2024年4月28日发(作者：皇玟)
•论
著
•
中国医药导报
2021
年
3
月第
18
卷第
7
期
基于网络药理学角度探讨银芪软膏
对糖尿病足溃疡的干预机制
陈润铭
杜玉青
李友山
董学宇
安琪
谢存香
北京中医药大学东直门医院周围血管科
，
北京
100700
［
摘要
］
目的
探讨银芪软膏治疗糖尿病足溃疡的有效成分及干预机制
，
为新药开发提供新思路和方法
。
方法
运用
中医药整合药理学研究平台
2.0
获取银芪软膏的化学成分数据库
、
糖尿病足溃疡的候选疾病靶标
、
银芪软膏的潜
在靶标与糖尿病足溃疡疾病靶标之间的蛋白质
-
蛋白质相互作用信息
，
构建银芪软膏治疗糖尿病足溃疡的关键
靶标网络
，
最后利用基因本体数据库与富集分析的结果找到银芪软膏治疗糖尿病足溃疡的关键靶标及其通路
。
结果
银芪软膏的关键药靶一共有
4
个
，
其中
HSP90AA1
可能是银芪软膏治疗糖尿病足溃疡的最关键靶标
。
涉及
治疗糖尿病足溃疡最主要的通路包括四氢生物蝶吟的合成
、
再循环
、
回收和调节
，
内皮型一氧化氮合成酶激活
，
血管内皮细胞生长因子受体
2
介导的血管通透性
。
结论
本研究虽为银芪软膏及其所含中药成分的进一步研究
提供依据
，
但终究只是基于整合药理学平台的预测
，
具体机制乃至新药开发还需要具体的实验室研究作支撑。
［
关键词］
网络药理学
;
银芪软膏
；
糖尿病足溃疡
；
机制
冲图分类号
］
R285.5
［
文献标识码
］
A
［
文章编号
］
1673-7210(2021)03(a)-0004-06
Discussing
the
intervention
mechanism
of
Yinqi
Ointment
on
diabetic
foot
ulcer
from
the
perspective
of
network
pharmacology
CHEN
Runming
DU
Yuqing
LI
Youshan
DONG
Xueyu
AN
Qi
XIE
Cunxiang
DeparLmenL
of
Peripheral
Blood
Vessels,
Dongzhimen
Hospital,
Beijing
University
of
Chinese
Medicine,
Beijing
100700,
China
[Abstract]
Objective
To
explore
Lhe
effective
ingredienLs
and
inLervenLion
mechanism
of
Yinqi
OinLmenL
in
Lhe
LreaL-
menL
of
diabeLic
fooL
ulcer,
and
Lo
provide
new
ideas
and
meLhods
for
Lhe
developmenL
of
new
drugs.
Methods
The
key
LargeL
neLwork
of
Yinqi
OinLmenL
in
Lhe
LreaLmenL
of
diabeLic
fooL
ulcer
was
consLrucLed
wiLh
chemical
composiLion
daLa
of
Yinqi
OinLmenL,
candidaLe
disease
LargeLs
for
diabeLic
fooL
ulcer,
proLein-proLein
inLeracLion
beLween
informaLion
be-
Lween
poLenLial
LargeLs
of
Yinqi
OinLmenL
and
diabeLic
fooL
ulcer
disease
LargeLs
which
were
obLained
from
inLegraLive
pharmacology
-based
research
plaLform
of
LradiLional
Chinese
medicine.
Then
Lhe
key
LargeLs
and
paLhways
of
Yinqi
OinLmenL
in
Lhe
LreaLmenL
of
diabeLic
fooL
ulcer
were
found
by
using
Lhe
resulLs
of
gene
onLology
daLabase
and
enrich-
menL
analysis.
Results
Four
key
drug
LargeLs
of
Yinqi
OinLmenL
were
found
and
Lhe
mosL
key
LargeL
for
Yinqi
OinLmenL
in
Lhe
LreaLmenL
of
diabeLic
fooL
ulcer
mighL
be
HSP90AA1.
The
synLhesis,
recycling,
salvage
and
regulaLion
of
LeLrahy-
drobiopLerin
(BH4),
endoLhelial
niLric
oxide
synLhase
acLivaLion,
and
vascular
endoLhelial
cell
growLh
facLor
recepLor
2
mediaLed
vascular
permeabiliLy
were
Lhe
mosL
imporLanL
paLhways
for
Lhe
LreaLmenL
of
diabeLic
fooL
ulcer.
Conclusion
AlLhough
Lhis
sLudy
provides
a
basis
for
Lhe
furLher
sLudy
of
Yinqi
OinLmenL
and
iLs
Chinese
herbal
ingredienLs,
iL
is
only
based
on
Lhe
predicLion
of
Lhe
inLegraLed
pharmacology
plaLform.
The
specific
mechanism
and
Lhe
developmenL
of
new
drugs
need
Lo
be
supporLed
by
specific
laboraLory
research.
[Key
words]
NeLwork
pharmacology;
Yinqi
OinLmenL;
DiabeLic
fooL
ulcer;
Mechanism
糖尿病足溃疡是由糖尿病微血管病变导致的局
［
基金项目
］
国家自然科学基金面上项目
(
81973849)
；
北京中
医药大学东直门医院
“
青苗人才
”
培养计划项目
”
(DZMYS-
201701)
遥
部溃疡
，
具有高发和高致残的特点
。
截止到
2019
年
,
我国糖尿病足溃疡的年发病率已经达到
&1%,
同时
,
糖尿病足溃疡是造成非外伤性低位截肢的最主要原
因之一叫因此控制糖尿病足溃疡恶化以减少截肢的
发生是糖尿病足溃疡的治疗重点
遥
［
作者简介］
陈润铭
(
1995-),
女
，
北京中医药大学研究生学
院
2019
级中医外科学专业在读硕士研究生
;
研究方向
：
中
医外科学周围血管方向
。
［
通讯作者
］
李友山
(
1979-),
男
，
博士
，
主任医师
;
研究方向
：
中医外科学周围血管方向
。
4
CHINA
MEDICAL HERALD
Vol.
18
No.
7
March
2021
中医药在治疗糖尿病足溃疡上有着丰富的经验
和卓越的效果
。
银芪软膏是由全国名老中医
，
我国周
围血管科专家庞鹤教授在总结自己治疗糖尿病足溃
中国医药导报
2021
年
3
月第
18
卷第
7
期
--------------
疡多年的临床经验的基础上研制而成的外用制剂
,
在
临床上收效显著
。
李友山等何实验中证实了银芪软膏
有明显促进糖尿病足溃疡愈合的作用
。
《
中医药发展
战略规划纲要
(
2016-2030
年
)》
［
3
］
中指出鼓励基于
经典名方
、
名医名方
、
医疗机构制剂等的中药新药研
发
。
银芪软膏属于名医名方
,
应该得到开发与应用
，
这
不仅符合国家中医药发展战略地实施
,
也为糖尿病足
溃疡提供新药
。
然而银芪软膏的有效成分以及作用机
制在现阶段尚存疑
,
这使其质量评价以及进一步开发
受到了限制
。
银芪软膏由金银花
、
黄芪
、
三七组成
,
具有清热解
毒
、
化瘀生肌的作用
。
然而其具体生效机制并不是每
味中药功效的简单相加
,
而是诸味药物协同作用于人
体而成的结果
。
找到中药作用于机体生命活动的规律
是发现中药作用机制的关键
。
网络药理学是一门把系
统生物学和药理学相结合的新学科
,
它能够把中药化
学成分
、
化学成分的作用靶点
、
疾病靶标以及信号通
路联系起来
,
构建
“
中药
-
化学成分
-
靶标
-
通路
”
相互
作用的网络关系
，
通过对网络的富集分析
，
从中发现
药物与疾病的关系
。
这为找到药物的作用机制和开发
新药提供了新思路罠本研究基于网络药理学构建了
银芪软膏与糖尿病足溃疡的
“
中药
-
化学成分
-
核心靶
标
-
通路
”
的网络
，
旨在探讨银芪软膏对糖尿病足溃疡
的干预机制
,
为银芪软膏的质量评价及新药开发提供
科学依据
。
1
资料与方法
1.1
银罠软膏与糖尿病足溃疡"成分
-
靶标
-
通路
-
疾病"的
网络构建
1.1.1
银芪软膏化学成分来源
在中医药整合药理学
研究平台
2.0(TCMIP
v2.0)
选择中药材数据库这一模
块
，
在页面分别输入
“
金银花
”
“
黄芪
”
“
三七
”
，
即可获
得这
3
味中药的化学成分
，
建立银芪软膏的化学成分
数据库
。
1.1.2
候选靶标来源及靶标预测
在
TCMIP
v2.0
疾病
相关分子数据库
，
输入
“
Diabetic
Foot
Ulcer
”
作为疾病
关键词进行检索
,
就可以收集到糖尿病足溃疡的候选
疾病靶标
。
选择中药靶标预测及功能分析模块
，
输入
“
金银花
-
黄芪
-
三七
”
,
选取相似性分数
逸
0.8
的成分预
测靶标作为候选
。
TCMIP
v2.0
利用
Tanimoto
系数定
义的相似度计量方法
，
针对中药化学成分
(
可根据成
药性等级进行筛选
)
与食品药品监督管理局上市药物
进行相似性打分
,
取相似分数
逸
0.8
的中药候选靶标
遥
1.1.3
蛋白质
-
蛋白质相互作用
(
PPI
)
信息
银芪软膏
的潜在靶标与糖尿病足溃疡疾病靶标之间的
PPI
可
通过
TCMIP
v2.0
直接获得
，
该平台整合了
HAPPI
、
-------------------
论
著
窑
Reactome
、
OPHID
、
InAct
、
HPRD
、
MINT
、
DIP
、
PDZBase
等
多个蛋白质相互作用数据库
。
1.1.4
网络构建与分析
通过
TCMIP
v2.0
的中医药关
联网络挖掘模块
,
针对银芪软膏作用的潜在靶标与糖
尿病足溃疡疾病靶标之间的
PPI
信息计算网络特征
值
，
以
“
节点连接度
(degree)
”
的
2
倍中位数为卡值
，
选
取中药靶标
-
疾病基因互作网络的核心节点
(hubs)
；
在此基础上
，
以
“
degree
”
“
节点紧密度
(closeness)
冶
和
“
节点介度
(betweenness)
”
的中位数为卡值
，
选取同时
满足
3个卡值的节点为银芪软膏治疗糖尿病足溃疡
的关键靶标网络
。
通过基因功能和通路的富集分析
,
进一步挖掘银芪软膏治疗糖尿病足溃疡的关键靶标
及其对应的活性成分
,
并构建可视化的
“
中药
-
化学成
分
-
核心靶标
-
通路
”
多层次网络关联图
。
1.2
基因功能和通路富集分析
在
TCMIP
v2.0
平台选择中医药关联网络挖掘模
块
，
依托
Reactome
数据库的
Pathway
信息
,
筛选银芪
软膏关键网络靶标基因显著参与的分子通路
;
依托基
因本体数据库
(GO
冤
筛选银芪软膏关键网络靶标基因
显著参与的生物学反应
、
所行使的分子功能及其所在
细胞内定位
;
通过
KEGG
富集分析
，
针对银芪软膏的
关键潜在靶标
,
进行基因功能分析和通路分析
,
并将
P
值排名靠前的通路展示在结果中
遥
2
结果
2.1
银罠软膏化学成分预测及靶标分析
金银花总共收集化学成分
47
个
，
预测靶标
163
个
,
主要为有机酸类
、
环烯醚萜类
、
黄酮类等
。
黄芪总共收
集化学成分
27
个
，
预测靶标
399
个
,
主要由黄酮类
、
皂苷类
、
多糖类等组成
。
三七总共收集化学成分
79
个
,
预测靶标
246
个
，
其中主要成分为三七总皂苷
。
其中
金银花与黄芪共有靶标
120
个
,
金银花与三七共有靶
标
136
个
,
黄芪与三七共有靶标
217
个
。
对银芪软膏进行基因分析
(
表
1),
可见候选靶标
基因功能分析涉及类固醇激素介导的信号通路
、
离子
跨膜运输
、
脂质代谢过程等条目
。
对银芪软膏候选靶
标进行通路富集分析
(
表
2),
可见涉及核受体转录途
径
、
酌-
氨基丁酸
(
GABA)
受体激活
、
二氧化碳的可逆
水合作用
、
白细胞介素
-4
和白细胞介素
-13
信号等
通路
。
2.2
银罠软膏治疗糖尿病足溃疡的核心靶标网络
通过
TCMIP
v2.0
的中医药关联网络挖掘模块
，
构建银芪软膏潜在靶标与疾病靶标相互作用网络
，
见
图
1
遥
根据条件筛选出核心靶标网络
12
个节点
，
节点
大小与
degree
呈正相关
，
其中核心节点有
4
个
，
疾病
与药物联系最密切的靶标为
ABL1
。
CHINA
MEDICAL
HERALD
Vol.
18
No.
7
March
2021
|
5
•论
著
•
表
1
银芪软膏候选靶标基因功能分析
条目
数目
P
值
steroid
hormone
mediated
signaling
pathway
22
3.53E-26
ion
Lransmembrane
LransporL
35
2.37E-21
inLraccllular
recepLor
signaling
paLhway
17
3.50E-21
ion
LransporL
51
1.17E-20
nervous
sysLcm
process
18
2.09E-19
synapLic
Lransmission
,
GABAcrgic
11
1.03E-18
lipid
meLabolic
process
43
1.35E-18
gamma-aminobuLyric
acid
signaling
paLhway13
2.73E-17
membrane
depolarizaLion
during
acLion
poLenLial
11
5.52E-17
regulaLion
of
membrane
poLenLial
21
3.30E-16
LranscripLion
iniLiaLion
from
RNA
polymerase
域
promoLer
23
5.21E-15
chloride
LransporL17
6.79E-15
chloride
Lransmembrane
LransporL
17
2.45E-14
regulaLion
of
posLsynapLic
membrane
poLenLial
13
3.74E-14
sodium
ion
LransporL
20
4.01E-14
bicarbonaLe
LransporL
13
7.54E-14
neuronal
acLion
poLenLial
11
3.64E-13
sodium
ion
Lransmembrane
LransporL
15
4.62E-13
folic
acid
meLabolic
process
9
4.61E-12
LranscripLion
,
DNA-LemplaLed
22
6.11E-12
注
:
GABA
：
酌-氨基丁酸
表
2
银芪软膏候选靶标通路分析
条目
数目
P
值
nuclear
recepLor
LranscripLion
paLhway
23
4.87E-24
GABA
A
recepLor
acLivaLion
12
5.41E-19
GABA
recepLor
acLivaLion
12
3.71E-18
reversible
hydraLion
of
carbon
dioxide
11
2.10E-17
inLcracLion
beLween
L1
and
ankyrins
15
1.18E-16
phase
0
—
rapid
depolarisaLion
15
6.77E-14
SUMOylaLion
of
inLracellular
recepLors
12
2.47E-12
meLabolism
of
folaLe
and
pLerines
8
2.59E-09
PPARA
acLivaLcs
gene
expression
17
3.98E-09
synLhesis
of
bile
acids
and
bile
salLs
via
27-hydroxycho
—
7
2.91E-08
lesLerol
RORA
acLivaLcs
gene
expression
7
1.35E-07
imporL
of
palmiLoyl-CoA
inLo
Lhe
miLochondrial
maLrix6
5.60E-07
inLcrlcukin-4
and
inLerleukin-13
signaling
14
5.83E-07
cryLhrocyLcs
Lake
up
oxygen
and
release
carbon
dioxide5
1.05E-06
synLhesis
of
bile
acids
and
bile
salLs
via
7
alpha-hydro-
7
1.29E-06
xycholesLerol
recycling
of
bile
acids
and
salLs
6
1.43E-06
endogenous
sLerols7
1.75E-06
synLhesis
of
PC7
4.05E-06
acLivaLion
of
gene
expression
by
SREBF
(SREBP)
8
7.34E-06
signaling
by
reLinoic
acid
6
8.75E-06
2.3
银罠软膏治疗糖尿病足溃疡的
GO
基因功能及
KEGG
通路富集分析
银芪软膏的
GO
基因功能分析结果显示有共因
子代谢过程
、
一氧化氮合成活性调节
、
转录的正调节
，
DNA
模板化
、
基因表达的负调节
、
信号转导
、
RNA
聚
合酶
域
对转录的正反调节
、
DNA
模板化的
9
个条目
。
6
CHINA
MEDICAL HERALD
Vol.
18
No.
7
March
2021
中国医药导报
2021
年
3
月第
18
卷第
7
期
CASP3
BCL2
黑色正方形表示中药材
，
灰色圆形表示药物靶标
，
浅灰色圆形表示
疾病靶标
图
1
银芪软膏治疗糖尿病足溃疡核心靶标网络
见表3
。
银芪软膏的
kEGG
通路富集分析结果显示其
主要作用通路包括四氢生物蝶呤
(BH4)
的合成
、
再循
环
、
回收和调节
,
一氧化氮合成酶
(eNOS
)
激活
，
血管
内皮细胞生长因子受体
2(VEGFR2
)
介导的血管通透
性
3
个条目
。
见表
4
遥
表
3
银芪软膏治疗糖尿病足溃疡关键靶标基因功能分析
条目
数目
P
值
cofacLor
meLabolic
process
3
2.58E-09
regulaLion
of
niLric-oxide
synLhase
acLiviLy
3
2.45E-08
posiLive
regulaLion
of
LranscripLion
,
DNA-LemplaLed
4
2.24E-05
negaLive
regulaLion
of
gene
expression
3
5.50E-05
signal
LransducLion
5
7.41E-05
positive
regulaLion
of
LranscripLion
by
RNA
polymerase
域
4
2.17E-04
negaLive
regulaLion
of
LranscripLion
by
RNA
polymerase
域
3
1.78E-03
regulaLion
of
LranscripLion
by
RNA
polymerase
域
3
5.88E-03
regulaLion
of
LranscripLion
，
DNA-LemplaLed
3
1.09E-02
表
4
银芪软膏治疗糖尿病足溃疡关键靶标通路富集分析
条目
数目
P
值
LeLrahydrobiopLerin
(BH4)synLhesis
，
recycling
，
salvage
3
1.18E-08
and
regulaLion
eNOS
acLivaLion
3
1.62E-08
VEGFR2
mediaLed
vascular
permeabiliLy
3
2.55E-07
注
:
BH4
：
四氢生物蝶吟
；
eNOS
:
一氧化氮合成酶
；
VEGFR2
:
血管内皮
细胞生长因子受体
2
2.4
银罠软膏治疗糖尿病足溃疡的"中药
-
成分
-
靶
标
-
通路
”
多维网络
银芪软膏的关键药靶一共有
4
个
,
靶标大小与相
关度呈正相关
。
见图
2
。
图中最大的靶标为
HSP90AA1
。
该网络还与
53
个化学成分相关联
，
其中黄芪
4
个
，
分
别为
茁-
谷甾醇
、
华良姜素
、
黄芪皂苷
喻
、
4
-
二甲氧基
异黄烷
-7-O
-茁
-D-
葡萄糖苷
。
金银花
16
个
,
分别是
茁-
谷甾醇
、
豆甾醇
、
胡萝卜苷
、
常春藤皂貳元
、
木樨草
素
、
三萜皂苷类
、
忍冬貳
、
灰毡毛忍冬皂苷
、
常春藤皂
苷
H
、
新长春皂苷等
。
三七
33
个
，
含有
茁-
谷甾醇
、
豆
中国医药导报
2021
年
3
月第
18
卷第
7
期
•论
著
窑
O
◊
O
3tOt4G
FC£RI
mcdtetod
NF-kB
adivaCon
phagocytic
cup
formation
正方形代表中药
;
菱形代表成分
;
圆形表示药物靶标
;
三角形表示通路
图
2
银芪软膏的
“
药物
-
成分
-
靶标
-
通路
”
图
甾醇
、
胡萝卜苷
、
人参皂苷
、
三七皂苷
、
西洋参皂苷等
。
3
讨论
抵抗的作用叫黄罠中黄罠总皂苷不仅能抑制细胞炎
症反应
、
保护内皮细胞
，
而且能降低血糖叫
黄罠的黄
糖尿病足溃疡创面的处理一直是糖尿病足治疗
的难点和重点
。
在最新的指南里
，
中医药外治也是创
酮类可通过调节核因子
NF-
k
B
信号通路抑制炎症反
应
［
11-121遥
三七总皂苷可调节趋化因子
2(CCL2
)
诱导的
细胞内氧化应激来减轻细胞炎症呵
。
高爱社等网实验
证实三七总皂苷对损伤的内皮细胞具有修复作用
遥
面处理的重要手段之一叭银罠软膏是我国周围血管
科名老中医庞鹤教授的经验方
,
非常适用于中医药法
关于经典名方的开发
。
银罠软膏由金银花
、
黄罠
、
三七
组成
。
金银花为君药
，
甘润寒清
，
清热解毒
，
为治热毒
3
味中药的作用靶点均有重合
，
这提示药物的之间存
在药效叠加的可能
。
银罠软膏与糖尿病足溃疡共有靶标
1
个
,
为
所致的痈疮疔疖的要药
。
黄罠为佐药
,
甘温升补
,
又能
托毒生肌
，
善治疮疡难溃难腐
。
三七散瘀止血
,
消肿定
ABL1,ABL1
属于非受体酪氨酸激酶
，
参与各种细胞过
程
,
包括细胞生长和分裂
、
成熟和移动
。
在不同的细胞
状况下
，
它既可以帮助细胞生存
,
也触发受控细胞凋
亡
。
因此目前对
ABL1
的研究多在
ABL1
突变后引起
痛
，
能驱瘀毒
。
诸药合用
,
既能清热解毒
，
又能补虚托
毒外岀
，
驱逐瘀毒
，
起到去腐生肌之功
。
然而现阶段中
药成分复杂
，
其作用机制难以阐明
。
网络药理学融合了中药学
、
化学
、
生物基因学
、
药
的慢性骨髓性白血病问
。
至于
ABL1
与糖尿病足溃疡
关系鲜有文献记录
，
有待研究的进一步深入挖掘
。
理学等多学科的大数据
,
利用计算机科学技术
,
形成
多学科交叉
,
多层次融合的网络
,
把原本孤立的中药
化学成分与疾病靶标等联系起来
,
构建了中药多成分
与活性之间的关联
，
为明确中药药效物质及其分子机
制和进一步开发名医名方提供了新的手段
［
5-6
］
。
本研究
银罠软膏的主要活性成分可针对多个靶点
、
多条
通路起到促进糖尿病足溃疡恢复的作用
。
其作用可能
与
BH4
的合成
、
eNOS
激活
、
VEGFR2
介导的血管通
透性有关
。
BH4
是内皮
eNOS
活性所必需的辅因子
。
eNOS
产生的一氧化氮
(NO)
是血管稳态的关键介质
，
正是从网络药理学角度岀发
，
探讨银罠软膏干预糖尿
病足溃疡的机制
。
金银花具有广谱抗菌作用
,
对糖尿病足溃疡感染
也是维持正常内皮功能的一个关键方面
。
eNOS
的酶
活性取决于其辅因子
BH4
的可用性
。
当
BH4
水平足
够时
,
eNOS
产生
NO
；
反之
，
当
BH4
水平受到限制时
,
eNOS
会发生酶解偶联并生成超氧化物
,
从而导致血管
的常见细菌如金黄色葡萄球菌等具有抑制作用讥研
究发现
,
金银花含有的绿原酸和异绿原酸具有明显的
抗菌作用冈
。除此之外
，
金银花提取物还有改善胰岛素
氧化应激和内皮功能障碍
［
16
］
遥
在高糖状态下
,BH4
的
CHINA
MEDICAL
HERALD
Vol.
18
No.
7
March
2021
|
7
•论
著
•
合成会下降进而导致血管内皮受损
。
因此
袁
BH4
是修
复糖尿病造成的内皮受损的治疗靶点切
。
故银芪软膏
可能是通过促进
BH4
的合成
,
来激发
eNOS
,
实现维
持血管内皮功能的正常
,
进一步促进糖尿病足溃疡愈
合
遥
VEGFR2
是已知的
VEGF
家族中血管生成和构造
的主要调节者
,
它能够提高血管通透性
，
也是参与内
皮细胞的增殖
、
分化及血管的通透性的重要物质
［
18-19
］
o
血管通透性与血管生成有密切关系
,
它能调节内皮屏
障的开放
,
活化内皮细胞的功能
［
20
］
o
银芪软膏最大的靶标为
HSP90AA1,
是相关性
最强的靶标
。
而在
Reactome
信号通路数据库中
，
HSP90AA1
涉及的通路包含
BH4
的合成
、
再循环
、
回
收和调节
,eNOS
激活
,
VEGFR2
介导的血管通透性
，
恰与银芪软膏治疗糖尿病足溃疡的通路一致
,
相较之
下其他的靶标均不够其全面
,
可推测其正是关键靶
标
。
但目前关于
HSP90AA1
的研究都局限在它参与肿
瘤细胞的分化
、
增殖和血管生成
［
21-22
］
遥
至于它是否也参
与内皮细胞的血管再生有待深入研究
。
茁-
谷甾醇是
3
味中药的共有的化学成分
。
有实验表明
茁-
谷甾醇
通过促炎性细胞因子和趋化因子的释放减少
,
抑
制
STAT
1
信号通路来抗炎
［
23-26
］
遥
除此之外
，
它还有降
低血糖的作用
［
27
］
遥
银芪软膏治疗糖尿病足溃疡效果显著
,
此次对其
分子机制及发挥作用的药效物质基础进行研究可以
为银芪软膏及其所含中药成分的进一步研究提供依
据
。
但本研究是基于整合药理学平台的预测
,
具体机
制乃至新药开发还需要具体的实验研究支撑
。
希望能
以本研究为基础
,
在实验研究中得到进一步验证
。
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年
3
月第
18
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•论
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CHINA
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Vol.
18
No.
7
March
2021
|
17
2024年4月28日发(作者：皇玟)
•论
著
•
中国医药导报
2021
年
3
月第
18
卷第
7
期
基于网络药理学角度探讨银芪软膏
对糖尿病足溃疡的干预机制
陈润铭
杜玉青
李友山
董学宇
安琪
谢存香
北京中医药大学东直门医院周围血管科
，
北京
100700
［
摘要
］
目的
探讨银芪软膏治疗糖尿病足溃疡的有效成分及干预机制
，
为新药开发提供新思路和方法
。
方法
运用
中医药整合药理学研究平台
2.0
获取银芪软膏的化学成分数据库
、
糖尿病足溃疡的候选疾病靶标
、
银芪软膏的潜
在靶标与糖尿病足溃疡疾病靶标之间的蛋白质
-
蛋白质相互作用信息
，
构建银芪软膏治疗糖尿病足溃疡的关键
靶标网络
，
最后利用基因本体数据库与富集分析的结果找到银芪软膏治疗糖尿病足溃疡的关键靶标及其通路
。
结果
银芪软膏的关键药靶一共有
4
个
，
其中
HSP90AA1
可能是银芪软膏治疗糖尿病足溃疡的最关键靶标
。
涉及
治疗糖尿病足溃疡最主要的通路包括四氢生物蝶吟的合成
、
再循环
、
回收和调节
，
内皮型一氧化氮合成酶激活
，
血管内皮细胞生长因子受体
2
介导的血管通透性
。
结论
本研究虽为银芪软膏及其所含中药成分的进一步研究
提供依据
，
但终究只是基于整合药理学平台的预测
，
具体机制乃至新药开发还需要具体的实验室研究作支撑。
［
关键词］
网络药理学
;
银芪软膏
；
糖尿病足溃疡
；
机制
冲图分类号
］
R285.5
［
文献标识码
］
A
［
文章编号
］
1673-7210(2021)03(a)-0004-06
Discussing
the
intervention
mechanism
of
Yinqi
Ointment
on
diabetic
foot
ulcer
from
the
perspective
of
network
pharmacology
CHEN
Runming
DU
Yuqing
LI
Youshan
DONG
Xueyu
AN
Qi
XIE
Cunxiang
DeparLmenL
of
Peripheral
Blood
Vessels,
Dongzhimen
Hospital,
Beijing
University
of
Chinese
Medicine,
Beijing
100700,
China
[Abstract]
Objective
To
explore
Lhe
effective
ingredienLs
and
inLervenLion
mechanism
of
Yinqi
OinLmenL
in
Lhe
LreaL-
menL
of
diabeLic
fooL
ulcer,
and
Lo
provide
new
ideas
and
meLhods
for
Lhe
developmenL
of
new
drugs.
Methods
The
key
LargeL
neLwork
of
Yinqi
OinLmenL
in
Lhe
LreaLmenL
of
diabeLic
fooL
ulcer
was
consLrucLed
wiLh
chemical
composiLion
daLa
of
Yinqi
OinLmenL,
candidaLe
disease
LargeLs
for
diabeLic
fooL
ulcer,
proLein-proLein
inLeracLion
beLween
informaLion
be-
Lween
poLenLial
LargeLs
of
Yinqi
OinLmenL
and
diabeLic
fooL
ulcer
disease
LargeLs
which
were
obLained
from
inLegraLive
pharmacology
-based
research
plaLform
of
LradiLional
Chinese
medicine.
Then
Lhe
key
LargeLs
and
paLhways
of
Yinqi
OinLmenL
in
Lhe
LreaLmenL
of
diabeLic
fooL
ulcer
were
found
by
using
Lhe
resulLs
of
gene
onLology
daLabase
and
enrich-
menL
analysis.
Results
Four
key
drug
LargeLs
of
Yinqi
OinLmenL
were
found
and
Lhe
mosL
key
LargeL
for
Yinqi
OinLmenL
in
Lhe
LreaLmenL
of
diabeLic
fooL
ulcer
mighL
be
HSP90AA1.
The
synLhesis,
recycling,
salvage
and
regulaLion
of
LeLrahy-
drobiopLerin
(BH4),
endoLhelial
niLric
oxide
synLhase
acLivaLion,
and
vascular
endoLhelial
cell
growLh
facLor
recepLor
2
mediaLed
vascular
permeabiliLy
were
Lhe
mosL
imporLanL
paLhways
for
Lhe
LreaLmenL
of
diabeLic
fooL
ulcer.
Conclusion
AlLhough
Lhis
sLudy
provides
a
basis
for
Lhe
furLher
sLudy
of
Yinqi
OinLmenL
and
iLs
Chinese
herbal
ingredienLs,
iL
is
only
based
on
Lhe
predicLion
of
Lhe
inLegraLed
pharmacology
plaLform.
The
specific
mechanism
and
Lhe
developmenL
of
new
drugs
need
Lo
be
supporLed
by
specific
laboraLory
research.
[Key
words]
NeLwork
pharmacology;
Yinqi
OinLmenL;
DiabeLic
fooL
ulcer;
Mechanism
糖尿病足溃疡是由糖尿病微血管病变导致的局
［
基金项目
］
国家自然科学基金面上项目
(
81973849)
；
北京中
医药大学东直门医院
“
青苗人才
”
培养计划项目
”
(DZMYS-
201701)
遥
部溃疡
，
具有高发和高致残的特点
。
截止到
2019
年
,
我国糖尿病足溃疡的年发病率已经达到
&1%,
同时
,
糖尿病足溃疡是造成非外伤性低位截肢的最主要原
因之一叫因此控制糖尿病足溃疡恶化以减少截肢的
发生是糖尿病足溃疡的治疗重点
遥
［
作者简介］
陈润铭
(
1995-),
女
，
北京中医药大学研究生学
院
2019
级中医外科学专业在读硕士研究生
;
研究方向
：
中
医外科学周围血管方向
。
［
通讯作者
］
李友山
(
1979-),
男
，
博士
，
主任医师
;
研究方向
：
中医外科学周围血管方向
。
4
CHINA
MEDICAL HERALD
Vol.
18
No.
7
March
2021
中医药在治疗糖尿病足溃疡上有着丰富的经验
和卓越的效果
。
银芪软膏是由全国名老中医
，
我国周
围血管科专家庞鹤教授在总结自己治疗糖尿病足溃
中国医药导报
2021
年
3
月第
18
卷第
7
期
--------------
疡多年的临床经验的基础上研制而成的外用制剂
,
在
临床上收效显著
。
李友山等何实验中证实了银芪软膏
有明显促进糖尿病足溃疡愈合的作用
。
《
中医药发展
战略规划纲要
(
2016-2030
年
)》
［
3
］
中指出鼓励基于
经典名方
、
名医名方
、
医疗机构制剂等的中药新药研
发
。
银芪软膏属于名医名方
,
应该得到开发与应用
，
这
不仅符合国家中医药发展战略地实施
,
也为糖尿病足
溃疡提供新药
。
然而银芪软膏的有效成分以及作用机
制在现阶段尚存疑
,
这使其质量评价以及进一步开发
受到了限制
。
银芪软膏由金银花
、
黄芪
、
三七组成
,
具有清热解
毒
、
化瘀生肌的作用
。
然而其具体生效机制并不是每
味中药功效的简单相加
,
而是诸味药物协同作用于人
体而成的结果
。
找到中药作用于机体生命活动的规律
是发现中药作用机制的关键
。
网络药理学是一门把系
统生物学和药理学相结合的新学科
,
它能够把中药化
学成分
、
化学成分的作用靶点
、
疾病靶标以及信号通
路联系起来
,
构建
“
中药
-
化学成分
-
靶标
-
通路
”
相互
作用的网络关系
，
通过对网络的富集分析
，
从中发现
药物与疾病的关系
。
这为找到药物的作用机制和开发
新药提供了新思路罠本研究基于网络药理学构建了
银芪软膏与糖尿病足溃疡的
“
中药
-
化学成分
-
核心靶
标
-
通路
”
的网络
，
旨在探讨银芪软膏对糖尿病足溃疡
的干预机制
,
为银芪软膏的质量评价及新药开发提供
科学依据
。
1
资料与方法
1.1
银罠软膏与糖尿病足溃疡"成分
-
靶标
-
通路
-
疾病"的
网络构建
1.1.1
银芪软膏化学成分来源
在中医药整合药理学
研究平台
2.0(TCMIP
v2.0)
选择中药材数据库这一模
块
，
在页面分别输入
“
金银花
”
“
黄芪
”
“
三七
”
，
即可获
得这
3
味中药的化学成分
，
建立银芪软膏的化学成分
数据库
。
1.1.2
候选靶标来源及靶标预测
在
TCMIP
v2.0
疾病
相关分子数据库
，
输入
“
Diabetic
Foot
Ulcer
”
作为疾病
关键词进行检索
,
就可以收集到糖尿病足溃疡的候选
疾病靶标
。
选择中药靶标预测及功能分析模块
，
输入
“
金银花
-
黄芪
-
三七
”
,
选取相似性分数
逸
0.8
的成分预
测靶标作为候选
。
TCMIP
v2.0
利用
Tanimoto
系数定
义的相似度计量方法
，
针对中药化学成分
(
可根据成
药性等级进行筛选
)
与食品药品监督管理局上市药物
进行相似性打分
,
取相似分数
逸
0.8
的中药候选靶标
遥
1.1.3
蛋白质
-
蛋白质相互作用
(
PPI
)
信息
银芪软膏
的潜在靶标与糖尿病足溃疡疾病靶标之间的
PPI
可
通过
TCMIP
v2.0
直接获得
，
该平台整合了
HAPPI
、
-------------------
论
著
窑
Reactome
、
OPHID
、
InAct
、
HPRD
、
MINT
、
DIP
、
PDZBase
等
多个蛋白质相互作用数据库
。
1.1.4
网络构建与分析
通过
TCMIP
v2.0
的中医药关
联网络挖掘模块
,
针对银芪软膏作用的潜在靶标与糖
尿病足溃疡疾病靶标之间的
PPI
信息计算网络特征
值
，
以
“
节点连接度
(degree)
”
的
2
倍中位数为卡值
，
选
取中药靶标
-
疾病基因互作网络的核心节点
(hubs)
；
在此基础上
，
以
“
degree
”
“
节点紧密度
(closeness)
冶
和
“
节点介度
(betweenness)
”
的中位数为卡值
，
选取同时
满足
3个卡值的节点为银芪软膏治疗糖尿病足溃疡
的关键靶标网络
。
通过基因功能和通路的富集分析
,
进一步挖掘银芪软膏治疗糖尿病足溃疡的关键靶标
及其对应的活性成分
,
并构建可视化的
“
中药
-
化学成
分
-
核心靶标
-
通路
”
多层次网络关联图
。
1.2
基因功能和通路富集分析
在
TCMIP
v2.0
平台选择中医药关联网络挖掘模
块
，
依托
Reactome
数据库的
Pathway
信息
,
筛选银芪
软膏关键网络靶标基因显著参与的分子通路
;
依托基
因本体数据库
(GO
冤
筛选银芪软膏关键网络靶标基因
显著参与的生物学反应
、
所行使的分子功能及其所在
细胞内定位
;
通过
KEGG
富集分析
，
针对银芪软膏的
关键潜在靶标
,
进行基因功能分析和通路分析
,
并将
P
值排名靠前的通路展示在结果中
遥
2
结果
2.1
银罠软膏化学成分预测及靶标分析
金银花总共收集化学成分
47
个
，
预测靶标
163
个
,
主要为有机酸类
、
环烯醚萜类
、
黄酮类等
。
黄芪总共收
集化学成分
27
个
，
预测靶标
399
个
,
主要由黄酮类
、
皂苷类
、
多糖类等组成
。
三七总共收集化学成分
79
个
,
预测靶标
246
个
，
其中主要成分为三七总皂苷
。
其中
金银花与黄芪共有靶标
120
个
,
金银花与三七共有靶
标
136
个
,
黄芪与三七共有靶标
217
个
。
对银芪软膏进行基因分析
(
表
1),
可见候选靶标
基因功能分析涉及类固醇激素介导的信号通路
、
离子
跨膜运输
、
脂质代谢过程等条目
。
对银芪软膏候选靶
标进行通路富集分析
(
表
2),
可见涉及核受体转录途
径
、
酌-
氨基丁酸
(
GABA)
受体激活
、
二氧化碳的可逆
水合作用
、
白细胞介素
-4
和白细胞介素
-13
信号等
通路
。
2.2
银罠软膏治疗糖尿病足溃疡的核心靶标网络
通过
TCMIP
v2.0
的中医药关联网络挖掘模块
，
构建银芪软膏潜在靶标与疾病靶标相互作用网络
，
见
图
1
遥
根据条件筛选出核心靶标网络
12
个节点
，
节点
大小与
degree
呈正相关
，
其中核心节点有
4
个
，
疾病
与药物联系最密切的靶标为
ABL1
。
CHINA
MEDICAL
HERALD
Vol.
18
No.
7
March
2021
|
5
•论
著
•
表
1
银芪软膏候选靶标基因功能分析
条目
数目
P
值
steroid
hormone
mediated
signaling
pathway
22
3.53E-26
ion
Lransmembrane
LransporL
35
2.37E-21
inLraccllular
recepLor
signaling
paLhway
17
3.50E-21
ion
LransporL
51
1.17E-20
nervous
sysLcm
process
18
2.09E-19
synapLic
Lransmission
,
GABAcrgic
11
1.03E-18
lipid
meLabolic
process
43
1.35E-18
gamma-aminobuLyric
acid
signaling
paLhway13
2.73E-17
membrane
depolarizaLion
during
acLion
poLenLial
11
5.52E-17
regulaLion
of
membrane
poLenLial
21
3.30E-16
LranscripLion
iniLiaLion
from
RNA
polymerase
域
promoLer
23
5.21E-15
chloride
LransporL17
6.79E-15
chloride
Lransmembrane
LransporL
17
2.45E-14
regulaLion
of
posLsynapLic
membrane
poLenLial
13
3.74E-14
sodium
ion
LransporL
20
4.01E-14
bicarbonaLe
LransporL
13
7.54E-14
neuronal
acLion
poLenLial
11
3.64E-13
sodium
ion
Lransmembrane
LransporL
15
4.62E-13
folic
acid
meLabolic
process
9
4.61E-12
LranscripLion
,
DNA-LemplaLed
22
6.11E-12
注
:
GABA
：
酌-氨基丁酸
表
2
银芪软膏候选靶标通路分析
条目
数目
P
值
nuclear
recepLor
LranscripLion
paLhway
23
4.87E-24
GABA
A
recepLor
acLivaLion
12
5.41E-19
GABA
recepLor
acLivaLion
12
3.71E-18
reversible
hydraLion
of
carbon
dioxide
11
2.10E-17
inLcracLion
beLween
L1
and
ankyrins
15
1.18E-16
phase
0
—
rapid
depolarisaLion
15
6.77E-14
SUMOylaLion
of
inLracellular
recepLors
12
2.47E-12
meLabolism
of
folaLe
and
pLerines
8
2.59E-09
PPARA
acLivaLcs
gene
expression
17
3.98E-09
synLhesis
of
bile
acids
and
bile
salLs
via
27-hydroxycho
—
7
2.91E-08
lesLerol
RORA
acLivaLcs
gene
expression
7
1.35E-07
imporL
of
palmiLoyl-CoA
inLo
Lhe
miLochondrial
maLrix6
5.60E-07
inLcrlcukin-4
and
inLerleukin-13
signaling
14
5.83E-07
cryLhrocyLcs
Lake
up
oxygen
and
release
carbon
dioxide5
1.05E-06
synLhesis
of
bile
acids
and
bile
salLs
via
7
alpha-hydro-
7
1.29E-06
xycholesLerol
recycling
of
bile
acids
and
salLs
6
1.43E-06
endogenous
sLerols7
1.75E-06
synLhesis
of
PC7
4.05E-06
acLivaLion
of
gene
expression
by
SREBF
(SREBP)
8
7.34E-06
signaling
by
reLinoic
acid
6
8.75E-06
2.3
银罠软膏治疗糖尿病足溃疡的
GO
基因功能及
KEGG
通路富集分析
银芪软膏的
GO
基因功能分析结果显示有共因
子代谢过程
、
一氧化氮合成活性调节
、
转录的正调节
，
DNA
模板化
、
基因表达的负调节
、
信号转导
、
RNA
聚
合酶
域
对转录的正反调节
、
DNA
模板化的
9
个条目
。
6
CHINA
MEDICAL HERALD
Vol.
18
No.
7
March
2021
中国医药导报
2021
年
3
月第
18
卷第
7
期
CASP3
BCL2
黑色正方形表示中药材
，
灰色圆形表示药物靶标
，
浅灰色圆形表示
疾病靶标
图
1
银芪软膏治疗糖尿病足溃疡核心靶标网络
见表3
。
银芪软膏的
kEGG
通路富集分析结果显示其
主要作用通路包括四氢生物蝶呤
(BH4)
的合成
、
再循
环
、
回收和调节
,
一氧化氮合成酶
(eNOS
)
激活
，
血管
内皮细胞生长因子受体
2(VEGFR2
)
介导的血管通透
性
3
个条目
。
见表
4
遥
表
3
银芪软膏治疗糖尿病足溃疡关键靶标基因功能分析
条目
数目
P
值
cofacLor
meLabolic
process
3
2.58E-09
regulaLion
of
niLric-oxide
synLhase
acLiviLy
3
2.45E-08
posiLive
regulaLion
of
LranscripLion
,
DNA-LemplaLed
4
2.24E-05
negaLive
regulaLion
of
gene
expression
3
5.50E-05
signal
LransducLion
5
7.41E-05
positive
regulaLion
of
LranscripLion
by
RNA
polymerase
域
4
2.17E-04
negaLive
regulaLion
of
LranscripLion
by
RNA
polymerase
域
3
1.78E-03
regulaLion
of
LranscripLion
by
RNA
polymerase
域
3
5.88E-03
regulaLion
of
LranscripLion
，
DNA-LemplaLed
3
1.09E-02
表
4
银芪软膏治疗糖尿病足溃疡关键靶标通路富集分析
条目
数目
P
值
LeLrahydrobiopLerin
(BH4)synLhesis
，
recycling
，
salvage
3
1.18E-08
and
regulaLion
eNOS
acLivaLion
3
1.62E-08
VEGFR2
mediaLed
vascular
permeabiliLy
3
2.55E-07
注
:
BH4
：
四氢生物蝶吟
；
eNOS
:
一氧化氮合成酶
；
VEGFR2
:
血管内皮
细胞生长因子受体
2
2.4
银罠软膏治疗糖尿病足溃疡的"中药
-
成分
-
靶
标
-
通路
”
多维网络
银芪软膏的关键药靶一共有
4
个
,
靶标大小与相
关度呈正相关
。
见图
2
。
图中最大的靶标为
HSP90AA1
。
该网络还与
53
个化学成分相关联
，
其中黄芪
4
个
，
分
别为
茁-
谷甾醇
、
华良姜素
、
黄芪皂苷
喻
、
4
-
二甲氧基
异黄烷
-7-O
-茁
-D-
葡萄糖苷
。
金银花
16
个
,
分别是
茁-
谷甾醇
、
豆甾醇
、
胡萝卜苷
、
常春藤皂貳元
、
木樨草
素
、
三萜皂苷类
、
忍冬貳
、
灰毡毛忍冬皂苷
、
常春藤皂
苷
H
、
新长春皂苷等
。
三七
33
个
，
含有
茁-
谷甾醇
、
豆
中国医药导报
2021
年
3
月第
18
卷第
7
期
•论
著
窑
O
◊
O
3tOt4G
FC£RI
mcdtetod
NF-kB
adivaCon
phagocytic
cup
formation
正方形代表中药
;
菱形代表成分
;
圆形表示药物靶标
;
三角形表示通路
图
2
银芪软膏的
“
药物
-
成分
-
靶标
-
通路
”
图
甾醇
、
胡萝卜苷
、
人参皂苷
、
三七皂苷
、
西洋参皂苷等
。
3
讨论
抵抗的作用叫黄罠中黄罠总皂苷不仅能抑制细胞炎
症反应
、
保护内皮细胞
，
而且能降低血糖叫
黄罠的黄
糖尿病足溃疡创面的处理一直是糖尿病足治疗
的难点和重点
。
在最新的指南里
，
中医药外治也是创
酮类可通过调节核因子
NF-
k
B
信号通路抑制炎症反
应
［
11-121遥
三七总皂苷可调节趋化因子
2(CCL2
)
诱导的
细胞内氧化应激来减轻细胞炎症呵
。
高爱社等网实验
证实三七总皂苷对损伤的内皮细胞具有修复作用
遥
面处理的重要手段之一叭银罠软膏是我国周围血管
科名老中医庞鹤教授的经验方
,
非常适用于中医药法
关于经典名方的开发
。
银罠软膏由金银花
、
黄罠
、
三七
组成
。
金银花为君药
，
甘润寒清
，
清热解毒
，
为治热毒
3
味中药的作用靶点均有重合
，
这提示药物的之间存
在药效叠加的可能
。
银罠软膏与糖尿病足溃疡共有靶标
1
个
,
为
所致的痈疮疔疖的要药
。
黄罠为佐药
,
甘温升补
,
又能
托毒生肌
，
善治疮疡难溃难腐
。
三七散瘀止血
,
消肿定
ABL1,ABL1
属于非受体酪氨酸激酶
，
参与各种细胞过
程
,
包括细胞生长和分裂
、
成熟和移动
。
在不同的细胞
状况下
，
它既可以帮助细胞生存
,
也触发受控细胞凋
亡
。
因此目前对
ABL1
的研究多在
ABL1
突变后引起
痛
，
能驱瘀毒
。
诸药合用
,
既能清热解毒
，
又能补虚托
毒外岀
，
驱逐瘀毒
，
起到去腐生肌之功
。
然而现阶段中
药成分复杂
，
其作用机制难以阐明
。
网络药理学融合了中药学
、
化学
、
生物基因学
、
药
的慢性骨髓性白血病问
。
至于
ABL1
与糖尿病足溃疡
关系鲜有文献记录
，
有待研究的进一步深入挖掘
。
理学等多学科的大数据
,
利用计算机科学技术
,
形成
多学科交叉
,
多层次融合的网络
,
把原本孤立的中药
化学成分与疾病靶标等联系起来
,
构建了中药多成分
与活性之间的关联
，
为明确中药药效物质及其分子机
制和进一步开发名医名方提供了新的手段
［
5-6
］
。
本研究
银罠软膏的主要活性成分可针对多个靶点
、
多条
通路起到促进糖尿病足溃疡恢复的作用
。
其作用可能
与
BH4
的合成
、
eNOS
激活
、
VEGFR2
介导的血管通
透性有关
。
BH4
是内皮
eNOS
活性所必需的辅因子
。
eNOS
产生的一氧化氮
(NO)
是血管稳态的关键介质
，
正是从网络药理学角度岀发
，
探讨银罠软膏干预糖尿
病足溃疡的机制
。
金银花具有广谱抗菌作用
,
对糖尿病足溃疡感染
也是维持正常内皮功能的一个关键方面
。
eNOS
的酶
活性取决于其辅因子
BH4
的可用性
。
当
BH4
水平足
够时
,
eNOS
产生
NO
；
反之
，
当
BH4
水平受到限制时
,
eNOS
会发生酶解偶联并生成超氧化物
,
从而导致血管
的常见细菌如金黄色葡萄球菌等具有抑制作用讥研
究发现
,
金银花含有的绿原酸和异绿原酸具有明显的
抗菌作用冈
。除此之外
，
金银花提取物还有改善胰岛素
氧化应激和内皮功能障碍
［
16
］
遥
在高糖状态下
,BH4
的
CHINA
MEDICAL
HERALD
Vol.
18
No.
7
March
2021
|
7
•论
著
•
合成会下降进而导致血管内皮受损
。
因此
袁
BH4
是修
复糖尿病造成的内皮受损的治疗靶点切
。
故银芪软膏
可能是通过促进
BH4
的合成
,
来激发
eNOS
,
实现维
持血管内皮功能的正常
,
进一步促进糖尿病足溃疡愈
合
遥
VEGFR2
是已知的
VEGF
家族中血管生成和构造
的主要调节者
,
它能够提高血管通透性
，
也是参与内
皮细胞的增殖
、
分化及血管的通透性的重要物质
［
18-19
］
o
血管通透性与血管生成有密切关系
,
它能调节内皮屏
障的开放
,
活化内皮细胞的功能
［
20
］
o
银芪软膏最大的靶标为
HSP90AA1,
是相关性
最强的靶标
。
而在
Reactome
信号通路数据库中
，
HSP90AA1
涉及的通路包含
BH4
的合成
、
再循环
、
回
收和调节
,eNOS
激活
,
VEGFR2
介导的血管通透性
，
恰与银芪软膏治疗糖尿病足溃疡的通路一致
,
相较之
下其他的靶标均不够其全面
,
可推测其正是关键靶
标
。
但目前关于
HSP90AA1
的研究都局限在它参与肿
瘤细胞的分化
、
增殖和血管生成
［
21-22
］
遥
至于它是否也参
与内皮细胞的血管再生有待深入研究
。
茁-
谷甾醇是
3
味中药的共有的化学成分
。
有实验表明
茁-
谷甾醇
通过促炎性细胞因子和趋化因子的释放减少
,
抑
制
STAT
1
信号通路来抗炎
［
23-26
］
遥
除此之外
，
它还有降
低血糖的作用
［
27
］
遥
银芪软膏治疗糖尿病足溃疡效果显著
,
此次对其
分子机制及发挥作用的药效物质基础进行研究可以
为银芪软膏及其所含中药成分的进一步研究提供依
据
。
但本研究是基于整合药理学平台的预测
,
具体机
制乃至新药开发还需要具体的实验研究支撑
。
希望能
以本研究为基础
,
在实验研究中得到进一步验证
。
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to
•论
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