2024年4月27日发(作者：鄂奇逸)
OPA1与细胞色素C释放的关系及其在细胞凋亡中的作用
【关键词】 OPA1；细胞色素C；细胞凋亡
细胞凋亡(apoptosis)是细胞内外各种因素触发细胞内预存的死亡程序而导致细胞死亡
的过程。细胞表现出连续的不伴有炎症反应的变化，最终细胞自主有序的死亡。细胞凋亡被
认为是精确的基因调控执行的结果，是生物体更新正常细胞和清除异常细胞的重要手段
［1］，对维持生物体正常发育和行使功能有重要意义。线粒体在细胞凋亡中的核心作用已
经得到广泛认可，在凋亡信号的刺激下，线粒体膜结构发生变化，将膜间隙
(Intermemberance Space，IMS)多种可溶性蛋白质释放入细胞浆，其中包括细胞色素C、
凋亡诱导因子(Apoptosisinducing Factor，AIF)和caspase酶原等［2］，而细胞色素C
的释放是凋亡发生的关键事件，也是线粒体参与凋亡的主要方式。参与细胞色素C释放调
控的因素有很多种，目前认为Bcl2家族蛋白与细胞色素C释放直接相关。该家族的BAX、
BAK蛋白能与该家族另一类被称为“唯BH3域蛋白”的蛋白质形成跨线粒体外膜通道，释
放细胞色素C［3］。另一类与细胞色素C释放有重要关系的蛋白被称为“线粒体塑形蛋白”
家族，该家族蛋白以调节线粒体的融合分裂的方式参与细胞色素C释放的调控。OPA1是
该家族的重要成员，位于线粒体内膜及膜间隙，介导线粒体融合和内膜变化，是控制细胞色
素C释放的重要环节［4］，是目前凋亡研究中引起广泛关注的重要分子。
1 OPA1的分子基础
OPA1是核基因编码的蛋白质，其基因在染色体上的位置是3q28q29，它的突变可
以引起常染色体显性遗传病视神经萎缩。OPA1的酵母同源物是Mgm1。OPA1基因序列
长度≥40 kb，拥有28个外显子，编码与动力相关GTP酶同源的含960个氨基酸残基的蛋
白质［5］。
图1 OPA1分子结构 略
OPA1分子结构如图1所示：包含1个GTP酶结构域(GTPase)，2个疏水重复序列(HR)
和1个线粒体定位序列(MTS)。OPA1蛋白分子定位于线粒体IMS及内膜，通过N端120
个氨基酸残基的MTS域结合到线粒体内膜，分子的大部分结构在嵴内空间里，Mgm1的
分布与OPA1一致。一般情况下，OPA1与线粒体膜的结合相当紧密［6］，用1 M NaCl
或者0.1 M Na2CO3,pH 11处理线粒体内膜都无法洗脱OPA1，而相同的处理能使细胞色
素C从内膜上脱落。由于对hnmRNA选择性剪切方式不同，OPA1存在8种不同的剪切体
形式，而且在不同的细胞中表达也不相同，这一特点给对OPA1的深入研究带来较大的困
难。引起视神经萎缩病的变异大多发生在第8到第28外显子之间，蛋白质分子上主要表现
为GTP酶结构域氨基酸残基变化［7］。不同剪切体的线粒体运输过程是一致的［8］，OPA1
在细胞浆内合成以后，在线粒体靶向蛋白的引导下进入IMS，之后移除掉基质靶向信号，
成熟的OPA1分子锚定到线粒体内膜上。即使对于同一种剪切体来说，在斜切蛋白酶
(rhomboid protease)作用下，OPA1和Mgm1也是以可融性蛋白和膜结合性蛋白两种方
式存在，而且这两种不同存在方式的蛋白对OPA1和Mgm1发挥生理作用都是必需的［8］。
PARL是一种进化上高度保守的哺乳动物细胞线粒体内膜蛋白酶，参与产生可融性的OPA1
分子［9］。但其具体作用机制目前尚不清楚，可能是PARL直接以OPA1为底物剪切OPA1
分子，也可能是PARL激活其他的蛋白酶对OPA1作用或者与其他蛋白酶共同剪切OPA1。
2 细胞色素C与细胞凋亡
细胞色素C是呼吸链中的一个基本成分。细胞色素是一类以铁卟啉为辅基的催化电子
传递的酶类，根据吸收光谱的不同，可分为细胞色素a、b、c三类。细胞色素c的铁卟啉
是与血红素相同的铁原卟啉IX，卟啉环上的乙烯侧链与蛋白质部分的半胱氨酸残基相连接。
细胞色素c在呼吸链上位于复合酶Ⅲ(泛醌细胞色素还原酶)和IV(细胞色素氧化酶)之间，
2024年4月27日发(作者：鄂奇逸)
OPA1与细胞色素C释放的关系及其在细胞凋亡中的作用
【关键词】 OPA1；细胞色素C；细胞凋亡
细胞凋亡(apoptosis)是细胞内外各种因素触发细胞内预存的死亡程序而导致细胞死亡
的过程。细胞表现出连续的不伴有炎症反应的变化，最终细胞自主有序的死亡。细胞凋亡被
认为是精确的基因调控执行的结果，是生物体更新正常细胞和清除异常细胞的重要手段
［1］，对维持生物体正常发育和行使功能有重要意义。线粒体在细胞凋亡中的核心作用已
经得到广泛认可，在凋亡信号的刺激下，线粒体膜结构发生变化，将膜间隙
(Intermemberance Space，IMS)多种可溶性蛋白质释放入细胞浆，其中包括细胞色素C、
凋亡诱导因子(Apoptosisinducing Factor，AIF)和caspase酶原等［2］，而细胞色素C
的释放是凋亡发生的关键事件，也是线粒体参与凋亡的主要方式。参与细胞色素C释放调
控的因素有很多种，目前认为Bcl2家族蛋白与细胞色素C释放直接相关。该家族的BAX、
BAK蛋白能与该家族另一类被称为“唯BH3域蛋白”的蛋白质形成跨线粒体外膜通道，释
放细胞色素C［3］。另一类与细胞色素C释放有重要关系的蛋白被称为“线粒体塑形蛋白”
家族，该家族蛋白以调节线粒体的融合分裂的方式参与细胞色素C释放的调控。OPA1是
该家族的重要成员，位于线粒体内膜及膜间隙，介导线粒体融合和内膜变化，是控制细胞色
素C释放的重要环节［4］，是目前凋亡研究中引起广泛关注的重要分子。
1 OPA1的分子基础
OPA1是核基因编码的蛋白质，其基因在染色体上的位置是3q28q29，它的突变可
以引起常染色体显性遗传病视神经萎缩。OPA1的酵母同源物是Mgm1。OPA1基因序列
长度≥40 kb，拥有28个外显子，编码与动力相关GTP酶同源的含960个氨基酸残基的蛋
白质［5］。
图1 OPA1分子结构 略
OPA1分子结构如图1所示：包含1个GTP酶结构域(GTPase)，2个疏水重复序列(HR)
和1个线粒体定位序列(MTS)。OPA1蛋白分子定位于线粒体IMS及内膜，通过N端120
个氨基酸残基的MTS域结合到线粒体内膜，分子的大部分结构在嵴内空间里，Mgm1的
分布与OPA1一致。一般情况下，OPA1与线粒体膜的结合相当紧密［6］，用1 M NaCl
或者0.1 M Na2CO3,pH 11处理线粒体内膜都无法洗脱OPA1，而相同的处理能使细胞色
素C从内膜上脱落。由于对hnmRNA选择性剪切方式不同，OPA1存在8种不同的剪切体
形式，而且在不同的细胞中表达也不相同，这一特点给对OPA1的深入研究带来较大的困
难。引起视神经萎缩病的变异大多发生在第8到第28外显子之间，蛋白质分子上主要表现
为GTP酶结构域氨基酸残基变化［7］。不同剪切体的线粒体运输过程是一致的［8］，OPA1
在细胞浆内合成以后，在线粒体靶向蛋白的引导下进入IMS，之后移除掉基质靶向信号，
成熟的OPA1分子锚定到线粒体内膜上。即使对于同一种剪切体来说，在斜切蛋白酶
(rhomboid protease)作用下，OPA1和Mgm1也是以可融性蛋白和膜结合性蛋白两种方
式存在，而且这两种不同存在方式的蛋白对OPA1和Mgm1发挥生理作用都是必需的［8］。
PARL是一种进化上高度保守的哺乳动物细胞线粒体内膜蛋白酶，参与产生可融性的OPA1
分子［9］。但其具体作用机制目前尚不清楚，可能是PARL直接以OPA1为底物剪切OPA1
分子，也可能是PARL激活其他的蛋白酶对OPA1作用或者与其他蛋白酶共同剪切OPA1。
2 细胞色素C与细胞凋亡
细胞色素C是呼吸链中的一个基本成分。细胞色素是一类以铁卟啉为辅基的催化电子
传递的酶类，根据吸收光谱的不同，可分为细胞色素a、b、c三类。细胞色素c的铁卟啉
是与血红素相同的铁原卟啉IX，卟啉环上的乙烯侧链与蛋白质部分的半胱氨酸残基相连接。
细胞色素c在呼吸链上位于复合酶Ⅲ(泛醌细胞色素还原酶)和IV(细胞色素氧化酶)之间，