2024年5月7日发(作者：宫丁兰)

另外，化合物(XXXIXa)可通过化合物(XXXVIII)与氢在催化剂存在下、在合适溶剂

(单独或为混合物)中反应制得。

氢的用量基于化合物(XXXVIII)为1当量或更多，优选1到2当量。

所用催化剂实例包括钯/碳等。催化剂的用量基于化合物(XXXVIII)为0.01当量或

更多，优选0.01至0.2当量。

所用溶剂实例包括乙酸乙酯、醇(如甲醇、乙醇、丙醇等)、水、其混合溶剂等。

反应温度为-30℃到120℃，优选-10℃到80℃。反应时间随化合物种类而变化，且

为0.5到90小时。

这样获得的化合物(XXXIXa)可以粗产品或通过常规方法(如色谱法、重结晶法等)纯

化后用于下一步。〔路线12(续)〕(流程31)其中每个符号如上文所定义。

本发明的式(In)化合物可通过化合物(XXXIX)与化合物(XL)在碱存在下、在合适的

溶剂(单独或混合物)中反应制得。

用于本反应中的化合物(XL)的量基于化合物(XXXIX)为1当量或更多，优选1到2

当量。

所用碱的实例包括金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾等)、金属碳酸盐(如碳酸钠、

碳酸钾等)、金属醇盐(如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等)，等等。碱的用量为1当量

或更多，优选1到2当量。

所用溶剂的实例为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、芳香烃(如甲

苯、苯、二甲苯等)、饱和烃(如环己烷、己烷等)、卤代烃(如二氯甲烷、1，2-二氯

乙烷等)、醚(如THF、二噁烷等)、酮(如丙酮、甲基乙基酮等)、腈(如乙腈等)、水、

其混合溶剂等。

反应温度为0℃到190℃，优选10℃到160℃。反应时间随化合物种类而变化，且

为0.5到90小时。

如有必要，这样获得的所需化合物(In)可通过常规方法(如色谱法、重结晶法等)纯

化。

在上述流程19、21、23、27和28中，用作原料的化合物(XXVIII)可按下面路线13、

14或15制得。〔路线13〕(流程32)其中每个符号如上文所定义。

式(XXVIII)化合物可通过化合物(V)与碱金属氰化物(如氰化钠、氰化钾等)在合适溶

剂(单独或混合物)中反应制得。

用于本反应中的碱金属氰化物的量基于化合物(V)为1当量或更多，优选1到3当

量。

所用溶剂的实例为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、芳香烃(如甲

苯、苯、二甲苯等)、饱和烃(如环己烷、己烷等)、卤代烃(如二氯甲烷、1，2-二氯

乙烷等)、醚(如THF、二噁烷等)、酮(如丙酮、甲基乙基酮等)、腈(如乙腈等)、水、

其混合溶剂。

反应温度为0℃到190℃，优选20℃到160℃。反应时间随化合物种类而变化，且

为0.5到90小时。

这样获得的化合物(XXVIII)可以粗产品或通过常规方法(如色谱法、重结晶法等)纯

化后用于下一步。〔路线14〕(流程33)其中每个符号如上文所定义。

式(XXVIII)化合物可通过化合物(XVIII)与酸酐在有或没有碱的存在下、无溶剂或在

合适的溶剂(单独或混合物)中反应制得，参考如等人，otics，37，

557(1984)。

所用酸酐的实例包括乙酸酐、三氟乙酸酐等。酸酐用量基于化合物(XVIII)为1当

量或更多，优选1到5当量。

所用碱的实例包括胺(如吡啶等)。碱的用量基于化合物(XVIII)为1当量或更多，优

选1到30当量。所用溶剂实例是芳香烃(如甲苯、苯、二甲苯等)、饱和烃(如环己

烷、己烷等)、卤代烃(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等)、其混合溶剂等。

反应温度为-30℃到160℃，优选-10℃到110℃。反应时间随化合物种类而变化，

且为0.5到90小时。

这样获得的化合物(XXVIII)可以粗产品或通过常规方法(如色谱法、重结晶法等)纯

化后用于下一步。〔路线15〕(流程34)其中R⁴如上文所定义。

式(XLII)化合物可通过化合物(XLI)与亚硝酸烷基酯在碱存在下在合适的溶剂(单独

或混合物)中、有或没有相转移催化剂存在下反应制得。

所用亚硝酸烷基酯实例包括亚硝酸甲酯、亚硝酸乙酯、亚硝酸丙酯、亚硝酸异丙酯、

亚硝酸丁酯、亚硝酸异戊酯等。亚硝酸烷基酯的用量为1当量或更多，优选1到2

当量。

所用相转移催化剂实例包括氯化四正丁基铵、溴化四正丁基铵、硫酸氢四正丁基铵、

溴化四甲基铵、氯化苄基三乙基铵、三(3，6-二噁庚基)胺等。相转移催化剂的用量

为0.005到0.5当量，优选0.01到0.2当量。

所用碱的实例包括金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾等)、金属碳酸盐(如碳酸钠、

碳酸钾等)、金属醇盐(如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等)，等等。碱的用量为1当量

或更多，优选1到2当量。

所用溶剂实例是N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、芳香烃(如甲苯、

苯、二甲苯等)、饱和烃(如环己烷、己烷等)、卤代烃(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷

等)、醚(如THF、二噁烷等)、酮(如丙酮、甲基乙基酮等)、腈(如乙腈等)、醇(如甲

醇、丁醇等)、水、其混合溶剂等。

反应温度为-10℃到120℃，优选0℃到80℃。反应时间随化合物种类而变化，且

为0.5到90小时。

这样获得的化合物(XLII)或其盐(如钠盐、钾盐等)可以作为反应混合物或粗产品或

通过常规方法(如色谱法、重结晶法等)纯化后用于下一步。

在该反应中用作原料的化合物(XLI)可从Aldrich购得。〔路线15(续)〕(流程35)其

中每个符号如上文所定义。

式(XLIII)化合物可通过化合物(XLII)或其盐(如钠盐、钾盐等)与化合物(XVII)在有

或没有碱、有或没有相转移催化剂存在下，在合适溶剂(单独或混合物)中反应来制

备。

用于本反应中的化合物(XVII)的量基于化合物(XLII)为1当量或更多，优选1到2

当量。

使用的相转移催化剂包括氯化四正丁基铵、溴化四正丁基铵、硫酸氢四正丁基铵、

溴化四甲基铵、氯化苄基三乙基铵、三(3，6-二氧杂庚基)胺等。相转移催化剂用量

为0.005到0.5当量，优选0.01到0.2当量。

使用的碱的实例包括金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾等)、金属碳酸盐(如碳酸

钠、碳酸钾等)、金属醇盐(如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等)，等等。碱的用量为1

当量或更多，优选1到2当量。

使用的溶剂的实例为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、芳香烃(如

甲苯、苯、二甲苯等)、饱和烃(如环己烷、己烷等)、卤代烃(如二氯甲烷、1，2-二

氯乙烷等)、醚(如THF、二噁烷等)、酮(如丙酮、甲基乙基酮等)、腈(如乙腈等)、

水、其混合溶剂等。

反应温度为-20℃到140℃，优选10℃到120℃。反应时间随化合物种类而变化，

且为0.5到90小时。

这样获得的化合物(XLIII)可以粗产品或通过常规方法(如色谱法、重结晶法等)纯化

后用于下一步。〔路线15(续)〕(流程36)其中每个符号如上文所定义。

式(XLIV)化合物可通过化合物(XLIII)与卤化剂在反应引发剂存在下、在合适溶剂

(单独或混合物)中反应制得。

使用的卤化剂的实例包括卤代琥珀酰亚胺(如N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚

胺等)、氯和溴。卤化剂用量为1当量或更多，优选1到1.5当量。

使用的反应引发剂实例包括过氧化物(如过氧化苯甲酰等)、偶氮二异丁腈等。反应

引发剂用量为0.01当量或更多，优选0.03到0.3当量。

使用的溶剂的实例包括芳香烃(如苯等)、饱和烃(如环己烷、己烷等)、卤代烃(如四

氯化碳、1，2-二氯乙烷等)、其混合溶剂等。

反应温度为20℃到160℃，优选50℃到120℃。反应时间随化合物种类而变化，且

为0.1到48小时。

这样获得的化合物(XLIV)可以粗产品或通过常规方法(如色谱法、重结晶法等)纯化

后用于下一步。〔路线15(续)〕(流程37)其中每个符号如上文所定义。

式(XXVIIIa)化合物可通过化合物(XLIV)与化合物(IX)在碱存在下、有或没有相转

移催化剂、没有或在合适溶剂(单独或混合物)中反应制得。

用于本反应中的化合物(IX)的量基于化合物(XLIV)为1当量或更多，优选1到2当

量。

使用的相转移催化剂的实例包括氯化四正丁基铵、溴化四正丁基铵、硫酸氢四正丁

基铵、溴化四甲基铵、氯化苄基三乙基铵、三(3，6-二氧杂庚基)胺等。相转移催化

剂用量为0.005到0.5当量，优选0.01到0.2当量。

使用的碱的实例包括金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾等)、金属碳酸盐(如碳酸

钠、碳酸钾等)、金属醇盐(如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等)等。碱的用量为1当量

或更多，优选1到2当量。

使用的溶剂的实例包括N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、芳香烃

(如甲苯、苯、二甲苯等)、饱和烃(如环己烷、己烷等)、卤代烃(如二氯甲烷、1，2-

二氯乙烷等)、醚(如THF、二噁烷等)、酮(如丙酮、甲基乙基酮等)、腈(如乙腈等)、

水、其混合溶剂等。

反应温度为-30℃到150℃，优选-10℃到100℃。反应时间随化合物种类而变化，

且为0.5到80小时。

这样获得的化合物(XXVIIIa)可以反应混合物或粗产品或通过常规方法(如色谱法、

重结晶法等)纯化后用于下一步。

在上述流程31中，用作原材料的化合物(XXXIX)也可按下面路线16制得。〔路线

16〕(流程38)其中P是羟基的保护基，而其它符号如上文所定义。

化合物(XLVI)可通过用合适的保护基团保护商业购得的化合物(XLV)的羟基而得到。

羟基可用以P表示的基团通过保护羟基的常规方法保护，该方法如，

“ProtectiVe Groups in 0rganic Synthesis”，p.1-113，JohnWilly & Sons(1981)；

，“Protective Groups in OrganicChemistry”，(ed.)，p.95-143，

Plenum Press(1973)等所述。

例如，用四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、1-乙氧基乙基和1-

甲基-1-甲氧基乙基保护的化合物(XLVI)可通过化合物(XLV)与相应的烯烃在酸催化

剂存在下、在合适的溶剂或无溶剂下反应制得。

相应的烯烃分别是3，4-二氢-2H-吡喃、2，3-二氢-4H-噻因(thiin)、二氢呋喃、二

氢噻吩、乙基乙烯基醚，和2-甲氧基丙烯，它们可商业购得或用已知方法制得。

烯烃的用量基于化合物(XLV)为1到3当量，优选1到2当量。

酸催化剂的实例包括氯化氢、磷酰氯、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、蒙脱石、

双三甲基硫酸酯、乙酸、对甲苯磺酸聚乙烯基吡啶鎓、三氟乙酸、醚合三氟化硼

(BF₃·OEt₂)和酸性离子交换树脂等。

当使用溶剂时，可使用非醇溶剂。溶剂的例子包括烃(如苯、甲苯、二甲苯等)、卤

代烃(如氯仿、二氯甲烷等)、醚(如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等)、酯(如乙酸乙酯等)、

N，N-二甲基甲酰胺、其混合溶剂等。

反应温度为-30℃到100℃，优选0℃到60℃。反应时间通常为15分钟到24小时。

用甲硅烷基烯醇型保护基保护的化合物(XLVI)可以通过化合物(XLV)与合适的甲硅

烷基化剂反应得到。一般地，它可以通过化合物(XLV)与氯代硅烷在碱存在下、在

合适溶剂中反应得到。

氯代硅烷可以商业购得或通过已知方法制得。

氯代硅烷的用量基于化合物(XLV)为1到5当量，优选1到2当量。

使用的碱的实例包括有机碱(如N，N-二甲基苯胺、吡啶、三乙胺、咪唑等)、金属

碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾等)、金属氢化物(如氢化钠、氢化钾等)、金属碳酸氢盐

(如碳酸氢钠、碳酸氢钾等)等。碱的用量为1当量或更多，优选1到2当量。

使用的溶剂的实例包括烃(如己烷、苯、甲苯、二甲苯等)、卤代烃(如氯仿、二氯甲

烷等)、醚(如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等)、酮(如丙酮、甲基乙基酮等)、腈(如乙腈

等)、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、其混合溶剂等。

反应温度为-20℃到100℃，优选0℃到60℃。

反应时间为5分钟到30小时，优选分钟到15小时。

用甲氧基甲基或三苯基甲基保护的化合物(XLVI)和用上述的四氢呋喃基或1-乙氧

基乙基保护的化合物(XLVI)可以通过化合物(XLV)与相应的卤化物在碱存在下反应

制得。

相应的卤化物分别是卤代甲基甲基醚、三苯基甲基卤、2-卤代四氢呋喃和1-卤代乙

基醚，它们可商业购得或通过已知方法制得。

使用的卤化物的实例包括氯化物和溴化物。

使用的卤化物的量，碱和溶剂的种类，及反应条件等与上文化合物(XLV)与氯代硅

烷的反应条件相似。

另外，上述用甲氧基甲基保护的化合物(XLVI)也可以通过化合物(XLV)与二甲氧基

甲烷在合适催化剂(如五氧化磷等)下反应制得。

使用的溶剂与反应条件与化合物(XLV)与链烯的反应条件相似。

这样获得的化合物(XLVI)可以作为反应混合物或粗产品或通过常规方法(如色谱法、

重结晶法等)纯化后用于下一步。〔路线16(续)〕(流程39)其中每个符号如上文所

定义。

化合物(XLVII)可以通过化合物(XLVI)与锂或镁在合适溶剂中反应制得。

基于化合物(XLVI)，锂或镁的用量为1到4当量。优选1到2当量。

使用的溶剂的实例包括醚比如无水四氢呋喃、乙醚、二丁基醚等。这些溶剂可单独

或与其它溶剂如烃(如甲苯等)、胺(如三乙胺等)等等混合使用。

反应温度为室温到150℃，优选40℃到100℃。

反应时间为10分钟到48小时。优选30分钟到6小时。

如有必要，作为反应活化剂，可使用少量的碘、二溴乙烷、乙基溴等。其量为

0.001到0.4当量，优选0.005到0.2当量。

这样获得的化合物(XLVII)可以作为反应混合物或粗产品用于下一步。〔路线

16(续)〕(流程40) 其中每个符号如上文所定义。

式(XLVIII)化合物可以通过化合物(XLVII)与化合物(XII)或(XIII)在合适溶剂(单独或

混合物)中反应制得。

基于化合物(XLVII)，用于本反应中的化合物(XII)或(XIII)的量为1当量或更多，优

选1到3当量。

使用的溶剂的实例是芳烃(如甲苯、苯、二甲苯等)、饱和烃(如环己烷、己烷等)、

醚(如THF、乙醚、二噁烷等)、三乙胺、其混合溶剂等。

反应温度为-100℃到100℃，优选-80℃到40℃。

反应时间随化合物种类而变化，且为0.5到80小时。

这样获得的化合物(XLVIII)可以作为粗产品或通过常规方法(如色谱法、重结晶法

等)纯化后用于下一步。〔路线16(续)〕(流程41)其中每个符号如上文所定义。

化合物(XLIX)可以通过化合物(XLVIII)与化合物(III)或其盐在合适溶剂中反应制得。

基于化合物(XLVIIII)，化合物(II)的用量为1到4当量，优选1到2.5当量。

化合物(III)的盐的实例包括无机酸盐如盐酸盐、硫酸盐等。当使用盐时，要用用于

反应的碱中和盐。使用的碱的实例包括金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾等)、

金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾等)、金属醇盐(如甲醇钠、乙醇钠等)，等等。基于

化合物(III)，碱的用量为1到3当量，优选1到2当量。

使用的溶剂的实例是烃(如苯、甲苯、二甲苯等)、卤代烃(如氯仿、1，2-二氯乙烷

等)、醚(如四氢呋喃、二噁烷等)、醇(如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇)、水、其混

合溶剂等。

反应温度为0℃到150℃，优选20℃到100℃。

反应时间通常为15分钟到24小时。

这样获得的化合物(XLIX)可以作为反应混合物或粗产品或通过常规方法(如色谱法、

重结晶法等)纯化后用于下一步。〔路线16(续)〕(流程42)其中每个符号如上文所

定义。

化合物(XXXIX)可以通过脱去化合物(XLIX)的羟基保护基而获得。

可以通过常规脱去受保护的羟基的方法使羟基脱保护，该方法如，

“ProtectiVe Groups in Organic Synthesis”，p.1-113，John Willy& Sons(1981)；

，“Protective Groups in Organic Chemistry”，(ed.)，p.95-143，

Plenum Press(1973)。

例如当羟基保护基为以下基团时，脱保护可以通过用酸处理化合物(XLIX)来进行，

所述基团是烷基(如叔丁基等)、链烯基(如烯丙基等)、芳烷基(如三苯基甲基等)、三

烷基甲硅烷基(如叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等)、烷基二芳基甲硅

烷基(如叔丁基二苯基甲硅烷基等)、三芳烷基甲硅烷基(如三苄基甲硅烷基等)、烷

氧基烷基(如甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基等)、烷氧基烷氧基

烷基(如甲氧基乙氧基甲基等)、烷基硫代烷基(如甲基硫代甲基等)、四氢吡喃基(如

四氢吡喃-2-基、4-甲氧基四氢吡喃-4-基等)、四氢噻喃基(如四氢噻喃-2-基等)、四

氢呋喃基(如四氢呋喃-2-基等)、四氢噻吩基(如四氢噻吩-2-基等)、芳烷氧基烷基(如

苄氧基甲基等)，等等。

一般地，使用的酸包括无机酸比如氢卤酸(如盐酸、氢溴酸、氢碘酸等)、卤化氢(如

氯化氢、溴化氢、碘化氢等)、硼酸、磷酸、硫酸等、磺酸(如脂肪磺酸如三氟甲烷

磺酸等、和芳香磺酸如甲苯磺酸等)、羧酸(如乙酸、三氟乙酸等)、硅胶、路易斯酸

〔如卤化铝(如氯化铝等)、氯化锌、四氯化钛等〕，等等。可以从这些酸中选出一

种或多种合适的酸用于此反应。

酸的用量为微量到1当量。另外，羧酸可用作溶剂。

使用的溶剂的实例是烃(如苯、甲苯、二甲基等)、卤代烃(如二氯甲烷、1，2-二氯

乙烷等)、醚(如四氢呋喃、二噁烷等)、醇(如甲醇、乙醇等)、腈(如乙腈等)、水、

其混合溶剂等。

反应温度为-80℃到150℃，优选-10℃到80℃。

反应时间为1分钟到3小时，优选5分钟到小时。

例如，当保护基是取代的甲硅烷基时，脱保护可以在碱性条件(如氢氧化钠/含水乙

醇等)或在氟离子(如n-Bu₄N⁺F^-、

C₅H₅N⁺HF^-等)存在下进行。

这样获得的化合物(XXXIX)可以作为反应混合物或粗产品用于下一步。

如有必要，产品可通过常规方法(如柱色谱法、重结晶法等)纯化。〔路线16(续)〕

(流程43)其中每个符号如上文所定义。

化合物(XXXIX)可以通过化合物(XLVIII)与化合物(III)或其盐在碱存在下、在合适

溶剂中反应制得。基于化合物(XLVIII)，化合物(III)的用量为1到4当量，优选1

到2.5当量。

化合物(III)的盐的实例包括无机酸盐如盐酸盐、硫酸盐等。当使用盐时，用用于反

应的碱中和盐。

使用的碱的实例包括胺(吡啶等)等。基于化合物(III)的盐，碱的用量是1到3当量，

优选1到2当量。

使用的溶剂的实例是烃(如苯、甲苯、二甲苯等)、卤代烃(如氯仿、1，2-二氯乙烷

等)、醚(如四氢呋喃、二噁烷等)、醇(如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等)、水、其

混合溶剂等。

反应温度为0℃到150℃，优选20℃到200℃。

反应时间通常为15分钟到24小时。

这样获得的化合物(XXXIX)可以作为反应混合物或粗产品或通过常规方法(如柱色

谱法、重结晶法等)纯化后用于下一步。〔路线16(续)〕(流程44)其中每个符号如

上文所定义。

化合物(L)可以通过化合物(XLVIII)与羟胺或其盐在合适溶剂中反应制得。

基于化合物(XLVIII)，羟胺用量为1到4当量，优选1到2.5当量。

羟胺盐的实例包括无机酸盐如盐酸盐、硫酸盐等。当使用盐时，用用于反应的碱中

和盐。使用的碱的实例包括金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾等)、金属碳酸盐

(如碳酸钠、碳酸钾等)、金属醇盐(如甲醇钠、乙醇钠等)，等等。基于羟胺盐，碱

的用量为1到3当量，优选1到2当量。

使用的溶剂的实例包括烃(如苯、甲苯、二甲苯等)、卤代烃(如氯仿、1，2-二氯乙

烷等)、醚(如四氢呋喃、二噁烷等)、醇(如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等)、水、

其混合溶剂等。

反应温度为0℃到150℃，优选20℃到100℃。

反应时间通常为15分钟到24小时。

这样获得的化合物(L)可以作为反应混合物或粗产品或通过常规方法(如柱色谱法、

重结晶法等)纯化后用于下一步。〔路线16(续)〕(流程45)其中每个符号如上文所

定义。

式(XLIX)化合物可以通过化合物(L)与化合物(XVII)在碱存在下、在合适溶剂(单独

或混合物)中反应制得。基于化合物(L)，用于本反应中的化合物(XVII)的用量为1

当量或更多，优选1到2当量。

使用的碱的实例包括金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾等)、金属碳酸盐(如碳酸

钠、碳酸钾等)、金属醇盐(如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等)，等等。碱的用量为1

当量或更多，优选1到2当量。

使用的溶剂的实例包括N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、芳香烃

(如甲苯、苯、二甲苯等)、饱和烃(如环己烷、己烷等)、卤代烃(如二氯甲烷、1，2-

二氯乙烷等)、醚(如THF、二噁烷等)、酮(如丙酮、甲基乙基酮等)、腈(如乙腈等)、

水、其混合溶剂等。

反应温度为-30℃到150℃，优选-10℃到100℃。

反应时间随化合物种类而变化，且为0.5到90小时。

这样获得的化合物(XLIX)可以作为反应混合物或粗产品或通过常规方法(如色谱法、

重结晶法等)纯化后用于下一步。

本发明的式(Il)的化合物可按下面路线17制得。〔路线17〕(流程46)其中V是氧、

硫或N-R⁵，而R⁵和其它符号如上文所定义。

本发明的式(Il)化合物可以通过化合物(XXXVI)与化合物(LI)或其盐(如盐酸盐、氢

溴酸盐等)在有或没有酸、在有或没有金属盐、有合适溶剂(单独或混合物)或无溶剂

下反应制得，参考如，“Protective Groups in Organic Synthesis”，p.109-

151，John Willy &Sons(1981)。

基于化合物(XXXVI)，用于本反应中的化合物(LI)的用量为1当量更多，优选1到

5当量。

使用的碱的实例包括胺(如三乙胺等)，等等。基于化合物(XXXVI)，碱的用量为1

当量或更多，优选1到6当量。

使用的酸的实例包括无机酸(如盐酸、硫酸等)和磺酸(如对甲苯磺酸等)。基于化合

物(XXXVI)，酸的用量为0.01到0.5当量，优选0.02到0.2当量。

使用的金属盐的实例包括碳酸钾、乙酸锌等。基于化合物(XXXVI)，金属盐的用量

为0.01到0.5当量，优选0.02到0.2当量。

使用的溶剂的实例包括N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、芳烃(如

甲苯、苯、二甲苯等)、饱和烃(如环己烷、己烷等)、卤代烃(如二氯甲烷、1，2-二

氯乙烷等)、醚(如THF、二噁烷等)、醇(如丁醇、2-甲氧基乙醇、乙二醇、甘油等)、

其混合溶剂等。

反应温度为20℃到200℃，优选50℃到160℃。

反应时间随化合物种类而变化，且为0.5到90小时。

如有必要，这样获得的所需化合物(Il)可通过常规方法(如色谱法、重结晶法等)纯化。

本发明的式(Im)的化合物可按下面路线18制得。〔路线18〕(流程47)其中每个符

号如上文所定义。

式(LII)化合物可以通过化合物(XXXIXb)与卤化剂在无溶剂或合适溶剂(单独或混合

物)中反应制得。

使用的卤化剂的实例包括亚硫酰卤(如亚硫酰氯、亚硫酰溴等)、磷酰卤(如磷酰氯、

磷酰溴等)、卤化磷(如五氯化磷、三氯化磷、五溴化磷、三溴化磷等)、光气、草酰

卤(如草酰氯)、三苯膦/四氯化碳、三苯膦/四溴化碳等。卤化剂用量为1当量或更

多。

使用的溶剂的实例包括芳烃(如甲苯、苯、二甲苯等)、饱和烃(如环己烷、己烷等)、

卤代烃(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等)、腈(如乙腈等)、其混合溶剂等。

反应温度为-30℃到150℃，优选-10℃到120℃。

反应时间随化合物种类而变化，且为0.1到48小时。

这样获得的化合物(LII)可以作为粗产品或通过常规方法(如柱色谱法、重结晶法等)

纯化后用于下一步。〔路线18(续)〕(流程48)其中每个符号如上文所定义。

式(Im)化合物可以通过化合物(LII)与化合物(IX)在碱存在下、无溶剂或在合适的溶

剂(单独或混合物)中反应制得。

基于化合物(LII)，用于本反应中的化合物(IX)的量为1当量或更多。

使用的碱的实例包括金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾等)、金属碳酸盐(如碳酸

钠、碳酸钾等)、金属醇盐(如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等)，等等。碱的用量为1

当量或更多。

使用的溶剂的实例包括N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、芳烃(如

甲苯、苯、二甲苯等)、饱和烃(如环己烷、己烷等)、卤代烃(如二氯甲烷、1，2-二

氯乙烷等)、醚(如THF、二噁烷等)、酮(如丙酮、甲基乙基酮等)、腈(如乙腈等)、

水、其混合溶剂等。

反应温度为-30℃到150℃，优选-10℃到100℃。反应时间随化合物种类而变化，

且为0.5到120小时。

如有必要，这样获得的所需化合物(Im)可以通过常规方法(如柱色谱法、重结晶法

等)纯化。

本发明的式(I)化合物能有效地防治农作物(稻、小麦、大麦、黑麦、玉米、普通小

米、小米、荞麦、大豆、红豆、花生等)、水果树(如柑桔、葡萄、苹果、梨、桃等)、

蔬菜(如黄瓜、茄子、西红柿、南瓜、菜豆等)，等等，或其种子上的各种植物病理

真菌。它还能有效地防治在土壤里的植物病理真菌。本发明化合物具有杀菌活性，

特别对于蔬菜和葡萄等的Pvricularia orvzae、茄属丝核菌、禾白粉菌，苍耳单丝壳

菌、二孢白粉菌、蔓延疫霉、古巴假霜霉、东北霜霉、葡萄生单轴霉、灰色葡萄孢、

荞麦、大豆、菜子等的瓜果腐霉、油菜核盘菌、大豆，红豆、土豆、花生等的罗尔

氏伏革菌，谷物等的Pseudocercosporellaherpotrichoides。因此，本发明的化合物(I)

可用作杀真菌剂，特别是用作农业杀真菌剂。

本发明的化合物(I)可以任何常规方法如活性化合物的雾化、播散或散布施用于庄稼。

活性化合物还可用于处理植物的种子、植物生长的土壤、用于播种的土壤、稻田或

灌溉的水。它还可在庄稼受植物病原体真菌感染前或后施用。

本发明的化合物可以以适合农业杀真菌剂的常规制剂形式使用，如溶液、可湿的粉

剂、乳剂、悬浮液、浓缩液体制剂、片剂、粒剂、气溶胶、粉末剂、糊剂、粉剂等。

这种制剂形式可通过常规方法制得，即把至少一种本发明的化合物与一种合适的固

体或液体载体混合，如有必要，改善该活性成分的分散性和其它性能，可加入合适

的辅助剂(如表面活性剂、铺展剂、分散剂、稳定剂等)。

固体载体或稀释剂的实例包括植物材料(如面粉、烟草杆、粉末、大豆粉、核桃壳

粉、蔬菜粉、锯末、糠、树皮粉、纤维素粉、蔬菜提取残余物等)、纤维质材料(如

纸、波纹特等纸板、旧破皮等)、人造塑料粉、粘土(如高岭土、膨润土、漂白土等)、

滑石、其它无机材料(如叶蜡石、丝云母、浮石、硫粉、活性碳等)、化学肥料(如硫

酸铵、磷酸铵、硝酸铵、尿素、氯化铵等)，等等。

液体载体或稀释剂的实例包括水、醇(如甲醇、乙醇等)、酮(如丙酮、甲基乙基酮

等)、醚(如乙醚、二噁烷、溶纤剂、四氢呋喃等)、芳烃(如苯、甲苯、二甲苯、甲

基萘等)、脂肪烃(如汽油、煤油、灯油等)、酯、腈、酰胺(如二甲基甲酰胺、二甲

基乙酰胺等)、卤代烃(如二氯乙烷、四氯化碳等)，等等。

表面活性剂的实例包括烷基硫酸盐、芳基磺酸盐、烷芳基磺酸盐、聚乙二醇醚、多

元醇酯等。

铺展剂或分散剂的实例包括酪蛋白、凝胶、淀粉粉末、羧甲基纤维素、阿拉伯树胶、

藻酸、木素、皂土、糖蜜、聚乙烯醇、松油、琼脂等。

稳定剂的实例包括PAP(异丙基磷酸酯混合物)、三甲苯基磷酸酯(TCP)、妥卢油、

环氧化油、表面活性剂、脂肪酸和其酯等。

除了上述成分外，本发明的组合物可包含其它杀真菌剂、杀虫剂、除草剂或肥料。

概括地讲，上述组合物含有至少一种浓度为1到95％(重量)，优选2.0到80％(重

量)本发明式(I)化合物。该组合物可以这样或以稀释的形式使用。通常，本发明化

合物以浓度为约1到5,000ppm，优选约10到1,000ppm使用，用量为约1.0g到

5kg/公顷，优选约10g到1000g/公顷。

实施例

下列的实施例和试验实施例进一步详细说明了本发明，但并不局限于该范围。实例

中¹H-NMR(CDCl₃)的数据表示在270MHz在

CDCl₃中测定，用四甲基硅烷为内标物并用δ值(ppm)表示。偶合常数

(J)用Hz表示。在数据中，s为单峰，d为双峰，t为三重峰，q为四重峰，m为多

重峰，brs为宽的单峰。

实施例1

α-乙氧基亚氨基-2-苯氧基甲基苄基氯的合成

把二氯乙烷(50ml)、亚硫酰氯(6.54g，0.055mol)和二甲基甲酰胺(0.25ml)加入到2-苯

氧基甲基苯甲酸(11.41g，0.05mol)中，在80℃搅拌混合物2小时。反应完成后，在

减压下浓缩混合物，残余物溶于二氯甲烷(25ml)中。在冷却物下经20分钟把溶液

加入到盐酸乙氧基胺(5.85g，0.06mol)、吡啶(9.89g，0.125mol)和无水二氯甲烷

(50ml)混合物中，然后把所得混合物在室温下搅拌两小时。反应完成后，加入水

200ml，用浓盐酸调节pH＜2，用二氯甲烷萃取。二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥并

在减压下浓缩。把乙腈(150ml)、三苯膦(20.98g，0.08mol)和四氯化碳(24.61g，

0.16mol)加入到残余物中，混合物搅拌回流1.5小时。反应完成后，在减压下浓缩

混合物，残余物用硅胶色谱法(乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到α-乙氧基亚氨基-2-苯

氧基甲基苄基氯(13.51g，93.2％)，其为无色油状物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：3.14(3H，t，J＝6.7)，

4.27(2H，q，J＝6.7)，5.28(2H，s)，6.93-7.70(9H，m).

1-(α-乙氧基亚氨基-2-苯氧基甲基苄基)-1H-1，2，4-三唑的合成

将二甲基甲酰胺(3ml)和60％氢化钠(0.12g，3mmol)加入到1H-1，2，4-三唑(0.20g，

3mmol)中，在室温下搅拌此混合物10分钟。然后加入α-乙氧基亚氨基-2-苯氧基甲

基苄基氯(0.43g，1.5mmol)，并在120℃下搅拌此混合物5小时。反应完成后，加

入乙醚(100ml)，用盐水(80ml)冲洗此混合物两次。乙醚层用无水硫酸镁干燥并减压

浓缩。残余物经硅胶色谱(乙酸乙酯/正己烷)纯化，用乙酸乙酯/正己烷重结晶，得

到1-(α-乙氧基亚氨基-2-苯氧基甲基苄基)-1H-1，2，4-三唑(0.42g，86.9％)，其为

无色晶体。mp.78.5℃-80.5℃。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.35(3H，t，J＝6.7)，

4.30(2H，q，J＝6.7)，4.93(2H，s)，6.76-7.55(9H，m)，7.94(1H，s)，9.14(1H，s).

实施例2

2-氯甲基-α-甲氧基亚氨基苄基氯的合成

把2-氯甲基苯甲酰氯(18.90g，0.1mol)溶于二氯甲烷(50ml)中。经1小时，在冰冷却

下，把溶液加入到盐酸甲氧基胺(12.53g，0.15mol)、吡啶(19.78g，0.25mol)和无水

二氯甲烷(150ml)混合物中，然后，把所得混合物在0℃搅拌2小时。反应完成后，

加入水(300ml)，用浓盐酸调节pH＜2，并用二氯甲烷萃取。二氯甲烷层用无水硫

酸镁干燥并在减压下浓缩。残留物溶于二氯甲烷(200ml)，在冰冷却下经5分钟加

入五氯化磷(20.82g，0.1mol)。该混合物在0℃搅拌1小时。反应完成后，加入饱和

碳酸氢钠水溶液(400ml)，并用二氯甲烷萃取该混合物。二氯甲烷层用无水硫酸镁

干燥并在减压下浓缩，用硅胶色谱(乙酸乙酯/正己烷)纯化残余物，得到2-氯甲基-

α-甲氧基亚氨基苄基氯(18.15g，83.2％)，其为无色油状物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：4.12(3H，s)，4.83(2H，s)，

7.40-7.62(4H，m).

2-(3-氯苯氧基甲基)-α-甲氧基亚氨基苄基氯的合成

把3-氯苯酚(3.09g，0.024mol)、二甲基甲酰胺(20ml)和碳酸钾(4.15g，0.03mol)加入

到2-氯甲基-α-甲氧基亚氨基苄基氯(4.36g，0.02mol)中，并把混合物在室温下搅拌

4天。反应完成后，加入乙醚(250ml)，把该混合物用盐水(200ml)洗两次。乙醚层

用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。残余物用硅胶色谱法(乙酸乙酯/正己烷)纯化，

得到2-(3-氯苯氧基甲基)-α-甲氧基亚氨基苄基氯(5.66g，91.2％)，其为无色油状。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：4.02(3H，s)，5.25(2H，s)，

6.80-7.70(8H，m).

1-[2-(3-氯苯氧基甲基)-α-甲氧基亚氨基苄基]咪唑的合成

把二甲基甲酰胺(3ml)与60％氢化钠(0.16g，3.9mmol)加入到咪唑(0.27g，3.9mmol)

中，把混合物在室温下搅拌10分钟。然后，加入2-(3-氯苯氧基甲基)-α-甲氧基亚

氨基苄基氯(0.40g，1.3mmol)，在110℃下搅拌混合物2小时。反应完成后，加入

乙醚(100ml)，并将该混合物用盐水洗(80ml)两次。乙醚层用无水硫酸镁干燥，并在

减压下浓缩。用硅胶色谱法(乙酸乙酯/正己烷)纯化残余物并用乙酸乙酯/正己烷重

结晶，得到1-[2-(3-氯苯氧基甲基)-α-甲氧基亚氨基苄基]咪唑(0.29g，65.3.％)，其

为无色晶体。mp.96.5-97.5℃。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：3.97(3H，s)，5.00(2H，s)，

6.63-7.60(10H，m)，7.98(1H，s).

按照实施例1或2中中间体的合成方法，合成了本发明的式(V)的各种化合物，它

为制备化合物(I)的中间体。这样得到的化合物及其物理数据如下。下表中，在实施

例1和2中得到的化合物的物理数据也被列出。

2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基3-甲基异噁唑-5-基酮的合成

将THF(2ml)和溴乙烷(0.1ml)加入到氮气流中的镁(0.49g，0.02mol)中，且混合物在

50℃搅拌10分钟。然后，在50-60℃，经30分钟加入1-溴-2-(2，5-二甲基苯氧基

甲基)苯(2.91g，0.01mol)和THF(8ml)的混合物，该混合物在50-60℃搅拌1小时。

反应完成后，将反应混合物在-70到-60℃经15分钟加入到3-甲基异噁唑-5-碳酰氯

(1.45g，0.01mol)和THF(15ml)的混合物中，然后在-70到-60℃搅拌此混合物0.5小

时。反应完成后，加入饱和氯化铵水溶液(150ml)，混合物用乙醚萃取。乙醚层用

无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩，残余物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/正己烷)纯

化，并由正己烷重结晶得到无色晶体2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基3-甲基异噁

唑-5-基酮(0.56g，17.4％)。mp.106-108℃。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.13(3H，s)，2.28(3H，s)，

2.38(3H，s)，5.28(2H，s)，6.66(1H，s)，6.67(1H，d，J＝6.7)，6.72(1H，s)，

7.00(1H，d，J＝7.9)，7.46-7.83(4H，m).

2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基3-甲基异噁唑-5-基酮O-甲基肟的合成

将正丙醇(2ml)和甲氧基胺盐酸盐(0.25g，3mmol)加入到2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)

苯基3-甲基异噁唑-5-基酮(0.33g，1mmol)中，回流、搅拌此混合物15小时。反应

完成后，加入水(200ml)，用二氯甲烷萃取此混合物。二氯甲烷层用无水硫酸镁干

燥并在减压下浓缩，用硅胶色谱法(乙酸乙酯/正己烷)纯化残余物得到2-(2，5-二甲

基苯氧基甲基)苯基3-甲基异噁唑-5-基酮O-甲基肟的异构体A(0.18g，51.4％，无

色晶体)和异构体B(0.15g，42.8％，无色晶体)。异构体A和B中之一为E-异构体

而另一种为Z-异构体。

异构体A：mp.113-114℃

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.11(3H，s)，2.25(3H，s)，

2.33(3H，s)，4.12(3H，s)，4.98(2H，s)，6.51(1H，s)，6.64(1H，d，J＝7.3)，

6.91(1H，s)，6.97(1H，d，J＝7.3)，7.38-7.62(4H，m).

异构体B：mp.107-108℃

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.13(3H，s)，2.24(3H，s)，

2.26(3H，s)，4.04(3H，s)，4.93(2H，s)，5.99(1H，s)，6.53(1H，s)，6.65(1H，d，

J＝7.9)，6.99(1H，d，J＝7.3)，7.21-7.52(3H，m)，7.68(1H，d，J＝7.9).实施例4

2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基异噁唑-3-基酮的合成

将THF(2ml)和溴乙烷(0.1ml)加入到氮气流中的镁(0.49g，0.02mol)中，且混合物在

50℃下搅拌10分钟。然后，在50-60℃经30分钟将1-溴-2-(2，5-二甲基苯氧基甲

基)苯(2.91g，0.01mol)和THF(8ml)的混合物加入，在50-60℃下搅拌此混合物1小

时。反应完成后，在20℃或较低温度下经15分钟，把该反应混合物加入到3-氰基

异噁唑(1.45g，0.015mol)和THF(15ml)的混合物中，然后在室温下搅拌此混合物2

小时。反应完成后，加入2N硫酸(200ml)，再用乙醚萃取混合物。乙醚层用无水硫

酸镁干燥并在减压下浓缩，用硅胶色谱法(乙酸乙酯/正己烷)纯化残余物并用正己烷

重结晶，得到无色晶体2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基异噁唑-3-基酮(0.20g，

6.3％)。mp.90.5-92℃。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.16(3H，s)，2.29(3H，s)，

5.32(2H，s)，6.66(1H，s)，6.67(1H，d，J＝6.7)，6.86(1H，d，J＝1.2)，7.00(1H，

d，J＝7.3)，7.47(1H，t，J＝7.3)，7.60-8.03(3H，m)，8.50(1H，d，J＝1.8).

2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基异噁唑-3-基酮O-甲基肟的合成

将正丙醇(2ml)和甲氧基胺盐酸盐(0.50g，6mmol)加入到2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)

苯基异噁唑-3-基酮(0.64g，2mmol)中，并回流下搅拌此混合物17小时。反应完成

后，加入水(100ml)，用二氯甲烷萃取此混合物。二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥并

在减压下浓缩，用硅胶色谱法(苯/正己烷)纯化残余物，得到无色晶体2-(2，5-二甲

基苯氧基甲基)苯基异噁唑-3-基酮O-甲基肟(异构体A/B的混合物)(0.55g，81.8％)。

mp.104-108℃。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.13(2.15)(3H，s)，

2.23(2.25)(3H，s)，4.01(4.08)(3H，s)，4.95(5.01)(2H，s)，6.52-7.00(4H，m)，7.29-

7.64(4H，m)，8.39(8.45)(1H，d，J＝1.8).实施例5

2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基1-甲基吡唑-5-基酮的合成

将二氯乙烷(20ml)、亚硫酰氯(1.31g，0.011mol)和二甲基甲酰胺(0.1ml)加入到2-(2，

5-二甲基苯氧基甲基)苯甲酸(2.56g，0.01mol)中，在回流下搅拌此混合物2小时。

反应完成后，在减压下浓缩此反应混合物得到粗产品2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)

苯甲酰氯。在-70到-60℃经15分钟将1.6M正丁基锂/正己烷溶液(6.25ml，0.01mol)

加入到1-甲基吡唑(0.99g，0.012mol)和THF(10ml)的混合物中，然后在-70℃到室温

下搅拌此混合物1小时。反应混合物冷却到-70℃，然后加入粗产品2-(2，5-二甲

基苯氧基甲基)苯甲酰氯在THF(10ml)中的溶液，并在-70℃下搅拌此混合物1小时。

反应完成后，加入1N盐酸(100ml)，用乙醚萃取此混合物。乙醚层用无水硫酸镁干

燥并在减压下浓缩，经硅胶色谱法(乙酸乙酯/正己烷)纯化残余物得到无色晶体2-(2，

5-二甲基苯氧基甲基)苯基1-甲基吡唑-5-基酮(0.50g，15.6％)。

mp.88-89℃

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.04(3H，s)，2.28(3H，s)，

4.22(3H，s)，5.23(2H，s)，6.50(1H，d，J＝2.4)，6.65(1H，s)，6.66(1H，d，J＝

6.7)，6.97(1H，d，J＝7.3)，7.3 8-7.76(4H，m).

2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基1-甲基吡唑-5-基酮O-乙基肟的合成

将正丙醇(2ml)和乙氧基胺盐酸盐(0.18g，1.8mmol)加入到2-(2，5-二甲基苯氧基甲

基)苯基1-甲基吡唑-5-基酮(0.20g，0.6mmol)中，回流下搅拌此混合物3天。反应

完成后，加入水(100ml)、用二氯甲烷萃取此混合物。二氯甲烷层用无水硫酸镁干

燥并在减压下浓缩，经硅胶色谱法(乙酸乙酯/正己烷)纯化残余物，得到2-(2，5-二

甲基苯氧基甲基)苯基1-甲基吡唑-5-基酮O-乙基肟的异构体A(0.11g，50.4％，无

色晶体)和异构体B(0.10g，45.9％，无色晶体)。

异构体A：mp.74-76℃

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.30(3H，t，J＝7.3)，

2.13(3H，s)，2.23(3H，s)，4.13(3H，s)，4.24(2H，q，J＝7.3)，4.95(2H，s)，

5.92(1H，d，J＝2.4)，6.51(1H，s)，6.64(1H，d，J＝7.9)，6.99(1H，d，J＝7.3)，

7.17-7.64(5H，m).

异构体B：mp.84-86℃

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.33(3H，t，J＝6.7)，

2.23(3H，s)，2.29(3H，s)，3.68(3H，s)，4.29(2H，q，J＝6.7)，5.14(2H，s)，

6.30(1H，d，J＝1.8)，6.58(1H，s)，6.68(1H，d，J＝7.3)，7.03(1H，d，J＝7.3)，

7.16-7.47(3H，m)，7.52(1H，d，J＝1.8)，7.73(1H，d，J＝7.9).

按照实施例3-5中的中间体合成方法，合成本发明的式(XIV)的各种化合物，其为

制备化合物(I)的中间体。这样获得的化合物及其物理数据如下。下表中，还列出了

在实施例3-5中获得的化合物的物理数据。

施例6

2-(4-氯苯氧基甲基)苯基1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基酮O-甲基肟的合成

将二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(0.53g，4.5mmol)加入到2-(4-氯苯氧基甲基)-α-甲氧

基亚氨基苯基乙酰胺(0.48g，1.5mmol)中，在60℃下减压(约40mmHg)搅拌混合物

0.5小时。反应完成后，减压浓缩混合物，将甲肼(0.08g，1.8mmol)和乙酸(3ml)的

混合物加入到残余物中。在90℃下搅拌此混合物1小时。反应完成后，加入乙酸

(150ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤两次。乙醚层用无水硫酸镁干燥并在

减压下浓缩。残余物经硅胶色谱法(乙酸乙酯/正己烷)纯化并用乙酸乙酯/正己烷重

结晶，得到无色晶体2-(4-氯苯氧基甲基)苯基1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基酮O-甲

基肟(0.31g，57.9％)。

mp.113-114℃

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：4.01(3H，s)，4.08(3H，s)，

4.91(2H，s)，6.67-6.70(2H，m)，7.15-7.18(2H，m)，7.26-7.54(4H，m)，7.83(1H，

s).实施例7

2-(4-氯苯氧基甲基)-N-羟氨基亚甲基-α-甲氧基亚氨基苯基乙酰胺的合成

将二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(0.53g，4.5mmol〕加入到2-(4-氯苯氧基甲基)-α-甲氧

基亚氨基苯基乙酰胺(0.48g，1.5mmol)中，在60℃、减压(约40mmHg)下搅拌此混

合物0.5小时。反应完成后，减压浓缩此混合物，并在冰冷却下，将50％羟胺水溶

液(0.20g，2mmol)和乙酸(3ml)的混合物加入到残余物中。在室温下搅拌混合物1小

时。反应完成后，加入乙酸乙酯(150ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤该混

合物两次。乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。用乙酸乙酯/正己烷重结晶

残余物，得到无色晶体2-(4-氯苯氧基甲基)-N-羟氨基亚甲基-α-甲氧基亚氨基苯基

乙酰胺(0.41g，75.6％)。

mp.185-186℃(分解)

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：4.00(3H，s)，4.93(2H，s)，

6.76-6.80(2H，m)，6.86(1H，d，J＝8.5)，7.18-7.22(2H，m)，7.37-7.52(3H，m)，

7.70(1H，d，J＝10.4)，9.50(1H，d，J＝9.8).

2-(4-氯苯氧基甲基)苯基1，2，4-噁二唑-5-基酮O-甲基肟的合成

将二噁烷(2ml)和乙酸(1.5ml)加到2-(4-氯苯氧基甲基)-N-羟氨基亚甲基-α-甲氧基亚

氨基苯基乙酰胺(0.36g，1mmol)中，在120℃搅拌混合物4小时。反应完成后，加

入乙醚(150ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤混合物两次。乙醚层用无水硫

酸镁干燥并减压浓缩，残余物经硅胶色谱法(乙酸乙酯/正己烷)纯化并用乙酸乙酯/

正己烷重结晶，得到无色晶体2-(4-氯苯氧基甲基)苯基1，2，4-噁二唑-5-基酮O-

甲基肟(0.14g，40.8％)。

mp.96-97.5℃

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：4.09(3H，s)，4.94(2H，s)，

6.66-6.70(2H，m)，7.14-7.17(2H，m)，7.28-7.60(4H，m)，8.44(1H，s).实施例8

2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基酮-O-甲基肟的合成

将二氯甲烷(5ml)、亚硫酰氯(0.65g，5.5mmpl)和二甲基甲酰胺(0.05ml)加入到2-(2，

5-二甲基苯氧基甲基)-α-甲氧基亚氨基苯基乙酸(1.57g，5mmol)中，在回流下搅拌

混合物2小时。反应完成后，减压浓缩混合物，将吡啶(3ml)和1-肟基-1-丙胺

(0.88g，10mmol)加入到残余物中，并回流搅拌混合物0.5小时。反应完成后，加入

乙醚(150ml)，用1N盐酸(150ml)洗涤混合物两次。乙醚层用无水硫酸镁干燥并减

压浓缩，残余物经硅胶色谱法(乙酸乙酯/正己烷)纯化并用乙酸乙酯/正己烷重结晶，

得到无色晶体2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基酮-O-甲

基肟(0.63g，34.5％)。

mp.111.5-112.5℃

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.30(3H，t，J＝7.3)，2.09(3H，s)，

2.25(3H，s)，2.77(2H，q，J＝7.3)，4.11(3H，s)，4.95(2H，s)，6.54(1H，s)，

6.65(1H，d，J＝7.9)，6.98(1H，d，J＝7.3)，7.27-7.66(4H，m).实施例9

2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)-α-甲氧基亚氨基苯基乙酰肼的合成

将甲醇(10ml)、THF(10ml)和一水合肼(1.68g，0.03mol)加入到2-(2，5-二甲基苯氧

基甲基)-α-甲氧基亚氨基苯基乙酸甲酯(3.27g，0.01mol)中，在室温下搅拌混合物3

小时。反应完成后，加入水(200ml)并用二氯甲烷萃取混合物。二氯甲烷层用无水

硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物用乙酸乙酯/正己烷重结晶，得到无色晶体2-(2，

5-二甲基苯氧基甲基)-α-甲氧基亚氨基苯基乙酰肼(2.93g，89.6％)。

mp.124.5-126℃

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.18(3H，s)，2.29(3H，s)，

3.88(2H，d，J＝4.3)，3.96(3H，s)，4.92(2H，s)，6.61(1H，s)，6.67(1H，d，J＝

7.3)，7.0l(1H，d，J＝7.3)，7.21-7.59(4H，m)，7.76(1H，brs).

2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基1，3，4-噁二唑-2-基酮O-甲基肟的合成

将原甲酸乙酯(2ml)加入到2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)-α-甲氧基亚氨基苯基乙酰肼

(0.49g，1.5mmol)中，在回流下搅拌混合物4小时。反应完成后，加入水(100ml)，

并用二氯甲烷萃取混合物。二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物用乙

酸乙酯/正己烷重结晶，得到无色晶体2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基1，3，4-噁

二唑-2-基酮O-甲基肟(0.10g，19.8％)。

mp.134-135℃

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.08(3H，s)，2.25(3H，s)，

4.08(3H，s)，4.96(2H，s)，6.54(1H，s)，6.65(1H，d，J＝7.3)，6.97(1H，d，J＝

7.9)，7.32-7.64(4H，m)，8.93(1H，s).实施例10

α-氨基-2-(4-氯苯氧基甲基)-α-肟基苯乙酮O-甲基肟的合成

在冰冷却下将28％甲醇钠/甲醇溶液(1.31g，6.8mmol)经5分钟加到盐酸羟胺(0.47g，

6.8mmol)和甲醇(10ml)的混合物中。然后，加入2-(4-氯苯氧基甲基)-α-甲氧基亚氨

基苯基乙腈(1.02g，3.4mmol)，在回流下搅拌混合物1.5小时。反应完成后，加入

水(200ml)，用二氯甲烷萃取该混合物。二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。

残余物用乙酸乙酯/正己烷重结晶，得到无色晶体α-氨基-2-(4-氯苯氧基甲基)-α-肟

基苯乙酮O-甲基肟(0.87g，76.7％)。

mp.200℃(分解)

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：3.92(3H，s)，4.93(2H，s)，

5.04(2H，brs)，6.79-6.87(2H，m)，7.15-7.21(3H，m)，7.33-7.52(3H，m).

2-(4-氯苯氧基甲基)苯基1，2，4-噁二唑-3-基酮O-甲基肟的合成

将原甲酸乙酯(2ml)加入到α-氨基-2-(4-氯苯氧基甲基)-α-肟基苯乙酮O-甲基肟

(0.40g，1.2mmol)中，在回流下搅拌此混合物4小时。反应完成后，加入甲苯

(10ml)，并减压浓缩混合物。残余物经硅胶色谱法(乙酸乙酯/正己烷)纯化并用乙酸

乙酯/正己烷重结晶，得到无色晶体2-(4-氯苯氧基甲基)苯基1，2，4-噁二唑-3-基

酮O-甲基肟(0.36g，87.3％)

mp：107-108℃

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：4.08(3H，s)，4.96(2H，s)，

6.72-6.75(2H，m)，7.14-7.18(2H，m)，7.28-7.60(4H，m)，8.76(1H，s).实施例11

2-(4-氯苯氧基甲基)苯基5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基酮O-甲基肟的合成

将乙酸酐(2ml)加入到α-氨基-2-(4-氯苯氧基甲基)-α-肟基苯乙酮O-甲基肟(0.40g，

1.2mmol)中，并在回流下搅拌此混合物5小时。反应完成后，减压浓缩此反应混合

物。加入乙醚(100ml)，且用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)洗涤该混合物两次。乙醚层

用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶色谱法(乙酸乙酯/正己烷)纯化并用乙

酸乙酯/正己烷重结晶，得到无色晶体2-(4-氯苯氧基甲基)苯基5-甲基-1，2，4-噁

二唑-3-基酮O-甲基肟(0.35g，81.5％)。

mp.125-126℃

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.65(3H，s)，4.07(3H，s)，

4.96(2H，s)，6.74-6.77(2H，m)，7.15-7.18(2H，m)，7.26-7.59(4H，m). 实施例

12

2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基1H-四唑-5-基酮O-甲基肟的合成

将叠氮化钠(1.30g，20mmol)、氯化铵(1.07g，20mmol)和二甲基甲酰胺(10ml)加入

到2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)-α-甲氧基亚氨基苯基乙腈(0.59g，2mmol)中，并在

115℃搅拌此混合物9小时。反应完成后，加入乙酸乙酯(150ml)，用饱和盐水

(100ml)洗涤混合物两次。乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物用乙

酸乙酯/正己烷重结晶，得到无色晶体2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基1H-四唑-5-

基酮O-甲基肟(0.59g，87.4％)

mp.168-170℃

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.00(3H，s)，2.25(3H，s)，

4.05(3H，s)，4.95(2H，s)，6.52(1H，s)，6.65(1H，d，J＝7.3)，6.96(1H，d，J＝

7.3)，7.32-7.63(4H，m).实施例13

2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基1-甲基-1H-四唑-5-基酮O-甲基肟和2-(2，5-二甲

基苯氧基甲基)苯基2-甲基-2H-四唑-5-基酮O-甲基肟的合成

将二甲基甲酰胺(3ml)和碳酸钾(0.33g，2.4mmol)加入到2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)

苯基1H-四唑-5-基酮O-甲基肟(0.40g，1.2mmol)中，并在室温下搅拌此混合物5分

钟。然后，在冰冷却下，加入硫酸二甲酯(0.23g，1.8mmol)，且在室温下搅拌此混

合物过夜。反应完成后，加入乙醚(150ml)，用盐水(50ml)洗涤该混合物两次。乙醚

层用无水硫酸镁干燥且减压浓缩。残余物经硅胶色谱法(乙酸乙酯/正己烷)纯化并用

乙酸乙酯/正己烷重结晶，得到无色晶体2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基1-甲基-

1H-四唑-5-基酮O-甲基肟(0.16g，37.9％)〔mp.115.5-116.5℃； ¹H-

NMR(CDCl₃)δppm：1.97(3H，s)，2.26(3H，s)，4.06(3H，s)，4.13(3H，

s)，4.89(2H，s)， 6.50(1H，s)，6.65(1H，d，J＝7.9)，6.97(1H，d，J＝7.9)，7.34-

7.58(4H，m)]和2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基2-甲基-2H-四唑-5-基酮O-甲基肟，

无色晶体(0.08g，19.0％)[mp.131-132℃；¹H-

NMR(CDCl₃)δppm：2.12(3H，s)，2.24(3H，s)，4.09(3H，s)，4.34(3H，

s)，4.96(2H，s)，6.54(1H，s)，6.64(1H，d，J＝7.9)，6.98(1H，d，J＝7.3)，7.29-

7.53(3H，m)，7.69(1H，d，J＝7.3)].实施例14

2-(3-氯苯氧基甲基)苯基1-甲基-2-咪唑啉-2-基酮O-甲基肟的合成

将二甲苯(5ml)和苯(5ml)加入到2-(3-氯苯氧基甲基)-α-甲氧基亚氨基苯基乙腈(1.0g，

3.3mmol)、N-甲基乙二胺(740mg，10mmol)和乙酸锌二水合物(100mg，0.46mmol)

中，使此混合物共沸脱水并在140℃搅拌18小时。使混合物冷却之后，往反应混

合物中加入乙酸乙酯。用水和饱和盐水连续洗涤此混合物并用无水硫酸钠干燥，且

减压蒸发溶剂。残余物经含有水(5％)的活性铝土柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷)和硅

胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到2-(3-氯苯氧基甲基)苯基1-甲基-2-咪唑啉

-2-基酮O-甲基肟的异构体A(720mg，60％，油状)和异构体B(220mg，19％，油

状)

异构体A：¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.75(3H，s)，

3.41(2H，t，J＝9.8)，3.92(2H，t，J＝9.8)，3.97(3H，s)，5.35(2H，s)，6.84(1H，

ddd，J＝8.0，2.4，0.9)，6.93(1H，ddd，J＝8.0，1.8，0.9)，6.99(1H，dd，J＝2.4，

1.8)，7.19(1H，t，J＝8.0)，7.32-7.44(2H，m)，7.51(1H，dd，J＝7.3，1.4)，

7.64(1H，d，J＝7.0).

异构体B：¹H-NMR(CDCl₃)δppm：3.03(3H，s)，

3.38(2H，t，J＝9.9)，3.77(2H，t，J＝9.9)，3.97(3H，s)，4.99(2H，s)，6.83(1H，

dd，J＝8.5，2.5)，6.91(1H，d，J＝7.8)，6.94(1H，brs)，7.16(1H，dd，J＝8.3，

7.8)，7.23(1H，d，J＝7.6)，7.34-7.39(2H，m)，7.49(1H，d，J＝6.4).实施例15

2-(3-甲基苯氧基甲基)苯基2-噁唑啉-2-基酮O-甲基肟的合成

将乙二醇(2ml)和苯(10ml)加入到2-(3-甲基苯氧基甲基)-α-甲氧基亚氨基苯基-乙腈

(1.0g，3.6mmol)、2-氨基乙醇(400mg，6.6mmol)和乙酸锌二水合物(100mg，

0.46mmol)中，使混合物共沸脱水并在100℃搅拌20小时。使混合物冷却之后，往

反应混合物中加入乙酸乙酯。用水和饱和盐水连续洗涤该混合物并用无水硫酸钠干

燥，且减压蒸发溶剂。残余物经硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到油状

2-(3-甲基苯氧基甲基)苯基2-噁唑啉-2-基酮O-甲基肟(280mg，24％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.31(3H，s)，4.00(2H，t，J＝

9.8)，4.03(3H，s)，4.32(2H，t，J＝9.8)，5.21(2H，s)，6.72-6.78(3H，m)，7.14(1H，

t，J＝7.6)，7.31-7.48(3H，m)，7.62(1H，d，J＝7.6).实施例16

2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基2-噻唑啉-2-基酮O-甲基肟的合成

将2-氨基乙硫醇盐酸化物(2.80g，24.6mmol)、乙酸锌二水合物(600mg，2.7mmol)、

甲苯(12ml)和三乙胺(3.12g，30.8mmol)加入到2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)-α-甲氧基

亚氨基苯基乙腈(6.00gm，20.4mmol)中，在回流下搅拌此混合物14小时。反应完

成后，加入水(100ml)，并用乙酸乙酯萃取该混合物。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干

燥且减压浓缩。残余物经硅胶色谱法(乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到晶体2-(2，5-二

甲基苯氧基甲基)苯基2-噻唑啉-2-基酮O-甲基肟(5.71g，79.0％)。

mp.79-82℃

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.24 (2.23)(3H，s)，

2.29(2.28)(3H，s)，3.21(3.27)(2H，t，J＝8.6)，4.07(4.02)(3H，s)，4.24(3.36)(2H，t，

J＝8.6)，5.11(4.93)(2H，s)，6.56-7.63(7H，m).实施例17

2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)-α-甲氧基亚氨基苯基乙醛的合成

在-70℃经0.5小时将1M二异丁基氢化铝/甲苯溶液(5.5ml，5.5mmol)滴加到2-(2，

5-二甲基苯氧基甲基)-α-甲氧基亚氨基苯基乙酸甲酯(1.64g，5mmol)和二氯甲烷

(15ml)的混合物中，然后在-70℃到室温搅拌此混合物3小时。往此混合物中加入

甲醇(3ml)，并在室温搅拌该混合物1小时。除去不溶解的沉淀物质，减压浓缩混

合物。残余物经硅胶色谱法(乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到无色油状的2-(2，5-二甲

基苯氧基甲基)-α-甲氧基亚氨基苯基乙醛(0.54g，36.3％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.16(3H，s)，2.28(3H，s)，

4.11(3H，s)，4.86(2H，s)，6.55(1H，s)，6.67(1H，d，J＝7.3)，6.99-7.58(5H，m)，

9.69(1H，s).

2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基噁唑-5-基酮O-甲基肟的合成

将对甲苯磺酰甲胩(0.23g，1.2mmol)、碳酸钾(0.18g，1.3mmol)和甲醇(2ml)加到2-

(2，5-二甲基苯氧基甲基)-α-甲氧基亚氨基苯基乙醛(0.30g，1mmol)中，回流搅拌此

混合物2小时。反应完成后，加入乙醚(100ml)，并用盐水(80ml)洗涤混合物两次。

乙醚层用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶色谱法(乙酸乙酯/正己烷)纯化

并用乙酸乙酯/正己烷重结晶，得到无色晶体2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基噁唑-

5-基酮O-甲基肟(0.15g，44.6％)。

mp.90-91℃

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.12(3H，s)，2.24(3H，s)，

4.01(3H，s)，4.96(2H，s)，6.54(1H，s)，6.65(1H，d，J＝7.3)，6.88(1H，s)，

6.98(1H，d，J＝7.3)，7.24-7.69(4H，m)，7.94(1H，s).实施例18

2-(4-氯苄氧基)苯基2-噁唑啉-2-基酮O-甲基肟的合成

将乙酸锌二水合物(400mg，1.8mmol)、乙醇胺(975mg，15.9mmol)和二甲苯(8ml)加

到2-(4-氯苄氧基)-α-甲氧基亚氨基苯基乙腈(4.00g，13.3mmol)中，在回流下搅拌此

混合物63小时。反应完成后，加入水(100ml)，用乙酸乙酯萃取此混合物。乙酸乙

酯层用硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物经硅胶色谱法(乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到

2-(4-氯苄氧基)苯基2-噁唑啉-2-基酮O-甲基肟的异构体A(1.31g，28.6％，晶体)和

异构体B(0.45g，9.8％，固体)。

异构体A：mp.97-100℃

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：3.73(2H，t，J＝7.9)，

3.96(2H，t，J＝7.9)，4.07(3H，s)，5.00(2H，s)，6.92-7.65(8H，m).

异构体B：mp.109-112℃

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：3.92(2H，t，J＝9.8)，

4.02(3H，s)，4.39(2H，t，J＝9.8)，5.07(2H，s)，6.94-7.46(8H，m).

2-羟基苯基2-噁唑啉-2-基酮O-甲基肟的合成

将苯甲醚(152ml)和氯化铝(16.3g，122mmol)加到2-(4-氯苄氧基)苯基2-噁唑啉-2-基

酮O-甲基肟(19.08g，55.3mmol)中，在冰冷却下，搅拌此混合物1.5小时。反应完

成后，加入水(100ml)，并用乙酸乙酯萃取此混合物。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干

燥并减压浓缩。残余物经硅胶色谱法(乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到油状的2-羟基

苯基2-噁唑啉-2-基酮O-甲基肟(6.82g，56％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：4.07(3H，s)，4.15(2H，t，J

＝9.5)，4.50(2H，t，J＝9.5)，6.85-7.35(5H，m).

2-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯基2-噁唑啉-2-基酮O-甲基肟的合成

将DMF(2.2ml)、碳酸钾(210mg，1.5mmol)和2-氯-5-三氟甲基吡啶(220mg，

1.2mmol)加到2-羟基苯基2-噁唑啉-2-基酮O-甲基肟(220mg，1.0mmol)中，在100℃

搅拌此混合物2.5小时。反应完成后，加入1N NaOH(100ml)，并用乙醚萃取此混

合物。乙醚层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物经硅胶色谱法(乙酸乙酯/正己

烷)纯化，得到油状的2-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯基2-噁唑啉-2-基酮O-甲基肟

(190mg，52.1％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：3.78(2H，t，J＝9.8)，

3.98(3H，s)，4.16(2H，t，J＝9.8)，6.94-7.87(6H，m)，8.43(1H，brs).

异构体A：mp.97-100℃

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：3.73(2H，t，J＝7.9)，

3.96(2H，t，J＝7.9)，4.07(3H，s)，5.00(2H，s)，6.92-7.65(8H，m).

异构体B：mp.109-112℃

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：3.92(2H，t，J＝9.8)，

4.02(3H，s)，4.39(2H，t，J＝9.8)，5.07(2H，s)，6.94-7.46(8H，m).

2-羟基苯基2-噁唑啉-2-基酮O-甲基肟的合成

将苯甲醚(152ml)和氯化铝(16.3g，122mmol)加到2-(4-氯苄氧基)苯基2-噁唑啉-2-基

酮O-甲基肟(19.08g，55.3mmol)中，在冰冷却下，搅拌此混合物1.5小时。反应完

成后，加入水(100ml)，并用乙酸乙酯萃取此混合物。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干

燥并减压浓缩。残余物经硅胶色谱法(乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到油状的2-羟基

苯基2-噁唑啉-2-基酮O-甲基肟(6.82g，56％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：4.07(3H，s)，4.15(2H，t，J

＝9.5)，4.50(2H，t.J＝9.5)，6.85-7.35(5H，m).

2-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯基2-噁唑啉-2-基酮O-甲基肟的合成

将DMF(2.2ml)、碳酸钾(210mg，1.5mmol)和2-氯-5-三氟甲基吡啶(220mg，

1.2mmol)加到2-羟基苯基2-噁唑啉-2-基酮O-甲基肟(220mg，1.0mmol)中，在100℃

搅拌此混合物2.5小时。反应完成后，加入1N NaOH(100ml)，并用乙醚萃取此混

合物。乙醚层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物经硅胶色谱法(乙酸乙酯/正己

烷)纯化，得到油状的2-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯基2-噁唑啉-2-基酮O-甲基肟

(190mg，52.1％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：3.78(2H，t，J＝9.8)，

3.98(3H，s)，4.16(2H，t，J＝9.8)，6.94-7.87(6H，m)，8.43(1H，brs).实施例19

5-氯-2-(4-氯苄氧基)-α-甲氧基亚氨基苯基乙腈的合成

将二甲亚砜(3ml)和95％的氰化钠(0.31g，6mmol)加到5-氯-2-(4-氯苄氧基)-α-甲氧

基亚氨基苄基氯(1.03g，3mmol)中，在100℃搅拌此混合物4小时。反应完成后，

加入乙酸乙酯(150ml)，并用饱和盐水(100ml)洗涤该混合物两次。乙酸乙酯层用无

水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶色谱法(乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到晶体

5-氯-2-(4-氯苄氧基)-α-甲氧基亚氨基苯基乙腈(0.92g，91.5％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：4.20(3H，s)，5.15(2H，s)，

6.90-7.41(6H，m)，7.52(1H，d，J＝2.4).

5-氯-2-(4-氯苄氧基)苯基5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基酮O-甲基肟的合成

在冰冷却下经5分钟将28％甲醇钠/甲醇溶液(1.04g，5.4mmol)加到盐酸羟胺(0.38g，

5.4mmol)和甲醇(6ml)的混合物中。然后，加入5-氯-2-(4-氯苄氧基)-α-甲氧基亚氨

基苯基乙腈(0.91g，2.7mmol)，在回流下搅拌此混合物1.5小时。反应完成后，加

入水(100ml)，并用二氯甲烷萃取该混合物。二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥并减压

浓缩，得到2-氨基-5-氯-2-(4-氯苄氧基)-α-肟基苯乙酮O-甲基肟粗产品。

将乙酸酐(2ml)加到粗产品中，在回流下搅拌此混合物2小时。反应完成后，减压

浓缩此混合物，加入乙酸乙酯(100ml)，并用饱和碳酸氢钠水溶液(80ml)洗涤两次。

乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物经硅胶色谱法(乙酸乙酯/正己

烷)纯化，用乙酸乙酯/正己烷重结晶，得到无色晶体5-氯-2-(4-氯苄氧基)苯基5-甲

基-1，2，4-噁二唑-3-基酮O-甲基肟(0.35g，33.0％)。

mp.127-128.5℃

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.38(3H，s)，4.12(3H，s)，

4.85(2H，s)，6.84-7.61(7H，m).

5-氯-2-羟基苯基5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基酮O-甲基肟的合成

在冰冷却下，将氯化铝(0.27g，2mmol)加入到5-氯-2-(4-氯苄氧基)苯基5-甲基-1，2，

4-噁二唑-3-基酮O-甲基肟(0.39g，1mmol)和苯甲醚(3ml)的混合物中，在相同温度

下搅拌此混合物1小时。反应完成后，加入碳酸氢钠水溶液(100ml)，用乙酸乙酯

萃取此混合物。乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶色谱法

(乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到5-氯-2-羟基苯基5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基酮O-甲

基肟(0.22g，82.2％)，其为无色晶体。用乙醚/正己烷重结晶一部分晶体得到晶体

(mp.92-93.5℃)

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.75(3H，s)，4.06(3H，s)，

6.82-7.27(3H，m)，10.22(1H，s).

5-氯-2-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯基5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基酮O-甲基肟的合

成

将二甲基甲酰胺(1ml)、碳酸钾(0.10g，0.74mmol)和5-三氟甲基-2-氯吡啶(0.10g，

0.56mmol)加入5-氯-2-羟基苯基5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基酮O-甲基肟(0.10g，

0.37mmol)中，在110℃搅拌此混合物2小时。反应完成后，加入乙醚(100ml)，并

用饱和盐水(80ml)洗涤混合物两次。乙醚层用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物

用硅胶色谱法(乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到5-氯-2-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯基5-

甲基-1，2，4-噁二唑-3-基酮O-甲基肟(0.14g，91.7％)，其为无色油状物。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.46(3H，s)，4.03(3H，s)，

6.77(1H，d，J＝9.2)，7.16(1H，d，J＝9.2)，7.44-7.86(3H，m)，8.36(1H，d，J＝

1.8).实施例20

2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)-α-甲氧基亚氨基苯基乙腈的合成

将二甲亚砜(2ml)和95％氰化钠(0.21g，0.004mol)加入2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)-

α-甲氧基亚氨基苄基氯(0.60g，0.002mol)中，并在110℃搅拌此混合物2小时。反

应完成后，加入乙醚(100ml)，用水洗涤该混合物两次，用无水硫酸镁干燥并减压

浓缩。残余物经硅胶色谱法(乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到2-(2，5-二甲基苯氧基甲

基)-α-甲氧基亚氨基苯基乙腈(0.45g，76.4％)，其为无色晶体。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.24(s，3H)，2.30(s，3H)，

4.13(s，3H)，5.26(s，2H)，6.62-7.76(m，7H).实施例21

2-(4-氯苯氧基甲基)-α-甲氧基亚氨基苯基乙腈的合成

在冰冷却下经20分钟将三氟乙酸酐(3.15g，15mmol)加入2-(4-氯苯氧基甲基)-α-甲

氧基亚氨基苯基乙酰胺(1.19g，6mmol)和吡啶(12ml)的混合物中，在室温下搅拌此

混合物2小时。反应完成后，加入乙醚(150ml)，用1N盐酸(150ml)、水(100ml)和

饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤该混合物。乙醚层用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。

残余物用硅胶色谱法(乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到2-(4-氯苯氧基甲基)-α-甲氧基亚

氨基苯基乙腈(1.57g，87.0％)，其为无色晶体。

mp.69-71℃

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：4.02(3H，s)，4.99(2H，s)，

6.86-6.89(2H，m)，7.23-7.26(2H，m)，7.36-7.56(4H，m).实施例22

α-甲氧基亚氨基-2-甲基苯基乙腈的合成

将85％氢氧化钾(4.0g，61mmol)和2-甲基苯基乙腈(6.6g，50mmol)加入甲苯(33ml)

中，冰冷却混合物。滴加入甲醇(6.6ml)，然后在保持混合物温度为25-35℃下，滴

加入亚硝酸丁酯(7.0ml，60mmol)。在水冷却下，使所得混合物搅拌3小时。把该

混合物在室温放置过夜，并向反应混合物中加入水，所得α-肟基-2-甲基苯基乙腈

的钾盐被萃取。往萃取液中加入水至体积100ml。加入甲苯(50ml)和溴化四丁基铵

(800mg，2.5mmol)，并且在冰冷却下分四份加入硫酸二甲酯(5.7ml，60mmol)。混

合物在室温搅拌30分钟，然后分离有机层，用1N氢氧化钠水溶液和饱和盐水依

次洗涤并用无水硫酸钠干燥，并且减压蒸发溶剂。残余物经硅胶色谱法(乙酸乙酯/

正己烷)纯化，得到α-甲氧基亚氨基-2-甲基苯基乙腈的二种几何异构体A(6.0g，

69％，油状)和B(1.2g，14％，油状)。

异构体A：¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.51(3H，s)，

4.20(3H，s)，7.25-7.36(3H，m)，7.54(1H，d，J＝7.9).

异构体B：¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.31(3H，s)，

4.06(3H，s)，7.25-7.39(4H，m).

2-溴甲基-α-甲氧基亚氨基苯基乙腈的合成

将苯(80ml)加入α-甲氧基亚氨基-2-甲基苯基乙腈(异构体A)(4.0g，23mmol)和N-溴

丁二酰亚胺(4.9g，28mmol)中，在作为自由基引发剂的偶氮二异丁腈(190mg，

1.2mmol)存在下，加热并回流此混合物1小时。冷却该混合物后，加入正己烷

(100ml)，使混合物过夜，滤去所得不溶物质。减压浓缩滤液至干燥，并经硅胶柱

色谱法(乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到油状2-溴甲基-α-甲氧基亚氨基苯基乙腈(4.4g，

76％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：4.30(3H，s)，4.79(2H，s)，

7.42-7.50(3H，m)，7.66-7.69(1H，m).

2-(氯苯氧基甲基)-α-甲氧基亚氨基苯基乙腈的合成

将2-溴甲基-α-甲氧基亚氨基苯基乙腈(5.0g，20mmol)和3-氯苯酚(3.0g，23mmol)溶

于二甲基甲酰胺(25ml)中，在碳酸钾(3.3g，24mmol)存在下，将混合物在室温搅拌

2小时。反应完成后，向反应混合物中加入乙醚(约100ml)，用水和饱和盐水依次

洗涤该混合物。有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩至干。残余物经硅胶柱色谱法

(乙酸乙酯/正己烷)纯化并用乙醚/正己烷重结晶，得到2-(3-氯苯氧基甲基)-α-甲氧基

亚氨基苯基乙腈(3.7g，62％)，其为无色晶体。

mp.62-63℃

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：4.11(3H，s)，5.25(2H，s)，

6.82(1H，d，J＝8.3)，6.95-6.97(2H，m)，7.21(1H，t，J＝8.3)，7.45-7.53(2H，m)，

7.67(1H，d，J＝7.3)，7.75(1H，dd，J＝7.3，1.5).实施例23

1-溴-2-(2-四氢吡喃氧基甲基)苯的合成

将对苯甲磺酸吡啶鎓(0.30g，0.0012mol)加入2-溴苄醇(25g，0.134mol)的二氯甲烷

(100ml)溶液中，并在室温下搅拌此混合物。往其中加入3，4-二氢-2H-吡喃(16.86g，

0.20mol)。在室温下搅拌此混合物2小时。然后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)，

用二氯甲烷(200ml)萃取该混合物。经无水硫酸镁干燥后，蒸发溶剂，得到所需的

油状1-溴-2-(2-四氢吡喃氧基甲基)苯(36.00g，产率99.3％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.45-1.80(6H，m)，3.45-

3.55(1H，m)，3.80-3.90(1H，m)，4.52(1H，d，J＝15.0)，4.80(1H，m)，4.90(1H，

d，J＝15.0)，7.16(1H，t，J＝7.3)，7.31(1H，t，J＝7.3)，7.51(1H，d，J＝7.3)，

7.54(1H，d，J＝7.3).实施例24

2-(2-四氢吡喃氧基甲基)苯基3-甲基异噁唑-5-基酮的合成

将镁(0.73g，0.03mol)和溴乙烷(0.2ml)在氮气氛围中加入到1-溴-2-(2-四氢吡喃氧基

甲基)苯(5.42g，0.02mol)和THF(50ml)的混合物中，并将所得混合物在50-60℃搅拌

1小时，制得格利雅试剂。将格利雅试剂滴加入到N-甲氧基-3，N-二甲基-5-异噁

唑甲酰胺(3.40g，0.02mol)和THF(40ml)的混合物中。在-60℃到室温搅拌此混合物

1小时，加入水(200ml)，用乙醚(200ml)萃取该混合物。用无水硫酸镁干燥萃取液

并减压浓缩。残余物经硅胶色谱法(乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到无色油状的2-(2-

四氢吡喃氧基甲基)苯基3-甲基异噁唑-5-基酮(4.0g，产率：67.9％)

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.41-1.74(6H，m)，2.39(3H，

s)，3.45-3.51(1H，m)，3.75-3.83(1H，m)，4.59-4.60(1H，m)，4.71(1H，d，J＝

12.8)，4.94(1H，d，J＝12.8)，6.69(1H，s)，7.38-7.63(4H，m).实施例25

2-羟甲基苯基3-甲基异噁唑-5-基酮O-甲基肟的合成

将甲醇(25ml)，盐酸甲氧基胺(2.17g，0.026mol)和吡啶(2.1ml，0.026mol)加入2-(2-

四氢吡喃氧基甲基)苯基3-甲基异噁唑-5-基酮(4.09g，0.013mol)中，在回流下搅拌

混合物3小时。反应完成后，加入半饱和盐水(200ml)，用二氯甲烷(100ml)萃取混

合物两次。萃取液用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物用硅胶色谱法(乙酸乙酯/

正己烷)纯化，得到2-羟甲基苯基3-甲基异噁唑-5-基酮O-甲基肟的异构体A(0.63g，

产率：19.7％，无色油状)和异构体B(1.62g，产率：50.7％，无色油状)

异构体A：¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.39(3H，s)，

2.74(1H，t，J＝6.7)，4.17(3H，s)，4.54(2H，d，J＝6.7)，7.02(1H，s)，7.33-

7.55(4H，m).

异构体B：¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.89(1H，t，J＝

6.1)，2.28(3H，s)，4.03(3H，s)，4.52(2H，d，J＝6.1)，6.05(1H，s)，7.17-7.62(4H，

m).实施例26

2-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧基甲基)苯基3-甲基异噁唑-5-基酮O-甲基肟的合成

在冰冷却下，将THF(7.5ml)、2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶(0.81g，3.75mmol)和60％

氢化钠(0.12g，3.0mmol)加入到2-羟甲基苯基3-甲基异噁唑-5-基酮0-甲基肟(0.62g，

2.5mmol)中，在室温下搅拌此混合物过夜。向反应混合物中加入水(100ml)，用乙

醚(150ml)萃取此混合物。萃取液用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶色

谱法(乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到2-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧基甲基)苯基3-甲基

异噁唑-5-基酮O-甲基肟的异构体A(0.29g，产率：27.2％)和异构体B(0.76g，产率：

71.4％)。

异构体A：mp.77-79℃，¹H-NMR(CDCl₃)δppm：

2.37(3H，s)，4.14(3H，s)，5.45(2H，s)，6.97(1H，s)，7.36-7.63(4H，m)，7.79(1H，

d，J＝2.4)，8.09(1H，d，J＝2.4).

异构体B：¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.28(3H，s)，

4.04(3H，s)，5.33(2H，s)，6.01(1H，s)，7.20-7.65(4H，m)，7.80(1H，d，J＝2.2)，

8.08(1H，d，J＝2.2).实施例27

2-(2，5-甲基苯氧基甲基)苯基噻唑烷-2-基酮O-甲基肟的合成

将甲苯(3ml)、丁醇(3ml)、盐酸半胱胺(0.34g，3.0mmol)和三乙胺(0.42ml，3mmol)

加入到2-(2，5-甲基苯氧基甲基)-α-甲氧基亚氨基苯基乙醛(0.45g，1.5mmol)中，在

室温下搅拌此混合物1小时。反应完成后，加入半饱和盐水(100ml)，并用二氯甲

烷(50ml)萃取混合物两次。萃取液用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶色

谱法(乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到无色油状的2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基噻

唑烷-2-基酮O-甲基肟(0.49g，产率91.6％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.28(6H，s)，2.40(1H，brs)，

2.81-3.06(3H，m)，3.38-3.55(1H，m)，3.87(3H，s)，4.85-5.50(3H，m)，6.67-

7.64(7H，m).实施例28

2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基1，3-二氧戊环-2-基酮O-甲基肟的合成

将苯(4ml)、乙二醇(0.12g，2.0mmol)和对甲苯磺酸-水合物(0.01g，0.05mmol)加入

到2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)-α-甲氧基亚氨基苯基乙醛(0.3g，1.0mmol)中，使该

混合物共沸脱水2小时。反应完成后，加入半饱和盐水(100ml)，并用二氯甲烷

(50ml)萃取该混合物两次。萃取液用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余液经硅胶色

谱法(乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到2-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基1，3-二氧戊环-

2-基酮O-甲基肟(0.3g，产率：87.9％)，其为无色晶体。m.p.136-137℃。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.28(3H，m)，2.29(3H，s)，

3.59-3.85(4H，m)，3.92(3H，s)，5.04(1H，s)，5.09(1H，s)，5.63(1H，s)，6.66-

7.62(7H，m).实施例29

1-溴-2-(1-乙氧基乙基)氧甲基苯的合成

在冰冷却下，将对甲苯磺酸吡啶鎓(0.50g，0.002mol)加入到2-溴苄醇(18.70g，

0.1mol)、二氯甲烷(150ml)和乙基乙烯基醚(14.42g，0.2mol)的混合物中，在室温下

搅拌此混合物3小时。反应完成后，加入碳酸氢钠半饱和水溶液(300ml)，并用二

氯甲烷(100ml)萃取该混合物两次。萃取液用无水硫酸镁干燥并减压浓缩，得到无

色油状的1-溴-2-(1-乙氧基乙基)氧甲基苯(25.44g，产率：98.2％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.22(3H，t，J＝7.3)，

1.41(3H，t，J＝5.5)，3.49-3.77(2H，m)，4.59(1H，d，J＝12.8)，4.70(1H，d，J＝

12.8)，4.87(1H，q，J＝5.5)，7.11-7.55(4H，m).实施例30

2-(1-乙氧基乙基)氧甲基苯基5-甲基异噁唑-3-基酮的合成

在45-55℃氮气氛围中，将1-溴-2-(1-乙氧基乙基)氧甲基苯(12.96g，0.05mol)和

THF(45ml)的混合物加入到镁(1.82g，0.075mol)、溴乙烷(0.2ml)和THF(5ml)的混合

物中，在50-55℃搅拌所得混合物1小时，制得格利雅试剂。将格利雅试剂滴加入

冷却到-50℃的N-甲氧基-5，N-二甲基-3-异噁唑甲酰胺(5.62g，0.033mol)和

THF(40ml)的混合物中。在-60℃到室温下搅拌此混合物1小时，加入水(200ml)，

并用乙醚(200ml)萃取该混合物。萃取液用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经

硅胶色谱法(乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到无色油状的2-(1-乙氧基乙基)氧甲基苯基

5-甲基异噁唑-3-基酮(8.61g，产率：90.2％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.16(3H，t，J＝6.7)，

1.27(3H，d，J＝5.5)，2.52(3H，s)，3.43-3.65(2H，m)，4.68-4.92(3H，m)，

6.50(1H，s)，7.36-7.84(4H，m).实施例31

2-(1-乙氧基乙基)氧甲基苯基5-甲基异噁唑-3-基酮O-甲基肟的合成

将2-(1-乙氧基乙基)氧甲基苯基5-甲基异噁唑-3-基酮(4.34g，0.015mol)加入到甲醇

(30ml)、盐酸甲氧基胺(2.51g，0.03mol)和28％甲醇钠/甲醇溶液(7.23g，0.0375mol)

的混合物中，在回流下搅拌此混合物3小时。反应完成后，加入半饱和盐水(200ml)

并用二氯甲烷(100ml)萃取该混合物两次。用无水硫酸镁干燥萃取液并减压浓缩。

残余物经硅胶色谱法(乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到无色油状2-(1-乙氧基乙基)氧甲

基苯基5-甲基异噁唑-3-基酮O-甲基肟(4.32g，产率：90.5％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：1.11-1.26(6H，m)，

2.47(2.43)(3H，s)，3.39-3.60(2H，m)，4.08(3.97)(3H，s)，4.11-4.70(3H，m)，

6.61(6.37)(1H，s)，7.19-7.56(4H，m).实施例32

2-羟甲基苯基5-甲基异噁唑-3-基酮O-甲基肟的合成

将甲醇(26ml)和对甲苯磺酸吡啶鎓(0.33g，0.0013mol)加入到2-(1-乙氧基乙基)氧甲

基苯基5-甲基异噁唑-3-基酮O-甲基肟(4.14g，0.013mol)中，在回流下搅拌此混合

物0.5小时。反应完成后，加入半饱和盐水(300ml)，并用二氯甲烷(100ml)萃取该

混合物两次。萃取液用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶色谱法(乙酸乙

酯/正己烷)纯化，得到无色油状的2-羟甲基苯基5-甲基异噁唑-3-基酮O-甲基肟

(2.95g，产率92.1％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.43(3.18)(1H，t，J＝6.7)，

2.44(2.50)(3H，s)，3.99(4.11)(3H，s)，4.47(4.57)(2H，d，J＝6.7)，6.44(6.62)(1H，

s)，7.19-7.60(4H，m).实施例33

2-(5-氯-3-三氟甲基-2-吡啶氧基甲基)苯基5-甲基异噁唑-3-基酮O-甲基肟的合成

在冰冷却下，将THF(3ml)、2，5-二氯-3-三氟甲基吡啶(0.32g，1.5mmol)和60％氢

化钠(0.05g，1.2mmol)加入到2-羟甲基苯基5-甲基异噁唑-3-基酮O-甲基肟(0.25g，

1.0mmol)中，在室温下搅拌混合物过夜。向反应混合物中加入水(100ml)，并用乙

醚(150ml)萃取该混合物。萃取液用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶色

谱法(乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到无色晶体2-(5-氯-3-三氟甲基-2-吡啶氧基甲基)苯

基5-甲基异噁唑-3-基酮O-甲基肟(0.41g，产率：96.3％)。

m.p.120-121℃(乙醚/己烷)

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.45(3H，s)，3.99(3H，s)，

5.34(2H，s)，6.39(1H，s)，7.23-7.64(2H，m)，7.79(1H，d，J＝2.5)，8.06(1H，d，

J＝2.5).实施例34

2-氯甲基苯基3-甲基异噁唑-5-基酮O-甲基肟的合成

将苯(5ml)和亚硫酰氯(0.36g，3.0mmol)加入到2-羟甲基苯基3-甲基异噁唑-5-基酮

O-甲基肟(0.62g，2.5mmol)中，在室温下搅拌此混合物2小时。反应完成后，减压

蒸发溶剂。残余物经硅胶色谱法(乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到无色油状的2-氯甲

基苯基3-甲基异噁唑-5-基酮O-甲基肟(0.26g，产率：39.3％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.29(3H，s)，4.04(3H，s)，

4.47(2H，s)，6.05(1H，s)，7.18-7.60(4H，m).实施例35

2-(3，4-二氯-α-甲基亚苄基氨基氧甲基)苯基3-甲基异噁唑-5-基酮O-甲基肟的合成

将DMF(3ml)、3，4-二氯苯乙酮肟(0.31g，1.5mmol)和碳酸钾(0.28g，2.0mmol)加入

到2-氯甲基苯基3-甲基异噁唑-5-基酮O-甲基肟(0.26g，1.0mmol)中，并在60℃搅

拌此混合物2小时。向反应混合物中加入水(100ml)，并用乙醚(150ml)萃取该混合

物。萃取液用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶色谱法(乙酸乙酯/正己烷)

纯化，得到无色油状的2-(3，4-二氯-α-甲基亚苄基氨基氧甲基)苯基3-甲基异噁唑-

5-基酮O-甲基肟(0.37g，产率：85.6％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.01(3H，s)，2.21(3H，s)，

4.04(3H，s)，5.13(2H，s)，5.96(1H，s)，7.20-7.64(7H，m).mp.84-85℃.实施例36

2-〔(2-甲基-3-三氟甲基亚苄基)氨基氧基〕-2-甲氧基亚氨基苯基乙醛的合成

在-65℃或以下经4分钟将1M二异丁基氢化铝/甲苯溶液(11ml，16.5mmol)滴加入

2-〔(α-甲基-3-三氟甲基亚苄基)氨基氧基〕-α-甲氧基亚氨基苯基乙酸甲酯(4.83g，

11.8mmol)和二氯甲烷(47ml)的混合物中，在-78℃到室温下搅拌此混合物3小时。

向反应混合物中加入甲醇(7ml)，并在室温下搅拌此混合物1小时。除去沉淀出的

不溶物质，减压浓缩剩余混合物。残余物经硅胶色谱法(乙酸乙酯/正己烷)纯化，得

到无色油状的2-〔(α-甲基-3-三氟甲基亚苄基)氨基氧基〕-α-甲氧基亚氨基苯基乙醛

(2.11g，47.3％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.19(3H，s)，4.11(3H，s)，

5.09(2H，s)，7.09-7.12(1H，m)，7.36-7.52(4H，m)，7.59(1H，d，J＝7.9)，

7.77(1H，d，J＝7.9)，7.85(1H，s)，9.70(1H，s).实施例37

2-〔(α-甲基-3-三氟甲基亚苄基)氨基氧基〕苯基噻唑烷-2-基酮O-甲基肟的合成

将甲苯(2.5ml)、丁醇(2.5ml)。盐酸半胱胺(0.29g，2.54mmol)和三乙胺(0.26g，

2.54mmol)加入到2-〔(α-甲基-3-三氟甲基亚苄基)氨基氧基〕-α-甲氧基亚氨基苯基

乙醛(0.48g，1.27mmol)中，在室温下搅拌此混合物1小时。反应完成后，加入半饱

和盐水(100ml)，并用二氯甲烷(50ml)萃取该混合物两次。萃取液用无水硫酸镁干燥

并减压浓缩，残余物经硅胶色谱法(乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到无色油状的2-

〔(α-甲基-3-三氟甲基亚苄基)氨基氧基〕苯基噻唑烷-2-基酮O-甲基肟(0.52g，产率：

93.6％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δppm：2.39(3H，s)，2.75-3.10(3H，

m)，3.50(2H，m)，3.86(3H，s)，5.20-5.30(2H，m)，5.45(1H，m)，7.37-7.61(6H，

m)，7.82(1H，d，J＝7.9)，7.91(1H，s).

按照实施例24和30中的方法，合成式(XLVIII)的各种化合物，其为制备化合物(I)

的中间体。这样获得的化合物及其物理数据如下。下表中，在实施例24和30中获

得的化合物(XLVIII-7)和(XLVIII-4)的物理数据也分别列出。

按上述实施例的方法合成各种式(I)化合物。这样获得的化合物及其物理数据如下。

下表中，也列出了在上文实施例中获得的化合物的物理数据。“No.”表示化合物序

号。当产品以异构体A/B的混合物获得时，各个异构体的δ值表示在括号内。

表中化合物(I)的基本结构如下：化合物序号1～2100 化合物序号2101～2320化

合物序号2321～

3140