｅ
ｄｉｓｏｒｄｅｒｓｏｆｃｈａｎｎｅｌｓａｎｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎｎｅｕｒｏｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓｕｃｈａｓ
ｔｈｅｐｅｒｉｐｈｅｒａｌａｎｄｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｅｓ．Ｐｏｔｅｎｔｉａｌｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｔａｒｇｅｔｓｏｆ
ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｎｅｒｖｅｓｉｎｃｌｕｄｅＰ２Ｘ３ｒｅｃｅｐｔｏｒｓａｎｄｔｒａｎｓｉｅｎｔｒｅｃｅｐｔｏｒ
，ｗｈｉｌｅｐｏｔｅｎｔｉａｌｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｔａｒｇｅｔｓｏｆｃｅｎｔｒａｌｐｏｔｅｎｔｉａｌｃｈａｎｎｅｌｓ
ｎｅｒｖｅｓｉｎｃｌｕｄｅｖｏｌｔａｇｅｇａｔｅｄｓｏｄｉｕｍｃｈａｎｎｅｌｓ，ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ１ｒｅ
ｃｅｐｔｏｒｓ，
α
７ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓａｎｄｇａｍｍａａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃ
ａｃｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｔｈｉｓｐａｐｅｒｆｏｃｕｓｅｓｏｎｔｈｅｐｒｉｎｃｉｐｌｅａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌ
，ｒｅｓｅａｒｃｈｅｖｉｄｅｎｃｅｏｆｓｅｖｅｒａｌｏｎｇｏｉｎｇｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ
ｉｎｏｒｄｅｒｔｏｐｒｏｖｉｄｅｎｅｗｉｄｅａｓｆｏｒｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｄｒｕｇｓｆｏｒｔｈｅ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｈｒｏｎｉｃｃｏｕｇｈ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｃｈｒｏｎｉｃｃｏｕｇｈ；ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｔａｒｇｅｔ；ｃｅｎｔｒａｌ
ｎｅｒｖｏｕｓｔａｒｇｅｔ；Ｐ２Ｘ３ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ；ｖｏｌｔａｇｅｇａｔｅｄｓｏｄｉｕｍｃｈａｎｎｅｌｓ；
ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ１ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ
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2024年4月26日发(作者：翟贝莉)
·１４２６·
中国药理学通报 ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ ２０２３Ａｕｇ；３９（８）：１４２６～９
网络出版时间：２０２３－０７－２５１０：２１：１５ 网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｌｉｎｋ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｕｒｌｉｄ／３４．１０８６．Ｒ．２０２３０７２４．１３４１．０１０
慢性咳嗽潜在治疗靶点研究进展
，２，２
刘 佳
１
，罗 云
２
，潘云风
２
，董 曦
２
，张永萍
１
，孙晓波
１
（１．贵州中医药大学，贵州贵阳 ５５００２５；２．中国医学科学院药用植物研究所，北京 １００１９３）
ｄｏｉ：１０．１２３６０／ＣＰＢ２０２２０９１１３
文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２３）０８－１４２６－０４
中国图书分类号：Ｒ４４１．５；Ｒ３９２．１１；Ｒ４５３
摘要： 慢性咳嗽由低水平的热、机械或化学暴露引发，其特
点是外周神经、中枢神经等神经调节中的通道和受体调节失
Ｐ２Ｘ３受体和瞬时受体调。外周神经潜在的调控靶点包括：
电位通道；中枢神经潜在的调控靶点包括：电压门控钠通道、
神经激肽１受体、７乙酰胆碱受体以及伽马氨基丁酸受体
α
等。该文重点总结了目前正在进行的几种靶向治疗策略的
原理和临床研究证据，以期为慢性咳嗽治疗药物开发提供新
的思路。
关键词：慢性咳嗽；外周神经靶点；中枢神经靶点；Ｐ２Ｘ３受
体；电压门控钠通道；神经激肽１受体
最近，欧洲呼吸系统协会提出咳嗽超敏综合征的概念，
其主要机制是感觉神经通路和中枢处理在咳嗽反射调节中
的失调，虽然是个概念性框架，但是新的证据表明，异常的神
经生理学是这种综合征的常见病因，减轻神经元过度兴奋成
３］
为了慢性咳嗽的治疗焦点
［
。深入挖掘这些机制一直都是
该领域密集研究的主题，开发新的治疗手段来选择性的针对
敏感无效咳嗽，同时也保护呼吸道至关重要的反射性咳嗽。
在本综述中，笔者整理了外周和中枢系统神经通路和受体调
节异常的最新证据，简要讨论了临床前研究中的发现和未来
可能与治疗相关的新靶点，以期为治疗慢性咳嗽提供新的思
路。
１ 外周神经元靶点
外源性刺激诱导外周感觉神经元的功能或表型变化，并
４］
上调宿主的咳嗽反应
［
。对靶向外周神经药物的研究，可以
有效的避免中枢神经系统带来的副作用。到目前为止，嘌呤
开放科学（资源服务）标识码（ＯＳＩＤ）：
能Ｐ２Ｘ３受体和瞬时受体家族是最具希望的外周治疗靶点。
因此，以下部分将主要集中在这些受体和通道上。
１．１ Ｐ２Ｘ３受体 Ｐ２Ｘ３受体是由ＡＴＰ激活位于迷走神经
在正常的生理情况下，咳嗽是一种机体的保护性反射，
能够防止误吸、增加气道的清洁。慢性咳嗽的定义是持续
８
周以上的咳嗽，它是一种常见的内科疾病。全球慢性咳嗽的
０％，有研究证实在中国慢性咳嗽具有早发性，患病率约为１
１］
在３０～３９岁的年龄段中就出现就诊患者
［
。
感觉纤维上的阳离子通道，主要分布于感觉神经细胞中，包
５］
。在炎症呼吸道括三叉神经、背根神经节和结状神经节
［
中，由于细胞的损伤、缺氧或者应激，ＡＴＰ大量释放到细胞外
６］
。ＡＴＰ也能空间，并作为信号分子促进疾病和炎症的发展
［
通过替代免疫细胞上表达的嘌呤能受体来调节炎症。由于
ＡＴＰ与Ｐ２Ｘ３受体结合，产生诱发咳嗽的动作电位，Ｐ２Ｘ３受
体抑制剂如Ｇｅｆａｐｉｘａｎｔ，Ｅｌｉａｐｉｘａｎｔ和Ｓｉｖｏｐｉｘａｎｔ成为研究热
７］
ｃＧａｒｖｅｙ等
［
进行的Ｇｅｆａｐｉｘａｎｔ点。Ｍ
Ⅲ
期临床试验疗效结
目前，面对不明原因的慢性咳嗽，临床医生经常依赖于
“非标签治疗”，如神经调节剂加巴喷丁是对症治疗的首选
药物，阿片类中枢镇咳药和大环内酯类抗炎药作为替代疗
法。然而，有效和安全的止咳药物几乎是缺乏的。研究表
明，有５７％的慢性咳嗽患者认为他们所用的咳嗽药物疗效
２］
不佳，近３６％的患者认为无效
［
。多次的医院就诊、经验性
果显示，患者的咳嗽频率、严重程度、生活质量都得到了明显
的改善，味觉不良反应事件较轻且停药后可逆，更重要的是
ｅｆａｐｉｘａｎｔ对难治性保护性咳嗽不受治疗影响。因此，服用Ｇ
或不明原因的慢性咳嗽有效，是一种可接受、具有安全性的
治疗方式，近期Ｇｅｆａｐｉｘａｎｔ已经被批准在日本上市，与此同
８］
时也在寻求欧盟和美国的上市批准
［
。Ｅｌｉａｐｉｘａｎｔ作为
治疗、频繁的专家评估给患者的身体和精神上带来了长期且
沉重的生活负担。
收稿日期：２０２３－０４－１０，修回日期：２０２３－０７－１５
基金项目：国家重点研发计划资助项目（Ｎｏ２０１８ＹＦＣ１７０６７０４）
作者简介：刘 佳（１９９６－），女，硕士生，研究方向：中药药理学，Ｅ
ｍａｉｌ：ｋｌｄｊｊ０２０２＠１６３．ｃｏｍ；
张永萍（１９６５－），女，硕士，教授，博士生导师，研究方向：
中药药理学，通信作者，Ｅｍａｉｌ：ｚｇｙｇｐｇ＠１２６．ｃｏｍ；
１９５８－），男，博士，研究员，博士生导师，研究方孙晓波（
向：中药药理学，通信作者，Ｅｍａｉｌ：ｓｕｎ＿ｘｉａｏｂｏ１６３＠１６３．
ｃｏｍ
Ｐ２Ｘ３受体拮抗剂，被认为是治疗慢性咳嗽的有效途径，能够
显著减少咳嗽频率和严重程度，且其选择性高，味觉不良反
ｌｉａ应发生率低，表现出了良好的耐受性。研究人员推测Ｅ
９］１０］
ｐｉｘａｎｔ具有普适性，但还需进一步研究
［
。Ｎｉｉｍｉ等
［
研究
发现，Ｓｉｖｏｐｉｘａｎｔ亦是一个具有高度选择性的Ｐ２Ｘ３受体拮抗
４ｈ内每小时咳嗽频数显著减少，提高了患者生活质剂，在２
量，很少出现味觉相关不良反应，没有出现因味觉障碍而停
止治疗的患者。以上研究表明Ｐ２Ｘ３受体作为咳嗽治疗靶
点进行新药研发具有很大潜力。
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中国药理学通报 ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ ２０２３Ａｕｇ；３９（８）
１．２ 瞬时受体电位通道（ｔｒａｎｓｉｅｎｔｒｅｃｅｐｔｏｒｐｏｔｅｎｔｉａｌｃｈａｎ
，ＴＲＰ） ＴＲＰ通道是一种非选择性的阳离子通道家族，ｎｅｌｓ
受各种刺激调节。ＴＲＰ通道存在于呼吸道感觉神经元、上皮
ＲＰ通道通过迷细胞、平滑肌、成纤维细胞等，不同类型的Ｔ
１１］
。哺乳动物有３３个走神经在感觉神经元中诱发咳嗽
［
１２］
ＴＲＰ通道，包含７个蛋白家族
［
，其中和咳嗽相关的有香草
·１４２７·
放感觉。同样，支气管镜检查前吸入薄荷醇虽然也不能改善
咳嗽，但咳嗽和呼吸困难的晚期症状以及最大呼气流量却有
所改善。以上研究表明，薄荷醇激活ＴＲＰＭ８可以降低咳嗽
防御机制的敏感性。
２ 中枢神经元靶点
重复的外周刺激会导致中枢神经系统的变化，但无论是
何种方式激活迷走神经传入，都是向脑干核团，主要是孤束
核（ｎｕｃｌｅｕｓｔｒａｃｔｕｓｓｏｌｉｔａｒｉｉ，ＮＴＳ）提供输入。参与呼吸道感觉
处理的中枢神经可塑性改变是咳嗽的重要驱动因素。因此，
中枢神经系统相比外周神经系统靶点而言具有潜在优势，可
能具有调节脑干和更高级中枢通路的潜在优势。
２．１ 电压门控钠通道（ｖｏｌｔａｇｅｇａｔｅｄｓｏｄｉｕｍｃｈａｎｎｅｌ；
ＮＡＶ） ＮＡＶ是动作电位的启动和传导所必需的，ＮＡＶ１８
作为ＮＡＶＳ通道的一个亚型，在迷走感觉神经元的兴奋性和
动作电位放电能力中起着重要的作用，在炎症和特定炎症介
２０］
质存在的情况下可以激活ＮＡＶ１８。ＡｌＫａｎｄｅｒｙ等
［
研究
酸相关通道（ＴＲＰＶ）、锚蛋白相关通道（ＴＲＰＡ）、ｍｅｌａｓｔａｔｉｎ相
ＴＲＰＭ）。关通道（
１．２．１ ＴＲＰＶ１／ＴＲＰＡ１ ＴＲＰＶ１和ＴＲＰＡ１均为钙离子渗透
通道，ＴＲＰＶ１主要分布在无髓鞘的Ｃ纤维和有髓鞘的Ａ纤
δ
维上，可以由辣椒素、低ＰＨ、白藜芦醇毒素和内源性介质等
直接刺激激活，而ＴＲＰＡ１主要分布于无髓鞘的Ｃ纤维上，可
由天然产物肉桂醛、氧化应激产物和环境刺激物臭氧等直接
激活
［１３］
。ＡｌＳｈａｍｌａｎ等
［１４］
在内源性激动剂缓激肽（ｂｒａｄｙｋｉ
，ＢＫ）诱导的咳嗽豚鼠模型中发现，ＢＫ诱导的中枢敏化ｎｉｎ
是通过环氧化酶和１２脂氧合酶代谢产物激活ＴＲＰＶ１和ＴＲ
ＰＡ１通道而发生的，因此ＴＲＰＶ１和ＴＲＰＡ１均可通过ＢＫ间
ＲＰＡ１的激活会导致多种神经肽和神经递质的释接激活。Ｔ
放，如降钙素基因相关肽（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎｇｅｎｅｒｅｌａｔｅｄｐｅｐｔｉｄｅ，
ＣＧＲＰ）、Ｐ物质（ｓｕｂｓｔａｎｃｅＰ，ＳＰ）和神经激肽（ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ，
ＮＫ），这些因素进一步增强炎症并促进咳嗽过敏的发展。
Ｇｕａｎ等
［１５］
发现，使用神智清醒的豚鼠咳嗽模型，于静脉注射途径急性
暴露于前列腺素Ｅ２（ＰＧＥ２）导致的咳嗽反射敏化，同时使用
ＥＰ３拮抗剂Ｌ７９８，１０６能显著降低咳嗽反应，ＮＡＶ１８拮抗
８０３４６７同样的呈剂量依赖性地抑制咳嗽反应。这项研剂Ａ
究提示ＰＧＥ２通过ＥＰ３受体依赖的ＮＡＶ１８通道激活咳嗽
反射。因此，靶向中枢ＥＰ３受体和ＮＡＶ１８亚型通道可能是
治疗咳嗽过敏综合征的一种新途径。
２．２ 神经激肽１受体（ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ１，ＮＫ１） 速激肽
（ｔａｃｈｙｋｉｎｉｎ）主要由迷走神经Ｃ纤维产生，可能从Ｃ纤维终
末外周释放到呼吸道，但也可能在脑干的第一突触中心释放
孤束核富含ＳＰ免疫反应神经末梢，传入迷走神经纤维的神
经末梢与尾侧ＮＴＳ的二级神经元相连。向该区域微量注射
ＳＰ可增强咳嗽反应，这种反应可被ＮＫ１拮抗剂阻断。也有
证据表明，暴露在环境中，如香烟烟雾和过敏原，会增加编码
ＳＰ的ｍＲＮＡ水平，增加传入神经中ＳＰ的水平，从而引发咳
２１］
嗽
［
。因此，ＳＰ可能是咳嗽反应的重要介质，而ＮＫ１受体
２２］
可能是关键的治疗靶点。Ｓｍｉｔｈ等
［
研究者首次证明了
发现，在豚鼠肺纤维化引起的慢性咳嗽模型中，
给药第１４天和第２８天后的结果显示，肺组织神经源性炎症
Ｐ、ＣＧＲＰ、ＮＫ１、神经激肽Ａ、神经激肽Ｂ、神经激肽Ｆ介质Ｓ
和脑源性神经营养因子的表达以及咳嗽通路中ＴＲＰＶ１和
ＴＲＰＡ１的表达均显著增加。以上研究可看出，ＴＲＰＶ１和ＴＲ
ＰＡ１的高表达能够显著加速咳嗽进展。
１．２．２ ＴＲＰＶ４ ＴＲＰＶ４是一种渗透传感器，主要表达于感
觉神经中的三叉神经节和背根神经节，在迷走神经伤害性感
受器上表达较少，可以被内源性物质或外部化学物质激直接
１６］
激活，也可通过细胞内信号通路被间接激活
［
。有研究表
１７］
明
［
，ＴＲＰＶ４的激活与迷走神经终末端附近的附属细胞释
放ＡＴＰ的相关性比与神经细胞的相关性更大，选择性的
Ｐ２Ｘ３拮抗剂ＡＦ３５３被证明可以抑制ＴＲＰＶ４在动物和人类
中引发的神经去极化和咳嗽，这表明ＴＲＰＶ４可以介导ＡＴＰ
的释放。Ｐａｎｎｅｘｉｎ１是一个大电导离子孔，允许细胞内的
ＡＴＰ外流，在Ｐａｎｎｅｘｉｎ１基因敲除小鼠的迷走神经组织中，
１８］
对ＴＲＰＶ４的反应被取消
［
，这提示ＴＲＰＶ４介导ＡＴＰ的释
ＮＫ１拮抗剂Ｏｒｖｅｐｉｔａｎｔ能显著改善长期慢性难治性咳嗽患
者的客观咳嗽频率、生活质量以及对咳嗽严重程度和频率的
感觉。因此，靶向ＮＫ１对治疗慢性咳嗽具有一定的疗效。
２．３ 尼古丁胆碱能受体（ｎｅｕｒｏｎａｌｎｉｃｏｔｉｎｉｃａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｎＡＣｈＲ） 中枢神经系统中分布最多的是
αα
７
β
４２
和
α
７两种亚型，７ｎＡＣｈＲ是ｎＡＣｈＲｓ家族中的一种特殊的
α
亚型，当激动剂结合到
α
７ｎＡＣｈＲ的配体结合域时，可迅速
２＋
７ｎＡＣｈＲ对Ｃａ有非常高的引起中央离子通道的开放，且
α
２＋２＋
通透性，可通过Ｃａ内流或非Ｃａ依赖性途径引起细胞内
２３］
ａｎｎｉｎｇ等
［
研究已证明烟碱受体亚信号转导引发咳嗽。Ｃ
放可能需要Ｐａｎｎｅｘｉｎ１的参与，靶向Ｐａｎｎｅｘｉｎ１ＴＲＰＶ４ＡＴＰ
轴可能为慢性咳嗽提供一种新的治疗手段。
１．２．３ ＴＲＰＭ８ ＴＲＰＭ８是一种温度传感器，表达于上呼吸
道和下呼吸道的敏感传入神经上。ＴＲＰＭ８能够被寒冷性化
１７］
合物如薄荷醇、油精等激活
［
。与之前讨论的通道有所不
同，其镇咳作用是通过激活而不是阻断。温度敏感反射与呼
吸道传入、呼吸道降温有关，典型的上呼吸道（鼻子和喉部）
的冷传入在吸气时表现出调节作用，通常会引起从轻微到强
１９］
，在柠檬酸刺激之前烈的抑制性呼吸反射。有研究表明
［
ｃ型在豚鼠中的镇咳作用。其中亚型
αβ
４２
选择性激动剂Ｔ
６６８３对豚鼠的诱发性咳嗽反应没有影响，而亚型
α
７选择性
激动剂ＰＨＡ５４３６１３能剂量依赖性地抑制诱发性咳嗽。此
外，ＡＴＡ１０１是一种有效且高选择性的
α
７烟碱受体激动剂，
是被认为是一种具有临床潜力的镇咳药物。吸入薄荷醇，并不能改善咳嗽次数，但能有效增加鼻腔的开
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中国药理学通报 ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ ２０２３Ａｕｇ；３９（８）
最佳治疗效果，有可能探索出多靶点的联合治疗慢性咳嗽的
方法。总的来说，神经调节仍是一个经典的策略，具有很大
的改进空间和发展前景。
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ｒｅｆｌｅｘｖｉａａＢ２ｒｅｃｅｐｔｏｒｄｅｐｅｎｄｅｎｔａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＴＲＰＶ１ａｎｄＴＲ
ＰＡ１ｃｈａｎｎｅｌｓｔｈｒｏｕｇｈｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓｏｆｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅａｎｄ１２ｌｉ
ｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ［Ｊ］．ＲｅｓｐｉｒＲｅｓ，２０１９，２０（１）：１１０．
２．４
γ
氨基丁酸受体（ＧＡＢＡ） ＧＡＢＡ在中枢神经系统中
ＡＢＡ的结构类似物。被广泛分布和利用。加巴喷丁是Ｇ
２４］
Ｇｉｂｓｏｎ等
［
报道，加巴喷丁能够显著改善咳嗽症状，降低咳
嗽频率和咳嗽严重程度，提高患者生活质量。然而调查发现
仍有约４０％的患者对加巴喷丁治疗无效，因此，必须加强对
加吧喷丁治疗有效患者的特征筛选，以期提高该药使用的成
ｕｌｌ气道反流问卷（ＨＡＲＱ）功率。最新的一项Ｈ
［２５］
提示，加
巴喷丁治疗有效组ＨＡＲＱ评分显著高于无效组，且与疗效
呈正相关。多因素Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归分析也显示，“喉咙痒”、“晨
起咳嗽”和“饮食咳嗽”是独立的预测因素。因此，借助
ＨＡＲＱ以及建立的Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归方程预测可有助于临床筛选
慢性咳嗽患者并且实现加巴喷丁８０％以上的治疗成功率。
３ 总结与展望
尽管过去的几十年里以神经调节机制为靶点的药物研
发成指数级增长，但目前临床上推荐使用的药物屈指可数。
这背后涉及诸多因素，既有动物实验向临床试验转移的失
败，也有药物严重不良反应导致药物研发的终止。但令人兴
Ｐ２Ｘ３奋的是，随着对咳嗽作为一种神经性疾病的深入了解，
受体拮抗剂Ｇｄｆａｐｉｘａｎｔ的成功有助于慢性咳嗽治疗策略的
改变，为慢性咳嗽患者缓解迫切的需求，为临床医生提供新
的治疗选择。
随着对神经通道和受体调节机制的研究，我们对慢性咳
２６］
Ｒｕｈｌ等
［
将伤害性感受神经元嗽有了更深的认识。例如，
Ｍｔｂ）有机提取物中发现细胞内细胞暴露在结核分枝杆菌（
２＋
Ｃａ通量显著上升，表明Ｍｔｂ有机提取物在体外可激活伤害
ｔｂ糖脂硫化物１性感受神经元，结合细胞毒力实验确定Ｍ
（ＳＬ１）具有激活原代小鼠和人神经细胞的作用的伤害性感
受分子，可引起幼龄豚鼠的的咳嗽。缺乏ＳＬ１合成基因的
Ｍｔｂ有机提取物在体外不能激活神经元，也不能在豚鼠模型
２７］
ｈｏｕｓｅ等
［
在编码钾离子通道的基因附近发中引起咳嗽。Ｇ
现了ＫＣＮＡ２和ＫＣＮＩＰ４这两个风险位点，达伐吡啶（ｄａｌｆａｍ
ｐｒｉｄｉｎｅ）是钾通道阻滞剂已经被证明可以通过阻断ＫＣＮＡ２
引发咳嗽。Ｓａｊｕｔｈｉ等
［２８］
发现，呼吸道黏蛋白ＭＵＣ５ＡＣ顺式
ｅＱＴＬ风险变异和慢性咳嗽有关，提示了从机体气道粘膜病
２９］
理学角度探索慢性咳嗽机制。Ｂｅｌｖｉｓｉ等
［
研究显示，咳嗽
敏感性的异质性，破译这种异质性是开发精准调控慢性咳嗽
工具的关键。临床研究合作组织ＮＥＵＲＯＣＯＵＧＨ也将提供
平台对慢性咳嗽患者进行精准的表型和分子内切分型，有助
于深入探索疾病的生理病理机制。课题组研究的化橘红具
有较好的止咳作用，其在延长咳嗽潜伏期、减少咳嗽次数上
表现出较好的效果，后续应围绕相关靶点机制进行深入探
索，并积极促进成果的临床转化，发挥出传统中药的价值。
未来关于慢性咳嗽有待进一步利用转录组、蛋白质组等多组
学深入挖掘潜在病理机制
［３０］
，为其治疗提供更多途径。
尽管本文提到的慢性咳嗽靶点具有较强的药物开发潜
能，仍有几点令人担忧，这些研究目前大多数处于初级阶段，
未来的研究可能基于这些靶向神经通道和受体的药理作用
是否能在临床试验中产生同样的治疗作用。此外，为了达到
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中国药理学通报 ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ ２０２３Ａｕｇ；３９（８）
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＋
ｃｈａｎｎｅｌｓ
２＋
ａｎｄｎｏｖｅｌｖｏｌｔａｇｅｄｅｐｅｎｄｅｎｔＣａｃｈａｎｎｅｌｓｉｎｔｈｅｇｕｉｎｅａｐｉｇｎｕ
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７７．
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ｓｃｒｉｐｔｏｍｅｗｉｄｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓｔｕｄｙｏｆａｓｔｈｍａｒｅｖｅａｌｓｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙｄｒｉｖ
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Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｐｏｔｅｎｔｉａｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｓｏｆｃｈｒｏｎｉｃｃｏｕｇｈ
１，２２２２１１，２
ＬＩＵＪｉａ，ＬＵＯＹｕｎ，ＰＡＮＹｕｎｆｅｎｇ，ＤＯＮＧＸｉ，ＺＨＡＮＧＹｏｎｇｐｉｎｇ，ＳＵＮＸｉａｏｂｏ
（１．ＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ＧｕｉｚｈｏｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｇｕｉｙａｎｇ ５５００２５，Ｃｈｉｎａ；
２．ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＰｌａｎｔＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｅｉｊｉｎｇ １００１９３，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｃｈｒｏｎｉｃｃｏｕｇｈｉｓｃａｕｓｅｄｂｙｌｏｗｌｅｖｅｌｓｏｆｈｅａｔ，ｍｅ
，ｗｈｉｃｈｉｓｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙｔｈｅｃｈａｎｉｃａｌｏｒｃｈｅｍｉｃａｌｅｘｐｏｓｕｒｅ
ｄｉｓｏｒｄｅｒｓｏｆｃｈａｎｎｅｌｓａｎｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎｎｅｕｒｏｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓｕｃｈａｓ
ｔｈｅｐｅｒｉｐｈｅｒａｌａｎｄｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｅｓ．Ｐｏｔｅｎｔｉａｌｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｔａｒｇｅｔｓｏｆ
ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｎｅｒｖｅｓｉｎｃｌｕｄｅＰ２Ｘ３ｒｅｃｅｐｔｏｒｓａｎｄｔｒａｎｓｉｅｎｔｒｅｃｅｐｔｏｒ
，ｗｈｉｌｅｐｏｔｅｎｔｉａｌｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｔａｒｇｅｔｓｏｆｃｅｎｔｒａｌｐｏｔｅｎｔｉａｌｃｈａｎｎｅｌｓ
ｎｅｒｖｅｓｉｎｃｌｕｄｅｖｏｌｔａｇｅｇａｔｅｄｓｏｄｉｕｍｃｈａｎｎｅｌｓ，ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ１ｒｅ
ｃｅｐｔｏｒｓ，
α
７ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓａｎｄｇａｍｍａａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃ
ａｃｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｔｈｉｓｐａｐｅｒｆｏｃｕｓｅｓｏｎｔｈｅｐｒｉｎｃｉｐｌｅａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌ
，ｒｅｓｅａｒｃｈｅｖｉｄｅｎｃｅｏｆｓｅｖｅｒａｌｏｎｇｏｉｎｇｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ
ｉｎｏｒｄｅｒｔｏｐｒｏｖｉｄｅｎｅｗｉｄｅａｓｆｏｒｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｄｒｕｇｓｆｏｒｔｈｅ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｈｒｏｎｉｃｃｏｕｇｈ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｃｈｒｏｎｉｃｃｏｕｇｈ；ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｔａｒｇｅｔ；ｃｅｎｔｒａｌ
ｎｅｒｖｏｕｓｔａｒｇｅｔ；Ｐ２Ｘ３ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ；ｖｏｌｔａｇｅｇａｔｅｄｓｏｄｉｕｍｃｈａｎｎｅｌｓ；
ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ１ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ
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