2024年5月16日发(作者：果辰锟)
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内斟 ２００７年６月 第２卷第３期
４３３
活嗜中性粒细胞，与ＩＬ—ｌ１３、ＩＬ－６及ＴＮＦ．ｏ【类似，是参与机体炎
症反应和一系列病理生理过程的重要介质，且与疾病的活动性
１０ Ｒｉｄｋｅｒ Ｐ Ｍ，Ｒｉｆａｉ Ｎ，Ｓｔａｍｐｆｅｒ Ｍ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅｎｔ ｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎ．
ｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－６ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｏｆ ｆｕｔｕｒｅ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ ａｍｏｎｇ ａｐｐａｒｅｎｔ—
有关。较多研究表明，ＩＬ－８在冠心病特别是ＡＣＳ患者的表达明
显升高，它参与了冠心病的发病过程，并加重动脉粥样斑块的
不稳定 。；。
ｌｙ ｈｅａｌｔｈｙ ｍｅｎ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２０００，１０１（１５）：１７６６—１７６９
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ＣＨＤ是严重危害人类健康，影响人们生活质量的常见病、
高发病。炎症在Ａｓ发生、发肢的全过程及ＡＣＳ的发生中都起
着重要作用，炎症相关生化指标征ＣＨＤ患者血清中的水平具
有重大意义，而白绌胞介素尤其是ＩＬ－６对ＣＨＤ的发生、发展及
病变程度、心脏事件的发生率和预后有较高的预测价值。
１２ Ｓａｗａ Ｙ，Ｉｃｈｉｋａｗａ Ｈ，Ｋａｇｉｓａｋｉ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－６ ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍ ｈｙ．
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，＋ ＋ ＋“一 ＋。、
［文章编号］１６７３—７７６８（２００７）０３－０４３３－４ ０
｛综述与讲座｛
＋一＋－＋－＋一＋—
结缔组织生长因子与肝纤维他糨关性的研究进展
黎丽 （广西医科大学第四附属医跣消化内科；柳州 ￣－Ｔ－Ａ＿Ｎ院，５４５００５）
［关键词］结缔ｔｎｇ￣，生
［中图法分类号］Ｒ ６５７．３１
子；肝纤维化
［文献标识码］Ａ
结缔组织生长因子（ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＣＴＧＦ）
基中发现的细胞因子，它属于－一种即刻早期基因（ＣＴＧＦ Ｃｙｒ６１
ｎｏｖ，ＣＣＮ）家族成员之一，是转化生长因子（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ
愈合等病理生理活动。在病理情况下，ＣＴＧＦ的过度表达与肝
的相关性成为近年来的研究热点，并取得较大的进展，本文予
以综述。
是Ｂｒａｄｈａｍ等…于１９９１年首次在人脐静脉内皮细胞条件培养
纤维化的发生密切相关，ＣＴＧＦ的生物学特性及其与肝纤维化
ｆａｃｔｏｒ—ｂｅｔａ，ＴＧ ｆ｝）的下游 质。广泛存在于人类肝脏、肾脏、
心脏、肺脏和结缔组织等多种 器官中 具有明显的有丝分
ｌ ＣＴＧＦ的生物学特性
１．１促进细胞增殖人类ＣＴＧ！￣’对３＇ｔ＂３细胞具有促有丝分裂
裂原性和趋化性，在体内参与膝胎发育、 细胞增生、分化及创伤
作用…。重组ＣＴＧＦ对正常大鼠肾（ｎｏｒｍａｌ ｒａｔｋｉｄｎｅｙ，ＮＲＫ）成
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纤维细胞也具有促有丝分裂作用，而且表皮生长因子和肝索可
１．５促进新生血管形成在动物模型中，血管化组织和动脉粥
以协同增强ＣＴＧＦ的促有丝分裂作用，ＴＧＦ—Ｂ并不能协同增强
样硬化斑块组织存在ＣＴＧＦ的强阳性表达，小鼠ＣＴＧＦ蛋白可
ＣＴＧＦ的促有丝分裂作用 。在ＮＲＫ成纤维细胞中，ＣＴＧＦ作
为ＴＧＦ—Ｂ的下游因子，通过升高细胞周期索Ａ水平，使细胞从
细胞周期的Ｇ，晚期进入Ｓ期，促进细胞有丝分裂；ＣＴＧＦ在Ｇ。
期和Ｓ期还可以刺激ＴＧＦ—Ｂ诱导的成纤维细胞增殖，而环磷酸
以通过整合素Ａ（５）Ｂ（３）的介导促进微血管内皮细胞的粘连
和迁移，可以促进角膜植入物的新生血管化 。增加ＣＴＧＦ的
表达，可以通过调节细胞外基质合成和降解的平衡来启动侵入
性血管生成反应 。
腺苷（ｃＡＭＰ）则可起阻滞作用 ｊ。ｃｒｒｃＦ能够介导ＴＧＦ—ｐ诱导
的胶原合成，而ＣＴＧＦ反义寡核苷酸中和性抗体可以通过提高
１．６促进软骨发生和骨骼发育 ＣＴＧＦ基因在兔的软骨细胞
和人的软骨肉瘤细胞中均有强阳性表达，而成骨细胞中则无表
细胞内ｃＡＭＰ的水平来阻断这种诱导作用 ‘。
１．２调节细胞外基质基因的表达ＣＴＧＦ可显著增加大鼠肾
成纤维细胞中 ，Ｉ型胶原和纤粘连蛋白（ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ，ＦＮ）基因
的转录和蛋白表达，其效应与ＴＧＦ—ｐ类似 。ＴＧＦ—ｐ可以直接
激活ＣＴＧＦ基因的转录，在ＣＴＧＦ启动子序列１２８—１６２位置上
存在着一个重要的ＴＧＦ—Ｂ调控元件，其点突变可以导致ＴＧＦ—ｐ
活性的完全丧失 Ｊ。在人成纤维细胞中ＴＧＦ—Ｂ和ＣＴＧＦ都能
显著增加Ｉ型胶原和纤维连接蛋白的合成，重组ＣＴＧＦ通过糖
基化作用末端产物的介导，可以很快地诱导纤维连接蛋白ｍＲ—
ＮＡ的表达和蛋白质的合成，并呈剂量依赖性关系 。在人系
膜细胞中，ＣＴＧＦ可直接诱导胶原生成 ；上调纤粘连蛋白的表
达，介导ＴＧＦ—Ｂ诱导的以纤粘连蛋白为代表的细胞外基质沉
积，促进系膜细胞与Ｉ型胶原的粘附 Ｊ。在对比研究中，Ｓｈｉ—
ｗｅｎ等 通过对体外培养的人皮肤成纤维细胞的研究发现，转
染ＣＴＧＦ反义基因或用中和性抗体都能抑制ＴＧＦ—Ｂ诱导的细
胞外基质（如胶原）的合成。Ｆａｎ等 。。在进一步的深入研究中
发现，转染ＣＴＧＦ的血管平滑肌细胞中，过量表达的ＣＴＧＦ通过
转录因子ＡＰ－２上调基质金属蛋白酶一２（ＭＭＰ－２）的表达，可以
降解细胞外基质，而转染ＣＴＧＦ重组体使之表达或直接应用重
组ＣＴＧＦ刺激都能诱导细胞外基质合成，这表明ＣＴＧＦ能够直
接诱导结缔组织细胞增殖和细胞外基质合成。
１．３介导、促进细胞粘附Ｋｉｒｅｅｖａ等 研究发现，与成纤维
细胞粘附至纤维结合素、层粘连蛋白和Ｉ型胶原相比，ｃＴＧＦ介
导粘附作用的范围更加广泛：形成线状和扁平伪足的时间更
长；可以激活细胞内信号转导分子如粘连激酶；至少可以维持
ｐ４２／ｐ４４丝裂原激活的蛋白激酶（ｍｉｔｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉ—
Ｂａｓｅ，ＭＡＰＫｓ）的激活状态达９ ｈ；延长基因表达的时间；ＣＴＧＦ
还可与细胞外基质结合而作为基质相关信号蛋白，与肝素结
合、促进细胞粘附；ＣＴＧＦ与其它基质相关蛋白（例如：Ｃｙｒ６１，
Ｆｉｓｐｌ２）相互作用、协同增强碱性成纤维细胞生长因子（ｂａｓｉｃ ｆｉ—
ｂｒｏｂｌｓａｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，Ｂｆｓｆ）、血小板源生长因子（ｐｌａｔｅｌｅｔ ｄｅｒｉｖｅｄ
ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＰＤＧＦ）等生长因子的效应。Ｃｈｅｎ等“ 也研究证
实，ＣＴＧＦ能够介导成纤维细胞的粘附，但其过程必须要有整合
素和硫酸乙酰肝素糖蛋白的参与。
１．４刺激细胞迁移、促进细胞表型转化ＣＴＧＦ可以刺激体外
培养的３ ｒｒ］细胞的迁移 。在培养皿中只有那些处于增殖期
和正在迁移至空白区域的细胞ＣＴＧＦ表达呈阳性，应用ＣＴＧＦ
反义寡核苷酸和反义ＲＮＡ则可以阻滞这些细胞的增殖和迁
移 。Ｃ ＦＧＦ可明显上调人近曲小管上皮细胞的Ｔｅｎａｓｃｉｎ—Ｃ
水平，诱导人近曲小管上皮细胞转分化为间充质细胞 。如果
ＣＴＧＦ表达过度，血管平滑肌细胞的生长率和迁移率都将有显
著增加，而且该作用可被ＣＴＧＦ中和性抗体逆转 。
达；原位杂交结果显示ＣＴＧＦ主要表达于胎鼠的肋软骨细胞和
脊柱的肥大软骨细胞中 。大鼠骨硬化病模型和正常大鼠的
骨骼之间存在ＣＴＧＦ基因表达的显著差异；此外，前列腺素Ｅ：
可以上调ＣＴＧＦ基因的表达，而前者已知可以调节成骨细胞的
分化，在骨骼发育过程中起重要作用 。
１．７促进细胞存活、免于凋亡Ｂａｂｉｃ等 在研究中将内皮
细胞置于不含生长因子的层粘连蛋白培养基内（即在诱导凋亡
的情况下），加入小鼠的ＣＴＧＦ可以促进内皮细胞的存活，免于
凋亡。
２ ＣＴＧＦ与肝纤维化的相关性
２．１ ＣＴＧＦ在肝纤维化的表达 １９９８年Ｗｉｌｌｉａｍｓ等 报道在
四氯化碳诱导和胆总管结扎所致的大鼠肝纤维化模型中通过
ＲＴ—ＰＣＲ检测ＣＴＧＦ ｍＲＮＡ含量均有显著升高，且ＣＴＧＦ聚集与
间隔纤维化和硬化的发展相平行。Ｐａｒａｄｉｓ等 也支持上述观
点，用Ｗｅｓｔｅｒｎ印迹分析检测ＣＴＧＦ在大鼠肝星状细胞株的溶
解产物和悬浮物质中均有阳性表达，原位杂交显示ＣＴＧＦ ｍＲ—
ＮＡ在肝纤维间隔和窦状隙的星状细胞内均有高表达，且明显
受控于肝星状细胞。Ｗｉｌｌｉａｍｓ等 用核糖核酸酶保护法亦证
实人肝纤维化组ＣＴＧＦ ｍＲＮＡ表达在各种不同病因引起的肝硬
化中持续上调。同时用Ｎｏｒｔｈｅｒｎ印迹分析表明ＣＴＧＦ ｍＲＮＡ表
达在培养的大鼠肝星状细胞渐进活化过程中逐步升高；Ｗｅｓｔｅｒｎ
分析法证实经培养并已活化的肝星状细胞比刚分离的肝星状
细胞分泌更多的Ｃ ＦＧＦ。用ＲＰＡ法测定原发性胆汁性肝硬化
及胆道闭锁患者肝活检组织切片中ＣＴＧＦ ｍＲＮＡ量，发现比对
照组升高了３—５倍，免疫组化法显示肝组织中ＣＴＧＦ染色程度
与肝纤维化积分呈正相关，用ＲＴ—ＰＣＲ法也发现胆管结扎或
ＣＣ１４诱导的大鼠肝纤维化模型中ＣＴＧＦ ｍＲＮＡ和ＴＧＦ—Ｂ ｍＲ—
ＮＡ均显著升高 。Ａｂｏｕ—Ｓｈａｄｙ等 对ｌ６例人肝硬化组织标
本和ｌＯ例正常人肝组织标本采用Ｎｏｒｔｈｅｒｎ ｂｌｏｔ分析结果表明
肝硬化组织中ＣＴＧＦ ｍＲＮＡ、ＴＧＦ．ｐ。ｍＲＮＡ含量分别为正常肝
组织的６．５倍和７．８倍（Ｐ＜０．Ｏ１）；原位杂交显示ＣＴＧＦ ｍＲＮＡ
仅在正常肝门管区组织内少数钫锤形细胞中被检测到，而在肝
硬化结节周围纤维间隔内的成纤维细胞和肌成纤维样细胞内
呈高表达，在肝星状细胞、血管内皮细胞、胆管上皮细胞内亦有
高表达；同时发现ＣＴＧＦ ｍＲＮＡ主要位于细胞核内，仅少数位于
胞浆内，并且认为ＣＴＧＦ ｍＲＮＡ高表达与ＴＧＦ—Ｂ表达水平、肝
纤维化程度呈正相关。重组ＣＴＧＦ可显著促进体外原代培养
的肝星状细胞（ＨＳＣ）增殖、移行及Ｉ型胶原ｍＲＮＡ的表达，此
外，ＶＥＧＦ、脂质过氧化产物（如丙二醛）、乙醛及ＰＤＧＦ—ＢＢ均可
刺激ＨＳＣ中ＣＴＧＦ ｍＲＮＡ表达上调，尤以ＴＧＦ—Ｂ作用最强，且
不需要中间蛋白产物的合成 。Ｔｓｕｎｅｙａｍａ等 对特发性门
脉高压症（ＩＰＨ）患者肝组织进行了免疫组化法研究，结果与正
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内斟 ２００７年６月 第２卷第３期
难以逆转 。
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常对照组相比，ＩＰＨ组胆管周围的单核细胞中ＣＴＧＦ表达更明
显，而汇管区ＭＭＰ－９阳性的单核细胞显著减少。这说明可能
由于门静脉高压时持续的门静脉供血不足导致肝实质萎缩，继
而刺激ＣＴＧＦ水平上调，抑制ＭＭＰ－９（一种基质金属降解酶）表
形成肝纤维化。
ＣＴＧＦ的启动子序列中发现一个新的ＴＧＦ—ｐ应答元件ＴＧＦ－
Ｂｒｅ／ＢＣＥ．１（其在ＣＴＧＦ启动子的１６２和１２８位有相同的５＂ＧＴ—
ＴＧＦ—Ｂ是调控器官纤维化最重要的因素之一，抗ＴＧＦ—ｐ治
疗能有效阻止纤维化的形成和发展。但ＴＧＦ—Ｂ作用的靶细胞
种类多，功能复杂，除上述对纤维化的影响外，该细胞因子还有
难以预料的不良后果。而ＣＴＧＦ作为ＴＧＦ－￣的下游介质，作用
化，因此特异性阻断ＣＴＧＦ的表达或抑制其生物学活性可能是
达，以促使间质细胞增殖和增加细胞外基质（ＥＣＭ）合成，最终
很强的免疫抑制和抗炎作用，因此完全阻断其表达可能有很多
２．２ ＣＴＧＦ促肝纤维化的机制 １９９６年Ｇｒｏｋｎｄｏｒｓｔ等 在
相对单一，只介导其部分生物学效应即促进组织和器官纤维
更有效的治疗肝纤维化的手段。
ＧＴＣＡＡＧＧＧＧＴＣ－３序列），对于转染了ｈＣＴＧＦ基因的ＮＩＨ３Ｔ３成
纤维细胞，因基因中含有虫荧光素酶的表达基因，可发现在
ＴＧＦ．Ｂ诱导下该酶的活性在ＮＩＨ，Ｔ，成纤维细胞中增长了２５—
３Ｏ倍，而这ＴＧＦ．Ｂ应答元件的点突变则可完全丧失ＴＧＦ－ｐ的
诱导功能。这样ＴＧＦ－１３可特异性地诱导ＣＴＧＦ－ｍＲＮＡ的表达，
并且ＣＴＧＦ只介导ＴＧＦ．Ｂ的负面效应（如组织器官纤维化），其
正面效应由非ＣＴＧＦ途径介导。ＣＴＧＦ是在ＴＧＦ－Ｂ诱导下由成
纤维细胞等间质细胞产生，反过来又介导ＴＧＦ－Ｂ对间质细胞的
作用 ］。动物试验表明，肝窦内皮细胞（ＳＥＣ）在肝纤维化的起
始阶段向血管内皮细胞转化，导致肝窦毛细血管化，该过程在
肝纤维化中起关键作用 。体内ＣＴＧＦ调节细胞粘附、迁移、
增殖和分化等功能均通过细胞和基质问，特别是整合素受体间
的作用来实现，包括持续上调基质金属蛋白酶ＭＭＰ－１和ＭＭＰ－
３的基因和蛋白表达，参与血管形成过程中内皮细胞的迁移；
ＣＴＧＦ也可通过整合素ｅ，Ｖｌ３ 依赖途径诱导内皮细胞趋化，介
导其粘附。ＨＳＣ激活并转化为肌成纤维细胞是肝纤维化发生
发展的核心环节。把ＳＥＣ与ＨＳＣ共同培养，可活化ＨＳＣ从而
表达ＣＴＧＦ．ｍＲＮＡ，且ＳＥＣ可能通过激活纤溶酶参与ＴＧＦ－Ｏ从
无活性形式向有活性形式的转化，促进肝纤维化的发展。Ｈａ－
ｙａｓｈｉ等 研究表明，ＣＴＧＦ与肝纤维化的形成和发展有直接关
联，各种致病因素均通过激活ＴＧＦ－Ｂ来上调ＣＴＧＦ表达，从而
刺激多种间质细胞如内皮细胞和成纤维细胞增殖，大量产生以
胶原为主的ＥＣＭ，使ＥＣＭ在肝内过多沉积，导致肝纤维化的产
生和进一步发展，最终形成不可逆转的肝硬化。
２．３抗ＣＴＧＦ阻止肝纤维化的机制 Ｕｃｈｉｏ等 用四氯化碳
诱导小鼠肝纤维化的发生，以反义核苷酸对肝脏星状细胞的
ＣＴＧＦ进行ＲＮＡ干扰，可减少ＣＴＧＦ、ＴＧＦ－Ｂ和Ｉ型胶原ｍＲＮＡ
的表达，而基质金属蛋白酶组织抑制物－Ｉ（ＰＡＩ－Ｉ）和纤维沉
积的量没有改变。说明单纯降低ＣＴＧＦ的水平可导致纤维发
生（Ｉ型胶原）的减少，但由于ＰＡＩ．Ｉ的持续高表达，最终无法
阻碍纤维化的发生。提示ＣＴＧＦ和ＰＡＩ．Ｉ共同作用调节肝脏
纤维化的进程，若单一地阻断ＣＴＧＦ并不能有效地治疗肝脏纤
维化。ｕ等 将化学合成的抗ＣＴＧＦ的ｓｉＤＮＡ转染给ＨＳＣＴ６
（一种鼠源性激活的肝星状细胞株），并以未干预的ＨＳＣＴ６作
对照，结果发现干预组ＣＴＧＦ和Ｉ、Ⅲ型前胶原ｍＲＮＡ明显下
调，原代培养的上清液中透明质酸和Ⅲ型前胶原量显著下降，
表明抗ＣＴＧＦ的ｓｉＤＮＡ能有效阻断ＨＳＣ中ＣＴＧＦ的表达，从而
减少包括Ｉ、ＩＩＩ型胶原和透明质酸在内的ＥＣＭ合成。在用
ＣＣ１ 构建大鼠肝纤维化模型同时，加用ＣＴＧＦ反义核苷酸干
预。ＣＴＧＦ反义核苷酸能明显降低ＣＴＧＦ的表达，减少纤维化的
形成和发展，但对已形成的大鼠肝纤维化。ＣＴＧＦ反义核苷酸却
参 考文献
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ｔ０ｒ：ａ ｃｙｓｔｅｉｎｅ—ｉｒｃｈ ｍｉｔｏｇｅｎ ｓｅｃｒｅｔｅｄ ｂｙ ｈｕｍａｎ ａｓｃｕｃｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ
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２ Ｆｒａｚｉｅｒ Ｋ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｓ，Ｋｏｔｈａｐａｌｌｉ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｃｅｌｌ
ｇｒｏｗｔｈ，ｍａｔｉｒｘ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，ａｎｄ ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ ｔｉｓｓｕｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｂｙ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ
ｔｉｓｓｕｅ ｇｒｏｔｗｈ ｆａｃｔｏｒ［Ｊ］．Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｍｒａｔｏｌ，１９９６，１０７（３），４０４～４１１
３ Ｋｏｔｈａｐａｌｌｉ Ｄ，Ｇｒｏｔｅｎｄｏｒｓｔ ＧＲ．ＣＴＧＦ ｍｏｄｕｌａｔｅｓ ｃｅｌｌ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｇ ｉｎ
ｃＡＭＰ—ａｒｒｅｓｔｅｄ ＮＲＫ ｉｆｂｒｏｂｌａｓｔｓ［Ｊ］．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２０００，１８２（１）：１１９
～
１２６
４ Ｄｕｎｃａｎ ＭＲ，Ｆｒａｚｉｅｒ ＫＳ，Ａｂｒａｍｓｏｎ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃ－
ｔ０ｒ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｂｅｔａ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｏｌｌａｇｅｎ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：
ｄｏｗｎ—ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｃＡＭＰ［Ｊ］．ＦＡＳＥＢ Ｊ，１９９９，１３（１３）：１７７４～１７７９
５ Ｇｒｏｔｅｎｄｏｍｔ ＧＲ，Ｏｋｏｃｈｉ Ｈ，Ｈａｙａｓｈｉ Ｎ．Ａ ｎｏｖｅｌ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃ－
ｔ０ｒ ｂｅｔａ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｌｅｍｅｎｔ ｃｏｎｔｒｏｌｓ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ
ｇｒｏｔｗｈ ｆａｃｔｏｒ ｇｅｎｅ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｔｗｈ Ｄｉｆｅｒ，１９９６，７（４）：４６９～４７５
６ Ｔｗｉｇｇ ＳＭ，Ｊｏｌｙ ＡＨ，Ｃｈｅｎ ＭＭ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ／
ＩＧＦ—ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ—ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ－２ ｉｓ ａ ｍｅｄｉａｔｏｒ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｉｆ－
ｂｒｏｎｅｃｔｉｎ ｂｙ ａｄｖａｎｃｅｄ ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ ｅｎｄ－－ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｄｅｒｍａｌ ｉｆｂｒｏ－－
ｂｌａｓｔｓ［Ｊ］．Ｅｎｄｏｃｉｒｎｏｌｏｇｙ，２００２，１４３（４）：１２６０～１２６９
７ Ｇｏｒｅ—Ｈｙｅｒ Ｅ，Ｓｈｅｇｏｇｕｅ Ｄ，Ｍａｒｋｉｅｗｉｃｚ Ｍ，ｅｔ ａ１．ＴＧＦ—Ｂ ａｎｄ ＣＴＧＦ ｈａｖｅ
ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ａｎｄ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｉｆｂｒｏｇｅｎｉｃ ｅｆｅｃｔｓ ｏｎ ｈｕｍａｎ ｅｒｎａｌ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ａｍ
Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００２，２８３（４）：Ｆ＇／０７～Ｆ７１６
８ ＣｒｅａｎＪ ＫＧ，Ｆｉｎｌａｙ Ｄ，Ｍｕｒｐｈｙ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｐ４２／ｐ４４ ＭＡＰＫ ａｎｄ
ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｂ ｉｎ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｉｎｄｕｃｅｄ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ
ｍａｔｒｉｘ ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，ｃｅｌｌ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｃｔｉｎ ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔａｌ ｒｅａｒｒａｎｇｅ—
ｍｅｎｔ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｍｅｓａｎｇｉｌａ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２００２，２７７（４６）：４４１８７
～
４４１９４
９ Ｓｈｉ—ｗｅｎ Ｘ，Ｐｅｎｎｉｎｇｔｏｎ Ｄ。Ｈｏｌｍｅｓ Ａ。ｅｔ ａ１．Ａｕｔｏｃｒｉｎｅ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ
ＣＴＧＦ ｍａｉｎｔａｉｎｓ ｉｆｂｒｏｓｉｓ：ＲＤＡ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｉｆｂｒｏｓｉｓ ｇｅｎｅｓ ｉｎ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｓｃｌｅ—
ｏｒｓｉｓ［Ｊ］．Ｅｘｐ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ，２０００，２５９（１）：２１３－２１９
１０ Ｆａｎ ＷＨ，Ｋａｍｏｖｓｋｙ ＭＪ．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ＭＭＰ－２ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ＣＴＧＦ ｏｖｅｒ—
ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｖａｓｃｕｌａｒ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｊ Ｂｉｄ Ｃｈｅｍ，２００２。２７７
（１２）：９８００～９８０５
Ｉ１ Ｋｉｒｅｅｖａ ＭＬ，Ｌａｔｉｎｋｉｃ ＢＶ。Ｋｏｌｅｓｎｉｋｏｖａ＂ＩＶ，ｅｔ ａ１．ＣｙＩ６１ ａｎｄ ＦｉｓｐＩ２ ａｒｅ
ｂｏｔｈ ＥＣＭ—ｓａｓｏｃｉａｔｅｄ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｍｏｌｃｅｕｌｅｓ：ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ，ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ａｎｄ
ｌｏｃｌａｉｚａｔｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｅｘｐ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ。１９９７。２３３（１）：６３～
７７
１２ Ｃｈｅｎ ＣＣ，Ｃｈｅｎ Ｎ，Ｌａｕ ＬＦ．Ｔｈｅ ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｆａｃｔｏｒｓ Ｃｙ ｒ６１ ａｎｄ ｅｏｎｎｅｃ－
ｉｆｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｉｎｄｕｃｅ ａｄｈｅｓｉｖｅ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｈｕｍａｎ
ｓｋｉｎ ｉｆｂｒｏｂｌｓａｔｓ［Ｊ］．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ。２００１，２７６（１３）：１０４４３～１０４４７
维普资讯
４３６
Ｉｎｔｅｒｎｓ／Ｍｅａｌ／ｃ／ｈｅ Ｃｈ／ｎａ． ｆ，Ｌ ２００７．ｇｏ／．２．Ｎｏ．３
Ｉ３ Ｓｈｉｍｏ＿ｒ，Ｎａｋａｎｉｓｈｉ ｒ，Ｋｉｍｕｒａ Ｙ，ｅｔ ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｅｘ—
ｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｂｙ ｉｔｓ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅ—
ｏｔｉｄｅ ａｎｄ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ＲＮＡ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｖａ￥一
２３ Ａｂｏｕ—Ｓｈａｄｙ Ｍ，Ｆｒｉｅｓｓ Ｈ，Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ Ａ，ｅｔ ａｌ。Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ
ｒｇｏｔｈ ｗｆａｃｔｏｒ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｌｉｖｅｒ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ［Ｊ］。Ｌｉｖｅｒ，２０００，２０（４）：２９６～
３０４
ｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｔｏｋｙｏ，１９９８，１２４（１）：１３０～１３６
１４ Ｆａｎ ＷＨ，Ｐｅｃｈ Ｍ，Ｋａｍｏｖｓｋｙ ＭＪ。Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ（ＣＴ—
２４ Ｐａｒａｄｉｓ Ｖ，Ｄａｒｇｅｒｅ Ｄ，Ｂｏｎｖｏｕｓｔ Ｆ，ｅｔ ａｌ。Ｅｆｆｅｃｔｓ ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｎ—
ｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｇｒｏｔｈｗ ｆａｃｔｏｒ ｏｎ ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌｓ［Ｊ Ｊ。Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔ，
２００２，８２（６）：７６７—７７４
２５ Ｔｓｕｎｅｙａｍａ Ｋ，Ｋｏｕｄａ Ｗ，Ｎａｋａｎｕｍａ Ｙ。Ｐｏｒｔａｌ ａｎｄ ｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌ ａｌｔｅｒａ—
ｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ｌｉｖｅｒ ｉｎ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｐｏｒｔａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：ａ ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｉｍ－
ＧＦ）ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ ｖａ￥ｅｕｌａｌ－ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ｉｎ
ｖｉｔｒｏ［Ｊ］。Ｅｕｒ Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，２０００，７９（１２）：９１５～９２０
１５ Ｂａｂｉｃ ＡＭ，Ｃｈｅｎ ＣＣ，ｂａｕ ＬＦ。Ｆｉｓｐｌ２／ｍｏｕｓｅ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｇｒｏｗｔｈ
ｆａｃｔｏｒ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｌ ｃｅｌａｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ａｎｄ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ｉｎｔｅｇｒｉｎ
ｌｐｈａｖｂｅｔａａ３，ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｌ ｃｅｌａｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ，ａｎｄ ｉｎｄｕｃｅｓ ａｎｇｉｏｇｅｎｅ
ｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｐａｔｈｏｌ Ｒｅｓ Ｐｒａｃｔ，２００２，１９８（９）：５９７—６０３
２６ Ｇｒｏｋｎｄｏｒｓｔ ＧＲ，Ｏｒｃｃｈｉ Ｈ，Ｈａｙａｓｈｉ Ｎ．Ａ ｎｏｖｅｌ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃ—
ｔｏｒ ｂｅｔａ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｌｅｍｅｎｔ ｃｏｎｔｒｏｌｓ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓ—
ｓｉｓ ｉｎ ｖｉｖｏ［Ｊ］．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，１９９９，１９（４）：２９５８～２９６３
１６ Ｋｏｎｄｏ Ｓ，Ｋｕｂｏｔａ Ｓ，Ｓｈｉｍｏ Ｔ，ｅｔ ａｌ，Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ—
ｃｒｅａｓｅｄ ｂｙ ｈｙｐｏ￣ａ ｍａｙ ｉｎｉｔｉａｔｅ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｍａ—
ｓｕｅ ｇｒｏｔｈｗ ｆａｃｔｏｒ ｇｅｎｅ［Ｊ］。Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｔｈ ｗＤｉｆｅｒ，１９９６，７（４）：４６９～４８０
２７ Ｆｒａｚｉｅｒ Ｋ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｓ，Ｋｏｔｈａｐａｌｌｉ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｉｂｒｅｂｌｓｔａ ｃｅｌｌ
ｇｒｏｗｔｈ，ｍａｔｉｘ ｐｒｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，ａｎｄ ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ ｔｉｓｓｕｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｂｙ ｃｏｎｎｅｃ—
ｔｒｉｘ ｍｅｔｌａｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ［Ｊ］。Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２００２，２３（５）：７６９～７７４
１７ Ｎａｋａｎｉｓｈｉ Ｔ，Ｋｉｍｕｒａ Ｙ，Ｔａｍｕｒａ Ｔ，ｅｔ ａｌ。Ｃｌｏｎｉｎｇ ｏｆ ａ ｍＲＮＡ ｐｒｅｆｅｒｅｎ－
ｔｉｌｌａｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｌｌ ｃｈｏｎｄｒｏｃｙｔｅｓ ｂｙ ｄｉｆｅｒｅｎｔｉｌ ｄｉｓｐｌａａｙ・－ＰＣＲ ｆｒｏｍ ａ ｈｕ・
ｍａｎ ｃｈｏｎｄｒｏｃｙｔｉｃ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ ｔｈａｔ ｉｓ ｉｄｅｎｔｉｃａｌ ｗｉｔｈ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ
ｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ［Ｊ］。Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏ１．１９９６，１０７（３）：４ｏ４—
４ｌ１
２８ Ｃｈｅｎ ＣＣ，ＣｈｅｎＮ，Ｌａｕｌ Ｆ。Ｔｈｅ Ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｆａｃｔｏｒｓ ｃｙＩ６ｌ ａｎｄ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ
ｔｉｓｓｕｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｉｎｄｕｃｅ ａｄｈｅｓｉｖｅ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｈｕｍａｎ ｓｋｉｎ ｆｉ
ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ（ＣＴＧＦ）ｍＲＮＡ［Ｊ］．Ｂｉｏｅｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ，
１９９７。２３４（１）：２０６～２１１
１８ Ｘｕ Ｊ，Ｓｍｏｃｋ ＳＬ，Ｓａｆａｄｉ ＦＦ，ｅｔ ａｌ，Ｃｌｏｎｉｎｇ ｔｈｅ ｆｕｌｌ－ｌｅｎｇｔｈ ｅＤＮＡ ｆｏｒ ｒａｔ
ｃｏｎｖ．ｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｓｋｅｌｅｔａｌ ｄｅｖｄｏｐｍｅｎｔ
ｂｒｏｂｌｓａｔｓ［Ｊ］。Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２００１，２７６（１３）：１０４４３—１０４５２
２９ Ｈａｙａｓｈｉ Ｎ，Ｋａｋｉｍｕｍａ Ｔ，Ｓｏｍａ Ｙ，ｅｔ ａｌ。Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ
ｉｓ ｄｉｒｅｃｔｌｙ ｅｒｌａｔｅｄ ｔｏ ｌｉｖｅｒ ｉｆｂｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００２，４９
（４３）：１３３—１３５
３０ Ｕｃｈｉｏ Ｋ，Ｇｒａｈａｍ Ｍ，Ｄｅａｎ ＮＭ，ｅｔ ａｌ。Ｄｏｗｎ－ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓ—
［Ｊ］。ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｃｈｅｏｍ，２０００，７７（１）：１０３～１０７
１９ Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｅ ｊ，Ａｒｔｈｕｒ Ｍ ｊ Ｐ，Ｂｅｎｙｏｎ Ｉ Ｃ。Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｏｎ—
ｎｅｃｔｉ￣ｔｉｓｓｕｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ｉｂｒｆｏｔｉｃ ｈｕｍａｎ ｌｉｖｅｒ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｈｅｐａｔｉｃ
ｓｕｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ ｔｙｐｅ Ｉ ｃｏｌｌａｇｅｎ ｍＲＮＡ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ
ｔｉｓｓｕｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｄｕｒｉｎｇ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｌｉｖｅｒ
ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌｓ［Ａｂｓｔａｒｃｔ］［Ｊ］。Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，１９９８，２８（１）：３００Ａ
２０ Ｐａｒａｄｉｓ Ｖ。Ｄａｒｇｅｇｅ Ｄ，ＶｉｄａｕｄＭ，ｅｔ ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ
ｉｆｂｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｗｏｕｎｄ Ｒｅｐａｉｒ Ｒｅｇｅｎ，２００４，１２（１）：６０—６６
３ｌ Ｌｉ ＧＭ，Ｓｈｉ Ｙ，Ｌｉ ＤＧ．ｅｔ ａｌ。Ｅｆｆｃｔｅ ｏｆ ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ ＲＮＡ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ
ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｏｎ ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｏｆ ｅｘｔｒａｃｅ
ｇｒｏｔｈ ｗｆａｃｔｏｒ ｉｎ ｅｘｐｅｉｒｍｅｎｔｌａ ｒａｔ ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ［Ｊ］．ｔｔｅｐａｔｏｌ—
ｏｇ７，１９９９，３０（４）：９６８～９７６
２１ ＷｉｌｌｉａｍｓＥ Ｊ，Ｇａｃａ Ｍ Ｄ，Ｂｒｉｇｓｔｏｅｋ Ｄ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ
ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｉｓｓｕｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ｆｉｈｒｅｔｉｃ ｈｕｍａｎ ｌｉｖｅｒ ａｎｄ ｉｎ ａｃｔｉｖａｔｅｄ
ｌｕｌａｒ ｍａｔｒｉｘ ｉｎ ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｚｈｏｎｇｈｕａ Ｇａｎ Ｚａｎｇ Ｂｉｎｇ Ｚａ
Ｚｈ，２００４，１２（９）：５２６～５２９
３２ Ｕｃｈｉｏ Ｋ，Ｇｒａｈａｍ Ｍ，Ｄｅａｎ ＮＭ，ｅｔ １．Ｄｏｗｎ—ｒａｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓ—
ｓｕｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ ｔｙｐｅ Ｉ ｃｏｌｌａｇｅｎ ｍＲＮＡ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ
ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］。Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ，２０００，３２（５）：７５４—７６１
２２ Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｅ ｊ，Ｇａｃａ Ｍ Ｄ，Ｂｒｉｇｓｔｃｋ Ｄ Ｒ，ｅｔｏ ａｌ。Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ
ｃｏｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ｆｉｂｒｏｔｉｃ ｈｕｍａｎ ｌｉｖｅｒ ａｎｄ ｉｎ ａｃｔｉｖａｔｅｄ
ｔｉｓｓｕｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｄｕｒｉｎｇ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｌ ｌａｉｖｅｒ
ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］。Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ，２０００，３２（５）：７５４—７６１
ｉｆｂｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｗｏｕｎｄ Ｒｅｐａｉｒ Ｒｅｇｅｎ，２００４，１２（１）：６０—６６
ｒ。＋。一｝～＋’ ＋ 、
｝综述与讲座｝
ｋ－＋一 ＋－＋ ＋・』
［文章编号］１６７３－７７６８（２００７）０３－０４３６－０４
预防心血管事件“关口＂前移的研究进展
李绍刚 ，李必迅 （ 广西财经学院医院，南宁５３０００３；２广西壮族自治区江滨医院，５３００２１）
［关键词］心血管事件；预防
［中图法分类号］Ｒ ５４ ［文献标识码］Ａ
心血管事件是严重威胁人类健康与生存的主要疾病。在
女性死因的３６％ ；据世界卫生组织１９９７年统计，全世界每年
中国，１０年来因心血管事件而死亡的人数增加了１倍；２０世纪
心脑血管病死亡者为１ ５３０万，占总死亡人口的３０％。目前我
后期，心血管事件已经成为城乡居民第一位疾病死因…。心血 国每年心脑血管死亡率占城市居民总死亡率的４０．７２％。研究
管事件具有高发病率及高致死率为特征，ＡＲＩＣ研究组经过ｌ０
已经证明，心血管事件与血糖、血压增高、血脂代谢异常、肥胖、
血液纤溶异常、炎症等因素密切相关。
年的研究发现，１ｌ％的４５—６４岁的人有过心血管事件的经
遗传、
历 ；ＭＰＰ研究发现，心血管事件已占总男性死因的４７％，占
ｌ糖尿病
2024年5月16日发(作者：果辰锟)
维普资讯
内斟 ２００７年６月 第２卷第３期
４３３
活嗜中性粒细胞，与ＩＬ—ｌ１３、ＩＬ－６及ＴＮＦ．ｏ【类似，是参与机体炎
症反应和一系列病理生理过程的重要介质，且与疾病的活动性
１０ Ｒｉｄｋｅｒ Ｐ Ｍ，Ｒｉｆａｉ Ｎ，Ｓｔａｍｐｆｅｒ Ｍ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅｎｔ ｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎ．
ｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－６ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｏｆ ｆｕｔｕｒｅ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ ａｍｏｎｇ ａｐｐａｒｅｎｔ—
有关。较多研究表明，ＩＬ－８在冠心病特别是ＡＣＳ患者的表达明
显升高，它参与了冠心病的发病过程，并加重动脉粥样斑块的
不稳定 。；。
ｌｙ ｈｅａｌｔｈｙ ｍｅｎ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２０００，１０１（１５）：１７６６—１７６９
１１ ＫａｎｄａＴ，ＨｉｒａｏＹ，Ｏｓｈｉｍａ Ｓ，ｅｔａ１．Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ２８ａｓ ａ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅｍａｒｋｅｒ
ｏｆ ｕｎｓｔａｂｌｅ ｃｏｒｏｎａｙｒ ａｒｔｅｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ，１９９６，１（７７）：
３Ｏ４—３０７
ＣＨＤ是严重危害人类健康，影响人们生活质量的常见病、
高发病。炎症在Ａｓ发生、发肢的全过程及ＡＣＳ的发生中都起
着重要作用，炎症相关生化指标征ＣＨＤ患者血清中的水平具
有重大意义，而白绌胞介素尤其是ＩＬ－６对ＣＨＤ的发生、发展及
病变程度、心脏事件的发生率和预后有较高的预测价值。
１２ Ｓａｗａ Ｙ，Ｉｃｈｉｋａｗａ Ｈ，Ｋａｇｉｓａｋｉ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－６ ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍ ｈｙ．
ｐｏｘｉｅ ｍｙｏｃｙｌｅｓ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｎｅｕｔｏｐｈｉｒｌ ｍｅｄｉａｔｄ ｒｅｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ ｉｎ ｍｙｏ—
ｃａｒｄｉｕｍ［ｊ］ ０ Ｔｈｏｒａｃ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｓｕｒｇ，１９９８，１１６（３）：５１１—５１５
ｉ ３ Ｈｕｍｐｋｒｉｃｓ ＳＥ，Ｌｕｏｎｇ Ｉ，Ａ
Ｏｇｇ ＭＳ ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－６—１ ７４ Ｇ／Ｃ
，
ｐｒｏｍｏｔｅｒ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｖｄｔｈ ｉｓｋ ｒｏｆ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ
参 考 文
１劭
联台出版杜，１９９４．１～５
献
ａｎｄ ｓｙｓｔｏｌｉｃ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｍｅｎ．Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ ｊ，２００１，２２：２２４３
—
耕．现代 心病［Ｍｊ．北京：北京医科大学、中国协和 科大学
２２５２
．
１４ ｉｋｅｄａ Ｕ，Ｉｔｏ Ｔ，Ｓｈｉｍａｄａ Ｋ
ｅｔ ａ１．１ｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－－６ ａｎｄ ａｃｕｔｅ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｓｙｎ
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，＋ ＋ ＋“一 ＋。、
［文章编号］１６７３—７７６８（２００７）０３－０４３３－４ ０
｛综述与讲座｛
＋一＋－＋－＋一＋—
结缔组织生长因子与肝纤维他糨关性的研究进展
黎丽 （广西医科大学第四附属医跣消化内科；柳州 ￣－Ｔ－Ａ＿Ｎ院，５４５００５）
［关键词］结缔ｔｎｇ￣，生
［中图法分类号］Ｒ ６５７．３１
子；肝纤维化
［文献标识码］Ａ
结缔组织生长因子（ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＣＴＧＦ）
基中发现的细胞因子，它属于－一种即刻早期基因（ＣＴＧＦ Ｃｙｒ６１
ｎｏｖ，ＣＣＮ）家族成员之一，是转化生长因子（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ
愈合等病理生理活动。在病理情况下，ＣＴＧＦ的过度表达与肝
的相关性成为近年来的研究热点，并取得较大的进展，本文予
以综述。
是Ｂｒａｄｈａｍ等…于１９９１年首次在人脐静脉内皮细胞条件培养
纤维化的发生密切相关，ＣＴＧＦ的生物学特性及其与肝纤维化
ｆａｃｔｏｒ—ｂｅｔａ，ＴＧ ｆ｝）的下游 质。广泛存在于人类肝脏、肾脏、
心脏、肺脏和结缔组织等多种 器官中 具有明显的有丝分
ｌ ＣＴＧＦ的生物学特性
１．１促进细胞增殖人类ＣＴＧ！￣’对３＇ｔ＂３细胞具有促有丝分裂
裂原性和趋化性，在体内参与膝胎发育、 细胞增生、分化及创伤
作用…。重组ＣＴＧＦ对正常大鼠肾（ｎｏｒｍａｌ ｒａｔｋｉｄｎｅｙ，ＮＲＫ）成
维普资讯
４３４
纤维细胞也具有促有丝分裂作用，而且表皮生长因子和肝索可
１．５促进新生血管形成在动物模型中，血管化组织和动脉粥
以协同增强ＣＴＧＦ的促有丝分裂作用，ＴＧＦ—Ｂ并不能协同增强
样硬化斑块组织存在ＣＴＧＦ的强阳性表达，小鼠ＣＴＧＦ蛋白可
ＣＴＧＦ的促有丝分裂作用 。在ＮＲＫ成纤维细胞中，ＣＴＧＦ作
为ＴＧＦ—Ｂ的下游因子，通过升高细胞周期索Ａ水平，使细胞从
细胞周期的Ｇ，晚期进入Ｓ期，促进细胞有丝分裂；ＣＴＧＦ在Ｇ。
期和Ｓ期还可以刺激ＴＧＦ—Ｂ诱导的成纤维细胞增殖，而环磷酸
以通过整合素Ａ（５）Ｂ（３）的介导促进微血管内皮细胞的粘连
和迁移，可以促进角膜植入物的新生血管化 。增加ＣＴＧＦ的
表达，可以通过调节细胞外基质合成和降解的平衡来启动侵入
性血管生成反应 。
腺苷（ｃＡＭＰ）则可起阻滞作用 ｊ。ｃｒｒｃＦ能够介导ＴＧＦ—ｐ诱导
的胶原合成，而ＣＴＧＦ反义寡核苷酸中和性抗体可以通过提高
１．６促进软骨发生和骨骼发育 ＣＴＧＦ基因在兔的软骨细胞
和人的软骨肉瘤细胞中均有强阳性表达，而成骨细胞中则无表
细胞内ｃＡＭＰ的水平来阻断这种诱导作用 ‘。
１．２调节细胞外基质基因的表达ＣＴＧＦ可显著增加大鼠肾
成纤维细胞中 ，Ｉ型胶原和纤粘连蛋白（ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ，ＦＮ）基因
的转录和蛋白表达，其效应与ＴＧＦ—ｐ类似 。ＴＧＦ—ｐ可以直接
激活ＣＴＧＦ基因的转录，在ＣＴＧＦ启动子序列１２８—１６２位置上
存在着一个重要的ＴＧＦ—Ｂ调控元件，其点突变可以导致ＴＧＦ—ｐ
活性的完全丧失 Ｊ。在人成纤维细胞中ＴＧＦ—Ｂ和ＣＴＧＦ都能
显著增加Ｉ型胶原和纤维连接蛋白的合成，重组ＣＴＧＦ通过糖
基化作用末端产物的介导，可以很快地诱导纤维连接蛋白ｍＲ—
ＮＡ的表达和蛋白质的合成，并呈剂量依赖性关系 。在人系
膜细胞中，ＣＴＧＦ可直接诱导胶原生成 ；上调纤粘连蛋白的表
达，介导ＴＧＦ—Ｂ诱导的以纤粘连蛋白为代表的细胞外基质沉
积，促进系膜细胞与Ｉ型胶原的粘附 Ｊ。在对比研究中，Ｓｈｉ—
ｗｅｎ等 通过对体外培养的人皮肤成纤维细胞的研究发现，转
染ＣＴＧＦ反义基因或用中和性抗体都能抑制ＴＧＦ—Ｂ诱导的细
胞外基质（如胶原）的合成。Ｆａｎ等 。。在进一步的深入研究中
发现，转染ＣＴＧＦ的血管平滑肌细胞中，过量表达的ＣＴＧＦ通过
转录因子ＡＰ－２上调基质金属蛋白酶一２（ＭＭＰ－２）的表达，可以
降解细胞外基质，而转染ＣＴＧＦ重组体使之表达或直接应用重
组ＣＴＧＦ刺激都能诱导细胞外基质合成，这表明ＣＴＧＦ能够直
接诱导结缔组织细胞增殖和细胞外基质合成。
１．３介导、促进细胞粘附Ｋｉｒｅｅｖａ等 研究发现，与成纤维
细胞粘附至纤维结合素、层粘连蛋白和Ｉ型胶原相比，ｃＴＧＦ介
导粘附作用的范围更加广泛：形成线状和扁平伪足的时间更
长；可以激活细胞内信号转导分子如粘连激酶；至少可以维持
ｐ４２／ｐ４４丝裂原激活的蛋白激酶（ｍｉｔｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉ—
Ｂａｓｅ，ＭＡＰＫｓ）的激活状态达９ ｈ；延长基因表达的时间；ＣＴＧＦ
还可与细胞外基质结合而作为基质相关信号蛋白，与肝素结
合、促进细胞粘附；ＣＴＧＦ与其它基质相关蛋白（例如：Ｃｙｒ６１，
Ｆｉｓｐｌ２）相互作用、协同增强碱性成纤维细胞生长因子（ｂａｓｉｃ ｆｉ—
ｂｒｏｂｌｓａｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，Ｂｆｓｆ）、血小板源生长因子（ｐｌａｔｅｌｅｔ ｄｅｒｉｖｅｄ
ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＰＤＧＦ）等生长因子的效应。Ｃｈｅｎ等“ 也研究证
实，ＣＴＧＦ能够介导成纤维细胞的粘附，但其过程必须要有整合
素和硫酸乙酰肝素糖蛋白的参与。
１．４刺激细胞迁移、促进细胞表型转化ＣＴＧＦ可以刺激体外
培养的３ ｒｒ］细胞的迁移 。在培养皿中只有那些处于增殖期
和正在迁移至空白区域的细胞ＣＴＧＦ表达呈阳性，应用ＣＴＧＦ
反义寡核苷酸和反义ＲＮＡ则可以阻滞这些细胞的增殖和迁
移 。Ｃ ＦＧＦ可明显上调人近曲小管上皮细胞的Ｔｅｎａｓｃｉｎ—Ｃ
水平，诱导人近曲小管上皮细胞转分化为间充质细胞 。如果
ＣＴＧＦ表达过度，血管平滑肌细胞的生长率和迁移率都将有显
著增加，而且该作用可被ＣＴＧＦ中和性抗体逆转 。
达；原位杂交结果显示ＣＴＧＦ主要表达于胎鼠的肋软骨细胞和
脊柱的肥大软骨细胞中 。大鼠骨硬化病模型和正常大鼠的
骨骼之间存在ＣＴＧＦ基因表达的显著差异；此外，前列腺素Ｅ：
可以上调ＣＴＧＦ基因的表达，而前者已知可以调节成骨细胞的
分化，在骨骼发育过程中起重要作用 。
１．７促进细胞存活、免于凋亡Ｂａｂｉｃ等 在研究中将内皮
细胞置于不含生长因子的层粘连蛋白培养基内（即在诱导凋亡
的情况下），加入小鼠的ＣＴＧＦ可以促进内皮细胞的存活，免于
凋亡。
２ ＣＴＧＦ与肝纤维化的相关性
２．１ ＣＴＧＦ在肝纤维化的表达 １９９８年Ｗｉｌｌｉａｍｓ等 报道在
四氯化碳诱导和胆总管结扎所致的大鼠肝纤维化模型中通过
ＲＴ—ＰＣＲ检测ＣＴＧＦ ｍＲＮＡ含量均有显著升高，且ＣＴＧＦ聚集与
间隔纤维化和硬化的发展相平行。Ｐａｒａｄｉｓ等 也支持上述观
点，用Ｗｅｓｔｅｒｎ印迹分析检测ＣＴＧＦ在大鼠肝星状细胞株的溶
解产物和悬浮物质中均有阳性表达，原位杂交显示ＣＴＧＦ ｍＲ—
ＮＡ在肝纤维间隔和窦状隙的星状细胞内均有高表达，且明显
受控于肝星状细胞。Ｗｉｌｌｉａｍｓ等 用核糖核酸酶保护法亦证
实人肝纤维化组ＣＴＧＦ ｍＲＮＡ表达在各种不同病因引起的肝硬
化中持续上调。同时用Ｎｏｒｔｈｅｒｎ印迹分析表明ＣＴＧＦ ｍＲＮＡ表
达在培养的大鼠肝星状细胞渐进活化过程中逐步升高；Ｗｅｓｔｅｒｎ
分析法证实经培养并已活化的肝星状细胞比刚分离的肝星状
细胞分泌更多的Ｃ ＦＧＦ。用ＲＰＡ法测定原发性胆汁性肝硬化
及胆道闭锁患者肝活检组织切片中ＣＴＧＦ ｍＲＮＡ量，发现比对
照组升高了３—５倍，免疫组化法显示肝组织中ＣＴＧＦ染色程度
与肝纤维化积分呈正相关，用ＲＴ—ＰＣＲ法也发现胆管结扎或
ＣＣ１４诱导的大鼠肝纤维化模型中ＣＴＧＦ ｍＲＮＡ和ＴＧＦ—Ｂ ｍＲ—
ＮＡ均显著升高 。Ａｂｏｕ—Ｓｈａｄｙ等 对ｌ６例人肝硬化组织标
本和ｌＯ例正常人肝组织标本采用Ｎｏｒｔｈｅｒｎ ｂｌｏｔ分析结果表明
肝硬化组织中ＣＴＧＦ ｍＲＮＡ、ＴＧＦ．ｐ。ｍＲＮＡ含量分别为正常肝
组织的６．５倍和７．８倍（Ｐ＜０．Ｏ１）；原位杂交显示ＣＴＧＦ ｍＲＮＡ
仅在正常肝门管区组织内少数钫锤形细胞中被检测到，而在肝
硬化结节周围纤维间隔内的成纤维细胞和肌成纤维样细胞内
呈高表达，在肝星状细胞、血管内皮细胞、胆管上皮细胞内亦有
高表达；同时发现ＣＴＧＦ ｍＲＮＡ主要位于细胞核内，仅少数位于
胞浆内，并且认为ＣＴＧＦ ｍＲＮＡ高表达与ＴＧＦ—Ｂ表达水平、肝
纤维化程度呈正相关。重组ＣＴＧＦ可显著促进体外原代培养
的肝星状细胞（ＨＳＣ）增殖、移行及Ｉ型胶原ｍＲＮＡ的表达，此
外，ＶＥＧＦ、脂质过氧化产物（如丙二醛）、乙醛及ＰＤＧＦ—ＢＢ均可
刺激ＨＳＣ中ＣＴＧＦ ｍＲＮＡ表达上调，尤以ＴＧＦ—Ｂ作用最强，且
不需要中间蛋白产物的合成 。Ｔｓｕｎｅｙａｍａ等 对特发性门
脉高压症（ＩＰＨ）患者肝组织进行了免疫组化法研究，结果与正
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内斟 ２００７年６月 第２卷第３期
难以逆转 。
４３５
常对照组相比，ＩＰＨ组胆管周围的单核细胞中ＣＴＧＦ表达更明
显，而汇管区ＭＭＰ－９阳性的单核细胞显著减少。这说明可能
由于门静脉高压时持续的门静脉供血不足导致肝实质萎缩，继
而刺激ＣＴＧＦ水平上调，抑制ＭＭＰ－９（一种基质金属降解酶）表
形成肝纤维化。
ＣＴＧＦ的启动子序列中发现一个新的ＴＧＦ—ｐ应答元件ＴＧＦ－
Ｂｒｅ／ＢＣＥ．１（其在ＣＴＧＦ启动子的１６２和１２８位有相同的５＂ＧＴ—
ＴＧＦ—Ｂ是调控器官纤维化最重要的因素之一，抗ＴＧＦ—ｐ治
疗能有效阻止纤维化的形成和发展。但ＴＧＦ—Ｂ作用的靶细胞
种类多，功能复杂，除上述对纤维化的影响外，该细胞因子还有
难以预料的不良后果。而ＣＴＧＦ作为ＴＧＦ－￣的下游介质，作用
化，因此特异性阻断ＣＴＧＦ的表达或抑制其生物学活性可能是
达，以促使间质细胞增殖和增加细胞外基质（ＥＣＭ）合成，最终
很强的免疫抑制和抗炎作用，因此完全阻断其表达可能有很多
２．２ ＣＴＧＦ促肝纤维化的机制 １９９６年Ｇｒｏｋｎｄｏｒｓｔ等 在
相对单一，只介导其部分生物学效应即促进组织和器官纤维
更有效的治疗肝纤维化的手段。
ＧＴＣＡＡＧＧＧＧＴＣ－３序列），对于转染了ｈＣＴＧＦ基因的ＮＩＨ３Ｔ３成
纤维细胞，因基因中含有虫荧光素酶的表达基因，可发现在
ＴＧＦ．Ｂ诱导下该酶的活性在ＮＩＨ，Ｔ，成纤维细胞中增长了２５—
３Ｏ倍，而这ＴＧＦ．Ｂ应答元件的点突变则可完全丧失ＴＧＦ－ｐ的
诱导功能。这样ＴＧＦ－１３可特异性地诱导ＣＴＧＦ－ｍＲＮＡ的表达，
并且ＣＴＧＦ只介导ＴＧＦ．Ｂ的负面效应（如组织器官纤维化），其
正面效应由非ＣＴＧＦ途径介导。ＣＴＧＦ是在ＴＧＦ－Ｂ诱导下由成
纤维细胞等间质细胞产生，反过来又介导ＴＧＦ－Ｂ对间质细胞的
作用 ］。动物试验表明，肝窦内皮细胞（ＳＥＣ）在肝纤维化的起
始阶段向血管内皮细胞转化，导致肝窦毛细血管化，该过程在
肝纤维化中起关键作用 。体内ＣＴＧＦ调节细胞粘附、迁移、
增殖和分化等功能均通过细胞和基质问，特别是整合素受体间
的作用来实现，包括持续上调基质金属蛋白酶ＭＭＰ－１和ＭＭＰ－
３的基因和蛋白表达，参与血管形成过程中内皮细胞的迁移；
ＣＴＧＦ也可通过整合素ｅ，Ｖｌ３ 依赖途径诱导内皮细胞趋化，介
导其粘附。ＨＳＣ激活并转化为肌成纤维细胞是肝纤维化发生
发展的核心环节。把ＳＥＣ与ＨＳＣ共同培养，可活化ＨＳＣ从而
表达ＣＴＧＦ．ｍＲＮＡ，且ＳＥＣ可能通过激活纤溶酶参与ＴＧＦ－Ｏ从
无活性形式向有活性形式的转化，促进肝纤维化的发展。Ｈａ－
ｙａｓｈｉ等 研究表明，ＣＴＧＦ与肝纤维化的形成和发展有直接关
联，各种致病因素均通过激活ＴＧＦ－Ｂ来上调ＣＴＧＦ表达，从而
刺激多种间质细胞如内皮细胞和成纤维细胞增殖，大量产生以
胶原为主的ＥＣＭ，使ＥＣＭ在肝内过多沉积，导致肝纤维化的产
生和进一步发展，最终形成不可逆转的肝硬化。
２．３抗ＣＴＧＦ阻止肝纤维化的机制 Ｕｃｈｉｏ等 用四氯化碳
诱导小鼠肝纤维化的发生，以反义核苷酸对肝脏星状细胞的
ＣＴＧＦ进行ＲＮＡ干扰，可减少ＣＴＧＦ、ＴＧＦ－Ｂ和Ｉ型胶原ｍＲＮＡ
的表达，而基质金属蛋白酶组织抑制物－Ｉ（ＰＡＩ－Ｉ）和纤维沉
积的量没有改变。说明单纯降低ＣＴＧＦ的水平可导致纤维发
生（Ｉ型胶原）的减少，但由于ＰＡＩ．Ｉ的持续高表达，最终无法
阻碍纤维化的发生。提示ＣＴＧＦ和ＰＡＩ．Ｉ共同作用调节肝脏
纤维化的进程，若单一地阻断ＣＴＧＦ并不能有效地治疗肝脏纤
维化。ｕ等 将化学合成的抗ＣＴＧＦ的ｓｉＤＮＡ转染给ＨＳＣＴ６
（一种鼠源性激活的肝星状细胞株），并以未干预的ＨＳＣＴ６作
对照，结果发现干预组ＣＴＧＦ和Ｉ、Ⅲ型前胶原ｍＲＮＡ明显下
调，原代培养的上清液中透明质酸和Ⅲ型前胶原量显著下降，
表明抗ＣＴＧＦ的ｓｉＤＮＡ能有效阻断ＨＳＣ中ＣＴＧＦ的表达，从而
减少包括Ｉ、ＩＩＩ型胶原和透明质酸在内的ＥＣＭ合成。在用
ＣＣ１ 构建大鼠肝纤维化模型同时，加用ＣＴＧＦ反义核苷酸干
预。ＣＴＧＦ反义核苷酸能明显降低ＣＴＧＦ的表达，减少纤维化的
形成和发展，但对已形成的大鼠肝纤维化。ＣＴＧＦ反义核苷酸却
参 考文献
１ Ｂｒａｄｈａｍ ＤＭ，Ｉｇａｒａｓｈｉ Ａ，Ｐｏｔｔｅｒ ＲＬ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃ－
ｔ０ｒ：ａ ｃｙｓｔｅｉｎｅ—ｉｒｃｈ ｍｉｔｏｇｅｎ ｓｅｃｒｅｔｅｄ ｂｙ ｈｕｍａｎ ａｓｃｕｃｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ
ｉｓ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｔｈｅ ＳＲＣ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ｅａｒｌｙ ｇｅｎｅ ｐｒｏｄｕｃｔ ＣＥＦ一１Ｏ
［Ｊ］．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，１９９１，１１４（６）：１２８５～１２９４
２ Ｆｒａｚｉｅｒ Ｋ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｓ，Ｋｏｔｈａｐａｌｌｉ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｃｅｌｌ
ｇｒｏｗｔｈ，ｍａｔｉｒｘ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，ａｎｄ ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ ｔｉｓｓｕｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｂｙ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ
ｔｉｓｓｕｅ ｇｒｏｔｗｈ ｆａｃｔｏｒ［Ｊ］．Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｍｒａｔｏｌ，１９９６，１０７（３），４０４～４１１
３ Ｋｏｔｈａｐａｌｌｉ Ｄ，Ｇｒｏｔｅｎｄｏｒｓｔ ＧＲ．ＣＴＧＦ ｍｏｄｕｌａｔｅｓ ｃｅｌｌ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｇ ｉｎ
ｃＡＭＰ—ａｒｒｅｓｔｅｄ ＮＲＫ ｉｆｂｒｏｂｌａｓｔｓ［Ｊ］．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２０００，１８２（１）：１１９
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４ Ｄｕｎｃａｎ ＭＲ，Ｆｒａｚｉｅｒ ＫＳ，Ａｂｒａｍｓｏｎ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃ－
ｔ０ｒ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｂｅｔａ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｏｌｌａｇｅｎ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：
ｄｏｗｎ—ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｃＡＭＰ［Ｊ］．ＦＡＳＥＢ Ｊ，１９９９，１３（１３）：１７７４～１７７９
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ｔ０ｒ ｂｅｔａ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｌｅｍｅｎｔ ｃｏｎｔｒｏｌｓ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ
ｇｒｏｔｗｈ ｆａｃｔｏｒ ｇｅｎｅ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｔｗｈ Ｄｉｆｅｒ，１９９６，７（４）：４６９～４７５
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ＩＧＦ—ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ—ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ－２ ｉｓ ａ ｍｅｄｉａｔｏｒ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｉｆ－
ｂｒｏｎｅｃｔｉｎ ｂｙ ａｄｖａｎｃｅｄ ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ ｅｎｄ－－ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｄｅｒｍａｌ ｉｆｂｒｏ－－
ｂｌａｓｔｓ［Ｊ］．Ｅｎｄｏｃｉｒｎｏｌｏｇｙ，２００２，１４３（４）：１２６０～１２６９
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ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ａｎｄ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｉｆｂｒｏｇｅｎｉｃ ｅｆｅｃｔｓ ｏｎ ｈｕｍａｎ ｅｒｎａｌ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ａｍ
Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００２，２８３（４）：Ｆ＇／０７～Ｆ７１６
８ ＣｒｅａｎＪ ＫＧ，Ｆｉｎｌａｙ Ｄ，Ｍｕｒｐｈｙ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｐ４２／ｐ４４ ＭＡＰＫ ａｎｄ
ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｂ ｉｎ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｉｎｄｕｃｅｄ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ
ｍａｔｒｉｘ ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，ｃｅｌｌ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｃｔｉｎ ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔａｌ ｒｅａｒｒａｎｇｅ—
ｍｅｎｔ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｍｅｓａｎｇｉｌａ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２００２，２７７（４６）：４４１８７
～
４４１９４
９ Ｓｈｉ—ｗｅｎ Ｘ，Ｐｅｎｎｉｎｇｔｏｎ Ｄ。Ｈｏｌｍｅｓ Ａ。ｅｔ ａ１．Ａｕｔｏｃｒｉｎｅ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ
ＣＴＧＦ ｍａｉｎｔａｉｎｓ ｉｆｂｒｏｓｉｓ：ＲＤＡ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｉｆｂｒｏｓｉｓ ｇｅｎｅｓ ｉｎ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｓｃｌｅ—
ｏｒｓｉｓ［Ｊ］．Ｅｘｐ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ，２０００，２５９（１）：２１３－２１９
１０ Ｆａｎ ＷＨ，Ｋａｍｏｖｓｋｙ ＭＪ．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ＭＭＰ－２ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ＣＴＧＦ ｏｖｅｒ—
ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｖａｓｃｕｌａｒ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｊ Ｂｉｄ Ｃｈｅｍ，２００２。２７７
（１２）：９８００～９８０５
Ｉ１ Ｋｉｒｅｅｖａ ＭＬ，Ｌａｔｉｎｋｉｃ ＢＶ。Ｋｏｌｅｓｎｉｋｏｖａ＂ＩＶ，ｅｔ ａ１．ＣｙＩ６１ ａｎｄ ＦｉｓｐＩ２ ａｒｅ
ｂｏｔｈ ＥＣＭ—ｓａｓｏｃｉａｔｅｄ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｍｏｌｃｅｕｌｅｓ：ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ，ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ａｎｄ
ｌｏｃｌａｉｚａｔｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｅｘｐ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ。１９９７。２３３（１）：６３～
７７
１２ Ｃｈｅｎ ＣＣ，Ｃｈｅｎ Ｎ，Ｌａｕ ＬＦ．Ｔｈｅ ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｆａｃｔｏｒｓ Ｃｙ ｒ６１ ａｎｄ ｅｏｎｎｅｃ－
ｉｆｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｉｎｄｕｃｅ ａｄｈｅｓｉｖｅ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｈｕｍａｎ
ｓｋｉｎ ｉｆｂｒｏｂｌｓａｔｓ［Ｊ］．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ。２００１，２７６（１３）：１０４４３～１０４４７
维普资讯
４３６
Ｉｎｔｅｒｎｓ／Ｍｅａｌ／ｃ／ｈｅ Ｃｈ／ｎａ． ｆ，Ｌ ２００７．ｇｏ／．２．Ｎｏ．３
Ｉ３ Ｓｈｉｍｏ＿ｒ，Ｎａｋａｎｉｓｈｉ ｒ，Ｋｉｍｕｒａ Ｙ，ｅｔ ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｅｘ—
ｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｂｙ ｉｔｓ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅ—
ｏｔｉｄｅ ａｎｄ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ＲＮＡ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｖａ￥一
２３ Ａｂｏｕ—Ｓｈａｄｙ Ｍ，Ｆｒｉｅｓｓ Ｈ，Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ Ａ，ｅｔ ａｌ。Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ
ｒｇｏｔｈ ｗｆａｃｔｏｒ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｌｉｖｅｒ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ［Ｊ］。Ｌｉｖｅｒ，２０００，２０（４）：２９６～
３０４
ｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｔｏｋｙｏ，１９９８，１２４（１）：１３０～１３６
１４ Ｆａｎ ＷＨ，Ｐｅｃｈ Ｍ，Ｋａｍｏｖｓｋｙ ＭＪ。Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ（ＣＴ—
２４ Ｐａｒａｄｉｓ Ｖ，Ｄａｒｇｅｒｅ Ｄ，Ｂｏｎｖｏｕｓｔ Ｆ，ｅｔ ａｌ。Ｅｆｆｅｃｔｓ ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｎ—
ｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｇｒｏｔｈｗ ｆａｃｔｏｒ ｏｎ ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌｓ［Ｊ Ｊ。Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔ，
２００２，８２（６）：７６７—７７４
２５ Ｔｓｕｎｅｙａｍａ Ｋ，Ｋｏｕｄａ Ｗ，Ｎａｋａｎｕｍａ Ｙ。Ｐｏｒｔａｌ ａｎｄ ｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌ ａｌｔｅｒａ—
ｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ｌｉｖｅｒ ｉｎ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｐｏｒｔａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：ａ ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｉｍ－
ＧＦ）ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ ｖａ￥ｅｕｌａｌ－ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ｉｎ
ｖｉｔｒｏ［Ｊ］。Ｅｕｒ Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，２０００，７９（１２）：９１５～９２０
１５ Ｂａｂｉｃ ＡＭ，Ｃｈｅｎ ＣＣ，ｂａｕ ＬＦ。Ｆｉｓｐｌ２／ｍｏｕｓｅ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｇｒｏｗｔｈ
ｆａｃｔｏｒ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｌ ｃｅｌａｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ａｎｄ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ｉｎｔｅｇｒｉｎ
ｌｐｈａｖｂｅｔａａ３，ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｌ ｃｅｌａｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ，ａｎｄ ｉｎｄｕｃｅｓ ａｎｇｉｏｇｅｎｅ
ｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｐａｔｈｏｌ Ｒｅｓ Ｐｒａｃｔ，２００２，１９８（９）：５９７—６０３
２６ Ｇｒｏｋｎｄｏｒｓｔ ＧＲ，Ｏｒｃｃｈｉ Ｈ，Ｈａｙａｓｈｉ Ｎ．Ａ ｎｏｖｅｌ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃ—
ｔｏｒ ｂｅｔａ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｌｅｍｅｎｔ ｃｏｎｔｒｏｌｓ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓ—
ｓｉｓ ｉｎ ｖｉｖｏ［Ｊ］．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，１９９９，１９（４）：２９５８～２９６３
１６ Ｋｏｎｄｏ Ｓ，Ｋｕｂｏｔａ Ｓ，Ｓｈｉｍｏ Ｔ，ｅｔ ａｌ，Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ—
ｃｒｅａｓｅｄ ｂｙ ｈｙｐｏ￣ａ ｍａｙ ｉｎｉｔｉａｔｅ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｍａ—
ｓｕｅ ｇｒｏｔｈｗ ｆａｃｔｏｒ ｇｅｎｅ［Ｊ］。Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｔｈ ｗＤｉｆｅｒ，１９９６，７（４）：４６９～４８０
２７ Ｆｒａｚｉｅｒ Ｋ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｓ，Ｋｏｔｈａｐａｌｌｉ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｉｂｒｅｂｌｓｔａ ｃｅｌｌ
ｇｒｏｗｔｈ，ｍａｔｉｘ ｐｒｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，ａｎｄ ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ ｔｉｓｓｕｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｂｙ ｃｏｎｎｅｃ—
ｔｒｉｘ ｍｅｔｌａｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ［Ｊ］。Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２００２，２３（５）：７６９～７７４
１７ Ｎａｋａｎｉｓｈｉ Ｔ，Ｋｉｍｕｒａ Ｙ，Ｔａｍｕｒａ Ｔ，ｅｔ ａｌ。Ｃｌｏｎｉｎｇ ｏｆ ａ ｍＲＮＡ ｐｒｅｆｅｒｅｎ－
ｔｉｌｌａｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｌｌ ｃｈｏｎｄｒｏｃｙｔｅｓ ｂｙ ｄｉｆｅｒｅｎｔｉｌ ｄｉｓｐｌａａｙ・－ＰＣＲ ｆｒｏｍ ａ ｈｕ・
ｍａｎ ｃｈｏｎｄｒｏｃｙｔｉｃ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ ｔｈａｔ ｉｓ ｉｄｅｎｔｉｃａｌ ｗｉｔｈ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ
ｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ［Ｊ］。Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏ１．１９９６，１０７（３）：４ｏ４—
４ｌ１
２８ Ｃｈｅｎ ＣＣ，ＣｈｅｎＮ，Ｌａｕｌ Ｆ。Ｔｈｅ Ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｆａｃｔｏｒｓ ｃｙＩ６ｌ ａｎｄ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ
ｔｉｓｓｕｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｉｎｄｕｃｅ ａｄｈｅｓｉｖｅ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｈｕｍａｎ ｓｋｉｎ ｆｉ
ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ（ＣＴＧＦ）ｍＲＮＡ［Ｊ］．Ｂｉｏｅｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ，
１９９７。２３４（１）：２０６～２１１
１８ Ｘｕ Ｊ，Ｓｍｏｃｋ ＳＬ，Ｓａｆａｄｉ ＦＦ，ｅｔ ａｌ，Ｃｌｏｎｉｎｇ ｔｈｅ ｆｕｌｌ－ｌｅｎｇｔｈ ｅＤＮＡ ｆｏｒ ｒａｔ
ｃｏｎｖ．ｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｓｋｅｌｅｔａｌ ｄｅｖｄｏｐｍｅｎｔ
ｂｒｏｂｌｓａｔｓ［Ｊ］。Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２００１，２７６（１３）：１０４４３—１０４５２
２９ Ｈａｙａｓｈｉ Ｎ，Ｋａｋｉｍｕｍａ Ｔ，Ｓｏｍａ Ｙ，ｅｔ ａｌ。Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ
ｉｓ ｄｉｒｅｃｔｌｙ ｅｒｌａｔｅｄ ｔｏ ｌｉｖｅｒ ｉｆｂｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００２，４９
（４３）：１３３—１３５
３０ Ｕｃｈｉｏ Ｋ，Ｇｒａｈａｍ Ｍ，Ｄｅａｎ ＮＭ，ｅｔ ａｌ。Ｄｏｗｎ－ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓ—
［Ｊ］。ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｃｈｅｏｍ，２０００，７７（１）：１０３～１０７
１９ Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｅ ｊ，Ａｒｔｈｕｒ Ｍ ｊ Ｐ，Ｂｅｎｙｏｎ Ｉ Ｃ。Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｏｎ—
ｎｅｃｔｉ￣ｔｉｓｓｕｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ｉｂｒｆｏｔｉｃ ｈｕｍａｎ ｌｉｖｅｒ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｈｅｐａｔｉｃ
ｓｕｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ ｔｙｐｅ Ｉ ｃｏｌｌａｇｅｎ ｍＲＮＡ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ
ｔｉｓｓｕｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｄｕｒｉｎｇ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｌｉｖｅｒ
ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌｓ［Ａｂｓｔａｒｃｔ］［Ｊ］。Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，１９９８，２８（１）：３００Ａ
２０ Ｐａｒａｄｉｓ Ｖ。Ｄａｒｇｅｇｅ Ｄ，ＶｉｄａｕｄＭ，ｅｔ ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ
ｉｆｂｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｗｏｕｎｄ Ｒｅｐａｉｒ Ｒｅｇｅｎ，２００４，１２（１）：６０—６６
３ｌ Ｌｉ ＧＭ，Ｓｈｉ Ｙ，Ｌｉ ＤＧ．ｅｔ ａｌ。Ｅｆｆｃｔｅ ｏｆ ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ ＲＮＡ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ
ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｏｎ ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｏｆ ｅｘｔｒａｃｅ
ｇｒｏｔｈ ｗｆａｃｔｏｒ ｉｎ ｅｘｐｅｉｒｍｅｎｔｌａ ｒａｔ ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ［Ｊ］．ｔｔｅｐａｔｏｌ—
ｏｇ７，１９９９，３０（４）：９６８～９７６
２１ ＷｉｌｌｉａｍｓＥ Ｊ，Ｇａｃａ Ｍ Ｄ，Ｂｒｉｇｓｔｏｅｋ Ｄ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ
ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｉｓｓｕｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ｆｉｈｒｅｔｉｃ ｈｕｍａｎ ｌｉｖｅｒ ａｎｄ ｉｎ ａｃｔｉｖａｔｅｄ
ｌｕｌａｒ ｍａｔｒｉｘ ｉｎ ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｚｈｏｎｇｈｕａ Ｇａｎ Ｚａｎｇ Ｂｉｎｇ Ｚａ
Ｚｈ，２００４，１２（９）：５２６～５２９
３２ Ｕｃｈｉｏ Ｋ，Ｇｒａｈａｍ Ｍ，Ｄｅａｎ ＮＭ，ｅｔ １．Ｄｏｗｎ—ｒａｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓ—
ｓｕｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ ｔｙｐｅ Ｉ ｃｏｌｌａｇｅｎ ｍＲＮＡ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ
ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］。Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ，２０００，３２（５）：７５４—７６１
２２ Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｅ ｊ，Ｇａｃａ Ｍ Ｄ，Ｂｒｉｇｓｔｃｋ Ｄ Ｒ，ｅｔｏ ａｌ。Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ
ｃｏｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ｆｉｂｒｏｔｉｃ ｈｕｍａｎ ｌｉｖｅｒ ａｎｄ ｉｎ ａｃｔｉｖａｔｅｄ
ｔｉｓｓｕｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｄｕｒｉｎｇ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｌ ｌａｉｖｅｒ
ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］。Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ，２０００，３２（５）：７５４—７６１
ｉｆｂｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｗｏｕｎｄ Ｒｅｐａｉｒ Ｒｅｇｅｎ，２００４，１２（１）：６０—６６
ｒ。＋。一｝～＋’ ＋ 、
｝综述与讲座｝
ｋ－＋一 ＋－＋ ＋・』
［文章编号］１６７３－７７６８（２００７）０３－０４３６－０４
预防心血管事件“关口＂前移的研究进展
李绍刚 ，李必迅 （ 广西财经学院医院，南宁５３０００３；２广西壮族自治区江滨医院，５３００２１）
［关键词］心血管事件；预防
［中图法分类号］Ｒ ５４ ［文献标识码］Ａ
心血管事件是严重威胁人类健康与生存的主要疾病。在
女性死因的３６％ ；据世界卫生组织１９９７年统计，全世界每年
中国，１０年来因心血管事件而死亡的人数增加了１倍；２０世纪
心脑血管病死亡者为１ ５３０万，占总死亡人口的３０％。目前我
后期，心血管事件已经成为城乡居民第一位疾病死因…。心血 国每年心脑血管死亡率占城市居民总死亡率的４０．７２％。研究
管事件具有高发病率及高致死率为特征，ＡＲＩＣ研究组经过ｌ０
已经证明，心血管事件与血糖、血压增高、血脂代谢异常、肥胖、
血液纤溶异常、炎症等因素密切相关。
年的研究发现，１ｌ％的４５—６４岁的人有过心血管事件的经
遗传、
历 ；ＭＰＰ研究发现，心血管事件已占总男性死因的４７％，占
ｌ糖尿病