2024年5月21日发(作者：丁蕴和)
中国医药导报２０１５年１１月第１２卷第３１期 ・论 著・
齐拉西酮血药浓度的测定及其临床应用
吕东升１，２ 张峰３ 马睿婷 赵关荣 黄小军。 王志纲 云晓彬
１．内蒙古精神卫生中心精神四科。内蒙古呼和浩特
湖南长沙
０１００１０；２．中南大学湘雅二医院精神卫生研究所精神科，
２１４１５１；
０１００５９
４１００１１；３．江苏省无锡市精神卫生中心精神科，江苏无锡
４．内蒙古医科大学第一临床医学院检验科，内蒙古呼和浩特
【摘要】目的探讨齐拉西酮的血药浓度测定方法及其临床应用。方法选取２０１１年１０月～２０１３年７月期间内蒙
古精神卫生中心住院的３０例蒙古族分裂症患者为研究对象。采用高效液相色谱法分别于齐拉西酮治疗第１、２，４周
末测定患者体内齐拉西酮浓度，同时采用阳性与阴性症状量表（ＰＡＮＳＳ）和治疗时出现的不良反应量表（ＴＥＳＳ）来
评估临床疗效和不良反应。结果齐拉西酮血药浓度在４０～６４０ ｎｇ／ｍＬ范围内与峰面积呈现良好的线性关系（ｒ＝
０．９９）．最低定量浓度为１８ ｎｇ／ｍＬ，日内日间误差均小于１０％。第４周周末所测齐拉西酮浓度与相应的ＰＡＮＳＳ减
分率、Ｅｌ平均剂量呈显著正相关ｒ＞０．４，Ｐ＜０．０５）。结论所使用的高效液相色谱法具有简单、稳定和准确的特
点，而且患者体内齐拉西酮浓度具有良好的量效关系，能够指导个体化合理治疗。
【关键词】齐拉西酮；血药浓度；高效液相色谱法；临床疗效
【中图分类号］Ｒ９１４．１ 【文献标识码】Ａ 【文章编号】１６７３—７２１０（２０１５）１１（ａ）－００１７－０５
Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ ｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉ－
ｃａｔｉｏｎ
ＬＵ Ｄｏｎｇｓｈｅｎ窖。ＺＨＡＮＧ Ｆｅｎ ＭＡ Ｒｕｉｔｉｎｆ ＺＨＡ０ Ｍｅｉｒｏｎｇ４ ＨＵＡＮＧ Ｘｉａｏｊｕｎ２ ＷＡＮＧ Ｚｈｉｇａｎｇ＇ＹＵＮＸｉａｏｂｉｎｌ
１．Ｆｏｕｒｔｈ Ｓｕｂｊｅｃｔ ｏｆ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ，Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｃｅｎｔｅｒ ｏｆ Ｉｎｎｅｒ Ｍｏｎｇｏｌｉａ Ａｕｔｏｎｏｍｏｕｓ Ｒｅｇｉｏｎ，Ｈｕｈｈｏｔ
０１００１０，Ｃｈｉｎａ；２．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｘｉａｎｇｙａ Ｓｅｃｏｎｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｚｈｏｎｇｎａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，
Ｈｕ ｎａｎ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ，Ｃｈａｎｇｓｈａ ４１００１ １，Ｃｈｉｎａ；３．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｈｈ Ｃｅｎｔｅｒ ｏｆ Ｗｕｘｉ，Ｊｉａｎｇｓｕ
Ｐｒｏｖｉｎｃｅ，Ｗｕｘｉ ２１４１５１，Ｃｈｉｎａ；４．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｉｎｎｅｒ Ｍｏｎｇｏｌｉａ
Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｉｎｎｅｒ Ｍｏｎｇｏｌｉａ Ａｕｔｏｎｏｍｏｕｓ Ｒｅｇｉｏｎ，Ｈｕｈｈｏｔ ０１００５９，Ｃｈｉｎａ
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ ｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉ—
ｃａｔｉｏｎ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ３０ ｃａｓｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｇｏｌｉａｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ ｈｏｓｐｉｔａｌｉｚｅｄ ｉｎ Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｃｅｎｔｅｒ ｏｆ Ｉｎｎｅｒ
Ｍｏｎｇｏｌｉａ Ａｕｔｏｎｏｍｏｕｓ Ｒｅｇｉｏｎ ｆｒｏｍ Ｏｃｔｏｂｅｒ ２０１ １ ｔｏ Ｊｕｌｙ ２０１３ ｗｅｒｅ ｓｅｌｅｃｔｅｄ，Ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ ｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｐａ—
ｔｉｅｎｔｓ ｗａｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ ＨＰＬＣ ａｔ ｆｉｒｓｔ，ｓｅｃｏｎｄ，ｆｏｕｒｔｈ ｗｅｅｋｅｎｄ ａｆｔｅｒ Ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｍｅａｎｗｈｉｌｅ，
ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｆｉｃａｃｙｆ ａｎｄ ｓｉｄｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｗｅｒｅ ｅｖａｌｕａｔｅｄ ｂｙ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ａｎｄ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｓｃａｌｅ（ＰＡＮＳＳ）ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｅｍｅｒ—
ｇｅｎｔ ｓｙｍｐｔｏｍ ｓｃａｌｅ（ＴＥＳＳ）．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ａ ｇｏｏｄ ｌｉｎｅａｒｉｔｙ ｗａｓ ｏｂｔａｉｎｅｄ ｆｒｏｍ ４０ ｔｏ ６４０ ｎｇ／ｍＬ ｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ
ｐｅａｋ ａｒｅａ ｒ＝０．９９）．Ｔｈｅ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ ｌｉｍｉｔ ｗａｓ １８ ｎｇ／ｍＬ，ｗｉｔｈ ｅｒｒｏｒｓ ｌｅｓｓ ｔｈａｎ １０％ｆｏｒ ｂｏｔｈ ｉｎｔｒａ－ｄａｙ ａｎｄ ｉｎｔｅｒ－ｄａｙ
ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｓ．Ｔｈｅ Ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ ｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ａｔ ｆｏｕｒｔｈ ｗｅｅｋ ｈａｄ ｓｉｇｎｉｉｃａｎｔｆ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ
ｗｉｔｈ ＰＡＮＳＳ ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ ｒａｔｉｏ ａｎｄ ｄａｉｌｙ ｄｏｓｅ ｆｒ＞０．４，Ｐ＜０．０５）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｔｈｅ ｕｓｅｄ ＨＰＬＣ ｍｅｔｈｏｄ ｈａｓ ｔｈｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒ—
ｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｓｉｍｐｌｅ，ｓｔａｂｌｅ ａｎｄ ａｃｃｕｒａｔｅ，ａｎｄ Ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ ｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｈａｓ ｇｏｏｄ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ—ｒｅｓｐｏｎｓｅ
ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ，ｗｈｉｃｈ ｃａｎ ｇｕｉｄｅ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｉｚｅｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．
［Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］Ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ；Ｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ；Ｈｉｇｈ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｇｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ；Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｆｉｃａｃｙ ｆ
齐拉西酮是由美国辉瑞制药公司生产的新型抗 精神病药物．不仅可以减轻精神分裂症阳性症状，还
［基金项目】内蒙古自治区自然科学基金资助项目（２００９ＭＳ
１１５６）。
可改善阴性症状和认知症状Ｉ１ｌ。目前，通过高效液相色
谱法测定人血浆中齐拉西酮浓度来研究血药浓度与
用药剂量、临床疗效和不良反应的研究在国内外均有
报道【２＿５】。但是结论尚存有一定的差异，这可能由于患
者问遗传、环境及病理生理因素的不同，所以对治疗
反应、剂量的需求及预后会有所不同同。内蒙古自治区
是蒙古民族聚集地．如果能建立齐拉西酮的血药浓度
【作者简介】吕东升（１９８２．５一），男，中南大学湘雅二医院精
神卫生研究所２０１３级精神病学在读博士；研究方向：精神
药理及影像学。
【通讯作者】云晓彬（１９６４．４一），男，教授，主任医师，硕士研究
生导师：研究方向：精神药理学。
ＣＨＩＮＡ ＭＥＤＩＣＡＬ ＨＥＲＡＬＤ Ｖｏ１．１２ Ｎｏ．３１ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０１５
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论 著・
算血药浓度
中国医药导报２０１５年１１月第ｌ２卷第３１期
检测方法并应用于Ｉ临床，那么就能指导临床合理用药 色谱图，以峰面积和内标峰面积之比代入标准曲线计
从而达到个体化治疗的目的。
１材料与方法
１．１仪器与试药
１．５给药方案
应用盐酸齐拉西酮片治疗，起始剂量为２０ ｍｇ，
内（８ｏ～１６０ ｒａｇ／ｄ）确定每位患者用药剂量，连续治疗
ＳＨＩＭＡＤＺＵ高效液相色谱仪（Ｅｔ本岛津公司）和 ｂｉｄ，早晚与饭同服，由临床医生按病情需要在治疗窗
ＡＵＷ１２０Ｄ分析天平（日本岛津公司），盐酸齐拉西酮片
（美国辉瑞制药有限公司，批号：２０１３００７８，２０ ｍｇ／片）， ４周，并在第１、２，４周周末于服药１２ ｈ后清晨（６：３０～
齐拉西酮对照品（美国ＳＩＧＭＡ公司，批号：Ｃａｔ＃Ｚ４８５０００ ８：００）患者服药前空腹取静脉血４～５ ｍＬ，测定血清中
Ｌｏｔ＃１一ＭＡＫ一１７—１），内标安定对照品（中国药品生物
齐拉西酮浓度，记录患者日用药量等。
６相关检查、评分及疗效判定
制品检定所，批号：１７１２２５—２００９０２），乙醚（分析纯）、
１．
甲醇（色谱纯）、四乙二胺（分析纯）均为天津市化学试
剂二、三厂生产。
１．２病例纳入与排除标准
每个患者在人组前和结束时分别测量他们的体
重、血脂、血糖，检查肝功能和肾功能，并于人组前和
治疗后的第１、２、４周末应用ＰＡＮＳＳ和治疗时出现的
同时做心电图检查密切检测患者的Ｑ—Ｔｃ间期变化，
１．２．１纳入标准①来自内蒙古精神卫生中心２０１ １年 不良反应量表（ＴＥＳＳ）对其疗效和不良反应进行评定，
１Ｏ月一２０１３年７月期间的住院患者；②符合《国际精
神障碍分类与诊断系统第１０版（ＩＣＤ一１０）》精神分裂 如果Ｑ—Ｔｃ间期＞４４０ ｍｓ【７］，应记录为Ｑ—Ｔｃ问期的延
症诊断标准的患者；③阳性与阴性症状量表（ＰＡＮＳＳ） 长并停止使用齐拉西酮。量表的评分由两位工作＞５年
总分≥６０分的患者；③年龄ｌ８～４５岁，性别不限，蒙
古族的患者；④首发精神分裂症患者（病程＞１个月）；
的主治医师评定，内部一致性系数ｋａｐｐａ值为０．８０。
ＰＡＮＳＳ减分率＝（基线分一第ｎ次评分）／（基线分一３０）×
⑤未服用任何抗精神病药物治疗的患者；⑥试验前均
１００％，以ＰＡＮＳＳ减分率≥２５％为有效。
签署知情同意书。 １．７统计学方法
１．２．２排除标准①极度兴奋躁动，需要用抗精神病药
采用ＳＰＳＳ １９．０软件对数据进行分析， ｅａＦ／ｎａ／ｚ
物如氟哌啶醇针剂或电休克治疗者；②既往有心、肝、 非参数等级相关分析用于血药浓度与临床疗效、用药
肾、消化道、中枢神经系统疾病以及入组时心电图Ｑ—
剂量和不良反应的相关性分析，配对ｔ检验用于治疗
Ｔｃ问期＞４４０ ｍｓ的患者；③肝、肾功能，空腹血糖和
前后血糖、总胆固醇、三酰甘油、体重、Ｑ～Ｔｃ问期差异
血脂、胆固醇指标明显大于正常标准上限的患者；
的比较。所有统计分析取双侧检验，以Ｐ＜０．０５为差
２结果
２．１齐拉西酮的标准曲线
④孕妇或哺乳期妇女；⑤ＨＩｖ病毒感染者和过敏体质
异有统计学意义。
者以及存在语言障碍不能配合完成量表评定者。
１．３色谱条件
色谱柱ＳＨＩＭＡＤＺＵ Ｃ１８（５ ｍ，１５０ ｍｉｎｘ４．６ ｍｍ）；
流动相：甲醇一水一四乙二胺一冰乙酸（７０：３０：２．０：
长：２２９ ｎｍ。
１．４血药浓度测定方法
齐拉西酮血清浓度分别为４０．０、８０．０、１６０．０、
３２０．０、６４０．０ ｎｇ／ｍＬ时，得到在４０．０～６４０．０ ｎｇ／ｍＬ范围
１．６，Ｖ／Ｖ／Ｖ）；流速：１．１５ ｍＬ／ｍｉｎ；柱温：４０ ；检测波 内标准曲线（图１）。曲线方程：Ｙ＝６３８．６５Ｘ＋３０．９９１
（ ＝０．９９３２）。按信噪比Ｓ／ｎ＝３计算，齐拉西酮的最
低检测浓度为１８ ｎｇ／ｍＬ。
２．２方法学的专属性
１．４．１对照品和标准液制备精密称取齐拉西酉陬寸照品５ｍｇ，
加入甲醇１ ｍＬ使齐拉西酮溶解，再加人甲醇定容于
在选定的色谱条件下得到的血清色谱图显示，齐
５ ｍＬ容量瓶中至刻度，配成１ ｍｇ／ｍＬ作为供试品溶
拉西酮及内标完全分离，齐拉西酮和安定的保留时间
液，置冰箱一２０￣Ｃ保存。内标溶液：内标选用浓度为
分别为１４．３、１１．８ ｍｉｎ。
１０．０ ｐ￣ｇ／ｍＬ的安定。 ２．３回收率和精密度试验
１．４．２血浆样品处理取受试者血浆１．０ ｍＬ于１０ ｍＬ带 把齐拉西酮配成６４０、３２０、８０ ｎｇ／ｍＬ三种浓度
塞离心管中，加内标溶液５０ Ｌ，震荡混匀，加２．０ ｍｏ］／Ｌ
时，它的萃取回收率分别为５１．９％、５０．７％、４０．４％，日
的ＮａＯＨ溶液５００ ｌｘＬ，震荡混匀，加三氯甲烷４ ｍＬ，混
合２ ｒａｉｎ，以３０００ ｒ／ｍｉｎ的速度，离心５ ｍｉｎ，取有机层
内、日间精密度分别为１．１４％、３．４３％、３．５９％和２．２１％、
４Ｉ３４％、８．０９％。
转入带塞尖底管中，于６０￣Ｃ水浴中氮气吹干，残渣
２．４临床研究
用５０ 流动相复溶，进样２０ 进行色谱分析，记录
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根据人选标准，共人组男女精神分裂症患者３６例，
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论 著・
＾１
其中男２０例，女ｌ６例。在实验过程共有６例脱落，
３０例患者完成试验，其中男１４例，女１６例，年龄
（２８￣７）岁。
ａ
Ｏ
Ｏ
Ｏ
Ｏ
Ｏ
２．４．１血药浓度和临床疗效将第１、２、４周末所测的
血药浓度值和相应的ＰＡＮＳＳ减分率分别进行 ｅＧ／＂一
Ｏ
Ｏ
Ｏ
Ｏ
／７／，（／２２相关性分析．结果发现第２、４周末测得的血药浓
度值与减分率呈显著正相关（ｒ＝０．５２９、０．５５ｌ，均Ｐ＜
０．０１）。见表１、图２ａ。
Ｏ
Ｏ
ｃＰ
Ｏ
§Ｏ
ｏ
Ｏ
ｏ
Ｏ
Ｏ
Ｏ
２．４．２血药浓度与服药剂量将第１、２、４周末所测血
药浓度值与相应的服药剂量做ｓｐｅａｒｍａｎ相关性分
析，结果发现第１、２、４周末血药浓度与服药剂量呈显
著正相关（ｒ＝０．３９２、０．７１７、０．５９６，均Ｐ＜０．０５）。见表
１、图２ｂ。
Ｏ舶
Ｏ
５。舶 ＇∞舯 ＇ＳＯ∞ ２００ｌ舶 ２ｓｏｏ口 ３００∞
第４周齐拉西酮血药浓度（ｎ￣ｍＬ）
２．４．３血药浓度与不良反应同样将第１、２，４周末测
得的血药浓度值与相应ＴＥＳＳ分值之间进行相关性
分析，血药浓度与ＴＥＳＳ分值比较差异无统计学意义
（Ｐ＞０．０５）（表１）。本实验研究发现齐拉西酮服药初
期会出现兴奋或激越、一过性的头晕和嗜睡、肌强直、
告
静坐不能、恶心呕吐、心动过速。见图３。此外，３０例分
裂症患者人组前后的血糖、总胆固醇、三酰甘油、体重
和Ｑ—Ｔｃ间期比较差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。
表１ ３０例精神分裂症患者不同治疗时间的血药浓度、服药剂量、
ＰＡＮＳＳ减分率和ＴＥＳＳ值（ 拯）
匿
寸
垛
第４周齐拉西酮剂量（ｍ ，ｄ）
ａ：齐拉西酮血药浓度和临床疗效关系的散点图；ｂ：齐拉西酮血药浓
度和用药剂量的关系散点图
注：ＰＡＮＳＳ：阳性和阴性症状量表；ＴＥＳＳ：不良反应量表
图２第４周齐拉西酮血药浓度和临床疗效、用药剂量的关系
１
爨
１
图３第４周末齐拉西酮治疗分裂症患者时不良反应发生的
峰面积比值
图１齐拉西酮标准曲线
类别和例数
法具有自动、快速、从复杂成分中检测待测药物浓度
３讨论
３．１方法学研究
的特点，在临床研究中已有广泛的应用 。本方法采
用的是最常见的紫外检测器，在血浆药物监测中，对
本研究的主要目的之一就是建立用高效液相色 药物检测有灵敏度强、操作简便的特点㈣。盐酸齐拉
谱法测定人血浆中齐拉西酮药物浓度的方法，这种方 西酮含有苯环结构，所以有明显的紫外吸收性能，并
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论 著・
中国医药导报２０１５年１１月第ｌ２卷第３１期
且在２００～４１０ ｉｌｍ波段具有３个吸收峰，分别为２１０、
２２９、３２０ ｎｍ。因为２１０ ｎｍ靠近末端吸收，而且２２９ ｎｍ
处灵敏度较３２０ ｎｍ处高．所以本实验选２２９ ｎｍ作为
检测波长。
３．２临床研究
ｄｏｎｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ ａｎｄ ｂｉｐｏｌａｒ ｄｉｓｏｒ—
ｄｅｒ［Ｊ］．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ Ｔｏｘｉｃｏｌ，２０１５，１１（１）：
１４９—１７４．
［２］Ｖｏｇｅｌ Ｆ，Ｇａｎｓｍｕｌｌｅｒ Ｒ，Ｌｅｉｂｌｅｉｎ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ
ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ：ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉ—
ｎｅｔｉｃ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ ａｓｐｅｃｔｓ ｆｒｏｍ ｄａｔａ ｏｆ ａ ｄｒｕｇ
本研究另一个目的就是通过研究蒙古族分裂症
患者体内齐拉西酮浓度与临床疗效、用药剂量和不良
反应之间的关系，来更好地指导临床用药和判定疗
ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｓｕｒｖｅｙ叨．Ｅｕｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００９，２４（３）：１４３－１４８．
［３］王泽民．反相高效液相色谱法测定人血清齐拉西酮浓度阴．
医药导报，２０１３，３２（４）：４３２—４３４．
效。结果显示，齐拉西酮治疗蒙古族分裂症患者第４周
末的血药浓度和临床疗效、用药剂量呈明显正相
［４］雷艳青，张雪花，李焕德，等．齐拉西酮的血药浓度与其
治疗精神分裂症疗效的相关性分析［Ｊ１．中南药学，２０１０，
８（１１）：８４７—８５１．
关，这说明齐拉西酮浓度具有较好的临床检测价值，
能够指导临床合理化用药，这与国内外报道一致［５３２ １。
［５】翟杰，徐淑祝，王广银，等．齐拉西酮血浆浓度与其治疗
而且经过抗精神病药齐拉西酮４周的系统治疗，蒙古
精神分裂症临床效应的相关性分析［Ｊ１＿精神医学杂志，
族分裂症患者取得了较好的临床疗效，３０例患者最
终的有效率为８３．３％（２５／３０）（按照ＰＡＮＳＳ减分率≥
２５％），这与文献报道基本一致＿ｌ３］。
由于本药与食物同服时生物利用度为６０％，比空
２０ｌ２，２５（５）：３２６—３２９．
［６］Ｄａｈｌ ＭＬ．Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ ｐ４５０ ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｎｇ／ｇｅｎｏｔｙｐｉｎｇ ｉｎ ｐａ—
ｔｉｅｎｔｓ ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ ａｎｔｉｐｓｙｅｈｏｔｉｃｓ：ｕｓｅｆｕｌ ａｉｄ ｔｏ ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ［Ｊ］．
Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ，２００２，４ １（７）：４５３－４７０．
腹服药提高１倍，高脂肪餐食可使齐拉西酮的生物利
【７］Ｖｉｅｗｅｇ ＷＶ．Ｎｅｗ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ＱＴｃ
用度提高至９７％Ｅ 。因此，在实验过程中所有的患者
ｉｎｔｅｒｖａｌ ｐｒｏｌｏｎｇａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｐｒｉｍ Ｃａｒｅ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙ—
均与食物同服。对齐拉西酮血药浓度与临床疗效分析
高的患者ＰＡＮＳＳ总分改善也较明显。其他研究表明，
稳态有效血药浓度与ＰＡＮＳＳ分的改善呈显著正相
关＿５＇ 】。以前的研究报道称齐拉西酮的血药浓度不仅
ｅｈｉａｔｒｙ，２００３，５（５）：２０５－２１５．
８］Ｇｈａｒｉ Ｔ，Ｋｏｂａｒｆａｒｄ Ｆ，Ｍｏｒｔａｚａｖｉ ＳＡ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｓｉｍ—
结果显示在第４周末所测的稳态血药浓度中。浓度较
【
ｐｌｅ ＲＰ－ＨＰＬＣ－ＵＶ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｚｉｔｈｒｏ—
ｍｙｃｉｎ ｉｎ ｂｕｌｋ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ ａｓ ａｎ ａｌ—
ｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｔｏ ｔｈｅ ＵＳＰ ｍｅｔｈｏｄ［Ｊ】．Ｉｒａｎ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ，２０１３，
１２（Ｓｕｐｐ１）：５７－６３．
［９】Ａｔｉｆ Ｍ，Ｋｈａｌｉｄ ＳＨ，Ｏｎｎ ＫＧＬ，ｅｔ ａ１．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｖａｌ－
ｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ＲＰ—ＨＰＬＣ—ＵＶ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ
在个体间，而且个体内不同时问点所测的浓度值也有
很大的差异。本研究发现第４周所测稳态有效血药浓
度最高值是最低值的６倍．与文献报道一致囡，但未发
现个体内部的差异。
此外．本研究结果表明齐拉西酮具有较好的耐受
Ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐｌａｓｍａ［Ｊ】．Ｊ Ｙｏｕｎｇ Ｐｈａｒｍ，２０１３，５（１）：
２６—２９．
性，经过４周的治疗，患者的血脂、血糖、胆固醇及体
［１０】Ｂａｅ ＩＫ，Ｈａｍ ＨＭ，Ｊｅｏｎｇ ＭＨ，ｅｔ ａ１．Ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ ｄｅｔｅｒ—
ｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ １５ ｐｈｅｎｏｌｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ ｃａｆｆｅｉｎｅ ｉｎ ｔｅａｓ
重没有明显的增高，这也是齐拉西酮优于其他新型抗精
神病药物的显著特点［１５－１ 。尽管有许多文献报道［１７－１８］
齐拉西酮有延长心电图Ｑ—Ｔｃ问期的危险，但本研究
ａｎｄ ｍａｔｅ ｕｓｉｎｇ ＲＰ—ＨＰＬＣ／ＵＶ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ：ｍｅｔｈｏｄ ｄｅｖｅｌ—
ｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｓｓ［Ｊ］．Ｆｏｏｄ
Ｃｈｅｍ，２０１５，１７２：４６９—４７５．
结果未发现由齐拉西酮诱发心律失常以及Ｑ—Ｔｃ间
【１ １］Ｍａｕｒｉ ＭＣ，Ｃｏｌａｓａｎｔｉ Ａ，Ｒｏｓｓａｔｔｉｎｉ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ
期＞４４０ ｍｓ的患者，也可能与研究的样本量小、时间
ｏｕｔｃｏｍｅ ａｎｄ ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ：ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ ｗｉｔｈ
短有关。
ｐｌａｓｍａ ｄｒｕｇ ｌｅｖｅｌｓ【ＪＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００７，４ ３）：
８９－９２．
综上所述．本试验已基本建立反相高效液相色谱
法测定人血浆中齐拉西酮浓度的方法学研究，并分析
［１２］Ｃｈｕｅ Ｐ，Ｍａｎｄｅｌ ＦＳ，Ｔｈｅｒｒｉｅｎ Ｆ．Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ
了齐拉西酮血药浓度与临床疗效的关系。但未来仍需
ｏｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ ｉｎ ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｗｉｔｈ
增加患者例数及民族种类。进一步探讨齐拉西酮治疗
ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ：ａ １ ｙｅａｒ，ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ，ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ『Ｊ］．
精神分裂症患者的血药浓度、用药剂量和临床疗效是
否存在民族差异。
【参考文献】
［１】Ｍａｎｄｒｉｏｌｉ Ｒ，Ｐｒｏｔｔｉ Ｍ，Ｍｅｒｃｏｌｉｎｉ Ｌ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ
ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｚｉｐｒａｓｉ一
ＣＨＩＮＡ ＭＥＤＩＣＡＬ ＨＥＲＡＬＤ Ｖｏ１．１ ２ Ｎｏ．３１ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０１ ５
Ｃｕｒｔ Ｍｅｄ Ｒｅｓ Ｏｐｉｎ，２０１４，３０（６）：９９７—１００５．
［１３］Ｍｉｃｅｌｉ ＪＪ，Ｇｌｕｅ Ｐ，Ａｌｄｅｒｍａｎ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｆｏｏｄ ｏｎ
ｔｈｅ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｏｆ ｏｒａｌ ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ［Ｊ】．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｅｏｌ
Ｂｕｌｌ，２００７，４０（３）：５８－６８．
（下转第２４页）
论 著・
中国医药导报２０１５年１１月第１２卷第３１期
激酶／核转录因子．ｃＢ信号通路对细胞凋亡影响的研究
综合征的病因与病理机制与卵巢中颗粒细胞凋亡调
进展 中国医药导报，２０１４，１１（３３）：１６６—１６８．
控异常密切相关 。卵巢内卵母细胞及颗粒细胞的
９］Ｈｗａｎ ＡＹＨ，Ｙｅｏｐ ＢＹ，Ｇｗａｎｇ Ｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｏｆ ｔｈｅ
凋亡不仅是引起卵泡闭锁的原因．而且与卵巢正常或
［
ｉｎｊｕｒｅｄ ｌｅｓｉｏｎｓ ｏｆ ｒａｔ ｓｐｉｎａｌ ｃｏｒｄｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ａｐｏｐｔｏｓｉｓ
异常的功能相关【 －２ｏ］。卵巢颗粒细胞的凋亡也是卵巢
早衰发病的主要原因之一【２】 。
卵母细胞储备量与生俱来。无法改变，不孕不育
ａｎｄ ｃｅｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ【Ｉ】．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｃｏｍｍｕｎ，２００６，３４８
（２）：５６０－５７０．
问题已经成为一个社会性问题。因此，如何提高女性
生育能力，延长女性生育年限。保持女性卵巢功能已
经成为刻不容缓的问题，研究卵巢卵母细胞与颗粒细
胞凋亡及其调控机制，对于解决这个问题有重要意
义。尤其是对胎ｊＬ￣ｒｎ巢发育过程中卵泡凋亡及其机制
的研究．可以帮助我们更好地了解卵母细胞发育过程
及机制，对于开发和利用卵巢内卵泡资源有重要意
义。同时为辅助生育技术和女性生殖系统疾病的治疗
提供研究基础，有重要的理论意义和实际应用价值。
【参考文献】
ｆ１】Ｍａｒｋｓｔｒｏｍ Ｅ，Ｓｖｅｎｓｓｏｎ ＥＣ，Ｓｈａｏ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｓｕｒｖｉｖａｌ ｆａｃｔｏｒｓ
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［３１ Ｋｉｍ ＭＲ。Ｔｉｌｌｙ Ｊ Ｌ＿Ｃｕｒｒｅｎｔ ｃｏｎｃｅｐｔｓ ｉｎ Ｂｃｌ－２ ｆａｍｉｌｙ ｍｅｍ—
ｂｅｒ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｅｍａｌｅ ｇｅｒｍ ｃｅｌｌ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｓｕｒ—
［１６】魏莉娜，方丛，梁晓燕．多囊卵巢综合征与细胞凋亡ＩＪ１．
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［５１ Ｐｅｐｌｉｎｇ ＭＥ，Ｓｐｒａｄｌｉｎｇ ＡＣ．Ｍｏｕｓｅ ｏｖａｒｉａｎ ｇｅｒｍ ｃｅｌｌ ｃｙｓｔｓ
ｕｍｄｅｒｇｏ ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｂｒｅａｋｄｏｗｎ ｔｏ ｆｏｒｍ ｐｒｉｍｏｒｄｉａｌ ｆｏｌｌｉ－
【ｌ９】王婷婷，赵艳．多囊卵巢综合征患者临床特征及临床诊
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【２０】唐芳．多囊卵巢综合征及不同受孕方式对妊娠结局的
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ｃｌｅｓ［Ｊ］．Ｄｅｖ Ｂｉｏｌ，２００１，２３４（２）：３３９－３５１．
［６１ Ｐｅｒｅｚ ＧＩ，Ｒｏｂｌｅｓ Ｒ，Ｋｎｕｄｓｏｎ ＣＭ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｏｌｏｎｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｏ—
ｖａｒｉａｎ ｌｉｆｅｓｐａｎ ｉｎｔｏ ａｄｖａｎｃｅｄ ｃｈｒｏｎｏｌｏｇｉｃａｌ ａｇｅ ｂｙ Ｂａｘ—
［２１】叶娜，董晓英，李冬华．卵巢早衰的颗粒细胞凋亡机制
研究进展 首都医科大学学报，２０１４，３５（３）：３７９—３８３．
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［８】李冬冬，张红．磷脂酰肌醇３激酶／蛋白质丝氨酸苏氨酸
【２２１周莹，朱英哲，张素华，等．卵巢早衰ｍｉｃｒｏＲＮＡ的差异表
达及其作用【Ｉ］－中国优生与遗传杂志，２０１１，１９（５）：２０—２２．
（收稿Ｅｔ期：２０１５—０６—２５本文编辑：任念）
（上接第２０页）
［１４］Ｐｅｒｅｚ－Ｉｇｌｅｓｉａｓ Ｒ，Ｏｒｔｉｚ－Ｇａｒｃｉａｄｅ ｌａ Ｆｏｚ Ｖ，Ｍａｒｔｉｎｅｚ
Ｇａｒｃｉａ Ｏ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｒｉｐ—
ｉｐｒａｚｏｌｅ，ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ ａｎｄ ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ ａｆｔｅｒ １２ ｗｅｅｋｓ ｏｆ
【１６】Ｅｍｕｌ Ｍ，Ｄａｌｋｉｒａｎ Ｍ，Ｃｏｓｋｕｎ Ｏ，ｅｔ ａ１．Ｐ ｗａｖｅ ａｎｄ ＱＴ
ｃｈａｎｇｅｓ ａｍｏｎｇ ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ ａｆｔｅｒ ｐａｒ—
ｅｎｔｅｒａｌ ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｓ，２００９，
ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ｉｆｒｓｔ ｔｒｅａｔｅｄ ｅｐｉｓｏｄｅ ｏｆ ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ叨．Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ
Ｒｅｓ，２０１４，１５９（１）：９０—９４．
［１５】Ｌｅｅ ＨＢ，Ｙｏｏｎ ＢＨ，Ｋｗｏｎ ＹＪ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｅｆｉｃａｃｙ ｆａｎｄ ｓａｆｅｔｙ
ｏｆ ｓｗｉｔｃｈｉｎｇ ｔｏ ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ ｆｒｏｍ ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ
６０（５）：３６９—３７２．
［１７】Ｌｉ ＸＢ，Ｔａｎｇ ＹＬ，Ｚｈｅｎｇ Ｗ，ｅｔ ａ１．ＱＴ ｉｎｔｅｒｖａｌ ｐｒｏｌｏｎｇａ—
ｔｉｏｎ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒ Ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ ｉｎ Ｃｈｉ—
ｎｅｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ：ａ ｃａｓｅ ｒｅｐｏｒｔ ａｎｄ ａ ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｌｉｔｅｒａ—
ｗｉｔｈ ｂｉｐｏｌａｒ Ｉ ｄｉｓｏｒｄｅｒ：ａｎ ８－ｗｅｅｋ，ｍｕｈｉｃｅｎｔｅｒ，ｏｐｅｎ—
ｔｕｒｅ ｔｅｖｉｅｗ ｗｉｔｈ Ｍｅｔａ—Ａｎａｌｙｓｉｓ【Ｊ］．Ｃａｓｅ Ｒｅｐ Ｐｓｙｃｈｉａ—
ｔｙ，２０１４，２０１４：４８９４９３．ｒ
ｌａｂｅｌ ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｄｒｕｇ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ，２０１３，３３（１０）：７４３—
７５３．
ＣＨＩＮＡ ＭＥＤＩＣＡＬ ＨＥＲＡＬＤ Ｖｏ１．１２ Ｎｏ．３１ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０１５
（收稿Ｆｔ期：２０１５—０７—２０本文编辑：赵鲁枫）
2024年5月21日发(作者：丁蕴和)
中国医药导报２０１５年１１月第１２卷第３１期 ・论 著・
齐拉西酮血药浓度的测定及其临床应用
吕东升１，２ 张峰３ 马睿婷 赵关荣 黄小军。 王志纲 云晓彬
１．内蒙古精神卫生中心精神四科。内蒙古呼和浩特
湖南长沙
０１００１０；２．中南大学湘雅二医院精神卫生研究所精神科，
２１４１５１；
０１００５９
４１００１１；３．江苏省无锡市精神卫生中心精神科，江苏无锡
４．内蒙古医科大学第一临床医学院检验科，内蒙古呼和浩特
【摘要】目的探讨齐拉西酮的血药浓度测定方法及其临床应用。方法选取２０１１年１０月～２０１３年７月期间内蒙
古精神卫生中心住院的３０例蒙古族分裂症患者为研究对象。采用高效液相色谱法分别于齐拉西酮治疗第１、２，４周
末测定患者体内齐拉西酮浓度，同时采用阳性与阴性症状量表（ＰＡＮＳＳ）和治疗时出现的不良反应量表（ＴＥＳＳ）来
评估临床疗效和不良反应。结果齐拉西酮血药浓度在４０～６４０ ｎｇ／ｍＬ范围内与峰面积呈现良好的线性关系（ｒ＝
０．９９）．最低定量浓度为１８ ｎｇ／ｍＬ，日内日间误差均小于１０％。第４周周末所测齐拉西酮浓度与相应的ＰＡＮＳＳ减
分率、Ｅｌ平均剂量呈显著正相关ｒ＞０．４，Ｐ＜０．０５）。结论所使用的高效液相色谱法具有简单、稳定和准确的特
点，而且患者体内齐拉西酮浓度具有良好的量效关系，能够指导个体化合理治疗。
【关键词】齐拉西酮；血药浓度；高效液相色谱法；临床疗效
【中图分类号］Ｒ９１４．１ 【文献标识码】Ａ 【文章编号】１６７３—７２１０（２０１５）１１（ａ）－００１７－０５
Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ ｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉ－
ｃａｔｉｏｎ
ＬＵ Ｄｏｎｇｓｈｅｎ窖。ＺＨＡＮＧ Ｆｅｎ ＭＡ Ｒｕｉｔｉｎｆ ＺＨＡ０ Ｍｅｉｒｏｎｇ４ ＨＵＡＮＧ Ｘｉａｏｊｕｎ２ ＷＡＮＧ Ｚｈｉｇａｎｇ＇ＹＵＮＸｉａｏｂｉｎｌ
１．Ｆｏｕｒｔｈ Ｓｕｂｊｅｃｔ ｏｆ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ，Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｃｅｎｔｅｒ ｏｆ Ｉｎｎｅｒ Ｍｏｎｇｏｌｉａ Ａｕｔｏｎｏｍｏｕｓ Ｒｅｇｉｏｎ，Ｈｕｈｈｏｔ
０１００１０，Ｃｈｉｎａ；２．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｘｉａｎｇｙａ Ｓｅｃｏｎｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｚｈｏｎｇｎａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，
Ｈｕ ｎａｎ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ，Ｃｈａｎｇｓｈａ ４１００１ １，Ｃｈｉｎａ；３．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｈｈ Ｃｅｎｔｅｒ ｏｆ Ｗｕｘｉ，Ｊｉａｎｇｓｕ
Ｐｒｏｖｉｎｃｅ，Ｗｕｘｉ ２１４１５１，Ｃｈｉｎａ；４．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｉｎｎｅｒ Ｍｏｎｇｏｌｉａ
Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｉｎｎｅｒ Ｍｏｎｇｏｌｉａ Ａｕｔｏｎｏｍｏｕｓ Ｒｅｇｉｏｎ，Ｈｕｈｈｏｔ ０１００５９，Ｃｈｉｎａ
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ ｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉ—
ｃａｔｉｏｎ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ３０ ｃａｓｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｇｏｌｉａｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ ｈｏｓｐｉｔａｌｉｚｅｄ ｉｎ Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｃｅｎｔｅｒ ｏｆ Ｉｎｎｅｒ
Ｍｏｎｇｏｌｉａ Ａｕｔｏｎｏｍｏｕｓ Ｒｅｇｉｏｎ ｆｒｏｍ Ｏｃｔｏｂｅｒ ２０１ １ ｔｏ Ｊｕｌｙ ２０１３ ｗｅｒｅ ｓｅｌｅｃｔｅｄ，Ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ ｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｐａ—
ｔｉｅｎｔｓ ｗａｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ ＨＰＬＣ ａｔ ｆｉｒｓｔ，ｓｅｃｏｎｄ，ｆｏｕｒｔｈ ｗｅｅｋｅｎｄ ａｆｔｅｒ Ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｍｅａｎｗｈｉｌｅ，
ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｆｉｃａｃｙｆ ａｎｄ ｓｉｄｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｗｅｒｅ ｅｖａｌｕａｔｅｄ ｂｙ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ａｎｄ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｓｃａｌｅ（ＰＡＮＳＳ）ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｅｍｅｒ—
ｇｅｎｔ ｓｙｍｐｔｏｍ ｓｃａｌｅ（ＴＥＳＳ）．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ａ ｇｏｏｄ ｌｉｎｅａｒｉｔｙ ｗａｓ ｏｂｔａｉｎｅｄ ｆｒｏｍ ４０ ｔｏ ６４０ ｎｇ／ｍＬ ｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ
ｐｅａｋ ａｒｅａ ｒ＝０．９９）．Ｔｈｅ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ ｌｉｍｉｔ ｗａｓ １８ ｎｇ／ｍＬ，ｗｉｔｈ ｅｒｒｏｒｓ ｌｅｓｓ ｔｈａｎ １０％ｆｏｒ ｂｏｔｈ ｉｎｔｒａ－ｄａｙ ａｎｄ ｉｎｔｅｒ－ｄａｙ
ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｓ．Ｔｈｅ Ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ ｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ａｔ ｆｏｕｒｔｈ ｗｅｅｋ ｈａｄ ｓｉｇｎｉｉｃａｎｔｆ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ
ｗｉｔｈ ＰＡＮＳＳ ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ ｒａｔｉｏ ａｎｄ ｄａｉｌｙ ｄｏｓｅ ｆｒ＞０．４，Ｐ＜０．０５）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｔｈｅ ｕｓｅｄ ＨＰＬＣ ｍｅｔｈｏｄ ｈａｓ ｔｈｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒ—
ｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｓｉｍｐｌｅ，ｓｔａｂｌｅ ａｎｄ ａｃｃｕｒａｔｅ，ａｎｄ Ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ ｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｈａｓ ｇｏｏｄ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ—ｒｅｓｐｏｎｓｅ
ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ，ｗｈｉｃｈ ｃａｎ ｇｕｉｄｅ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｉｚｅｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．
［Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］Ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ；Ｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ；Ｈｉｇｈ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｇｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ；Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｆｉｃａｃｙ ｆ
齐拉西酮是由美国辉瑞制药公司生产的新型抗 精神病药物．不仅可以减轻精神分裂症阳性症状，还
［基金项目】内蒙古自治区自然科学基金资助项目（２００９ＭＳ
１１５６）。
可改善阴性症状和认知症状Ｉ１ｌ。目前，通过高效液相色
谱法测定人血浆中齐拉西酮浓度来研究血药浓度与
用药剂量、临床疗效和不良反应的研究在国内外均有
报道【２＿５】。但是结论尚存有一定的差异，这可能由于患
者问遗传、环境及病理生理因素的不同，所以对治疗
反应、剂量的需求及预后会有所不同同。内蒙古自治区
是蒙古民族聚集地．如果能建立齐拉西酮的血药浓度
【作者简介】吕东升（１９８２．５一），男，中南大学湘雅二医院精
神卫生研究所２０１３级精神病学在读博士；研究方向：精神
药理及影像学。
【通讯作者】云晓彬（１９６４．４一），男，教授，主任医师，硕士研究
生导师：研究方向：精神药理学。
ＣＨＩＮＡ ＭＥＤＩＣＡＬ ＨＥＲＡＬＤ Ｖｏ１．１２ Ｎｏ．３１ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０１５
・
论 著・
算血药浓度
中国医药导报２０１５年１１月第ｌ２卷第３１期
检测方法并应用于Ｉ临床，那么就能指导临床合理用药 色谱图，以峰面积和内标峰面积之比代入标准曲线计
从而达到个体化治疗的目的。
１材料与方法
１．１仪器与试药
１．５给药方案
应用盐酸齐拉西酮片治疗，起始剂量为２０ ｍｇ，
内（８ｏ～１６０ ｒａｇ／ｄ）确定每位患者用药剂量，连续治疗
ＳＨＩＭＡＤＺＵ高效液相色谱仪（Ｅｔ本岛津公司）和 ｂｉｄ，早晚与饭同服，由临床医生按病情需要在治疗窗
ＡＵＷ１２０Ｄ分析天平（日本岛津公司），盐酸齐拉西酮片
（美国辉瑞制药有限公司，批号：２０１３００７８，２０ ｍｇ／片）， ４周，并在第１、２，４周周末于服药１２ ｈ后清晨（６：３０～
齐拉西酮对照品（美国ＳＩＧＭＡ公司，批号：Ｃａｔ＃Ｚ４８５０００ ８：００）患者服药前空腹取静脉血４～５ ｍＬ，测定血清中
Ｌｏｔ＃１一ＭＡＫ一１７—１），内标安定对照品（中国药品生物
齐拉西酮浓度，记录患者日用药量等。
６相关检查、评分及疗效判定
制品检定所，批号：１７１２２５—２００９０２），乙醚（分析纯）、
１．
甲醇（色谱纯）、四乙二胺（分析纯）均为天津市化学试
剂二、三厂生产。
１．２病例纳入与排除标准
每个患者在人组前和结束时分别测量他们的体
重、血脂、血糖，检查肝功能和肾功能，并于人组前和
治疗后的第１、２、４周末应用ＰＡＮＳＳ和治疗时出现的
同时做心电图检查密切检测患者的Ｑ—Ｔｃ间期变化，
１．２．１纳入标准①来自内蒙古精神卫生中心２０１ １年 不良反应量表（ＴＥＳＳ）对其疗效和不良反应进行评定，
１Ｏ月一２０１３年７月期间的住院患者；②符合《国际精
神障碍分类与诊断系统第１０版（ＩＣＤ一１０）》精神分裂 如果Ｑ—Ｔｃ间期＞４４０ ｍｓ【７］，应记录为Ｑ—Ｔｃ问期的延
症诊断标准的患者；③阳性与阴性症状量表（ＰＡＮＳＳ） 长并停止使用齐拉西酮。量表的评分由两位工作＞５年
总分≥６０分的患者；③年龄ｌ８～４５岁，性别不限，蒙
古族的患者；④首发精神分裂症患者（病程＞１个月）；
的主治医师评定，内部一致性系数ｋａｐｐａ值为０．８０。
ＰＡＮＳＳ减分率＝（基线分一第ｎ次评分）／（基线分一３０）×
⑤未服用任何抗精神病药物治疗的患者；⑥试验前均
１００％，以ＰＡＮＳＳ减分率≥２５％为有效。
签署知情同意书。 １．７统计学方法
１．２．２排除标准①极度兴奋躁动，需要用抗精神病药
采用ＳＰＳＳ １９．０软件对数据进行分析， ｅａＦ／ｎａ／ｚ
物如氟哌啶醇针剂或电休克治疗者；②既往有心、肝、 非参数等级相关分析用于血药浓度与临床疗效、用药
肾、消化道、中枢神经系统疾病以及入组时心电图Ｑ—
剂量和不良反应的相关性分析，配对ｔ检验用于治疗
Ｔｃ问期＞４４０ ｍｓ的患者；③肝、肾功能，空腹血糖和
前后血糖、总胆固醇、三酰甘油、体重、Ｑ～Ｔｃ问期差异
血脂、胆固醇指标明显大于正常标准上限的患者；
的比较。所有统计分析取双侧检验，以Ｐ＜０．０５为差
２结果
２．１齐拉西酮的标准曲线
④孕妇或哺乳期妇女；⑤ＨＩｖ病毒感染者和过敏体质
异有统计学意义。
者以及存在语言障碍不能配合完成量表评定者。
１．３色谱条件
色谱柱ＳＨＩＭＡＤＺＵ Ｃ１８（５ ｍ，１５０ ｍｉｎｘ４．６ ｍｍ）；
流动相：甲醇一水一四乙二胺一冰乙酸（７０：３０：２．０：
长：２２９ ｎｍ。
１．４血药浓度测定方法
齐拉西酮血清浓度分别为４０．０、８０．０、１６０．０、
３２０．０、６４０．０ ｎｇ／ｍＬ时，得到在４０．０～６４０．０ ｎｇ／ｍＬ范围
１．６，Ｖ／Ｖ／Ｖ）；流速：１．１５ ｍＬ／ｍｉｎ；柱温：４０ ；检测波 内标准曲线（图１）。曲线方程：Ｙ＝６３８．６５Ｘ＋３０．９９１
（ ＝０．９９３２）。按信噪比Ｓ／ｎ＝３计算，齐拉西酮的最
低检测浓度为１８ ｎｇ／ｍＬ。
２．２方法学的专属性
１．４．１对照品和标准液制备精密称取齐拉西酉陬寸照品５ｍｇ，
加入甲醇１ ｍＬ使齐拉西酮溶解，再加人甲醇定容于
在选定的色谱条件下得到的血清色谱图显示，齐
５ ｍＬ容量瓶中至刻度，配成１ ｍｇ／ｍＬ作为供试品溶
拉西酮及内标完全分离，齐拉西酮和安定的保留时间
液，置冰箱一２０￣Ｃ保存。内标溶液：内标选用浓度为
分别为１４．３、１１．８ ｍｉｎ。
１０．０ ｐ￣ｇ／ｍＬ的安定。 ２．３回收率和精密度试验
１．４．２血浆样品处理取受试者血浆１．０ ｍＬ于１０ ｍＬ带 把齐拉西酮配成６４０、３２０、８０ ｎｇ／ｍＬ三种浓度
塞离心管中，加内标溶液５０ Ｌ，震荡混匀，加２．０ ｍｏ］／Ｌ
时，它的萃取回收率分别为５１．９％、５０．７％、４０．４％，日
的ＮａＯＨ溶液５００ ｌｘＬ，震荡混匀，加三氯甲烷４ ｍＬ，混
合２ ｒａｉｎ，以３０００ ｒ／ｍｉｎ的速度，离心５ ｍｉｎ，取有机层
内、日间精密度分别为１．１４％、３．４３％、３．５９％和２．２１％、
４Ｉ３４％、８．０９％。
转入带塞尖底管中，于６０￣Ｃ水浴中氮气吹干，残渣
２．４临床研究
用５０ 流动相复溶，进样２０ 进行色谱分析，记录
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根据人选标准，共人组男女精神分裂症患者３６例，
中国医药导报２０１５年１１月第１２卷第３１期
・
论 著・
＾１
其中男２０例，女ｌ６例。在实验过程共有６例脱落，
３０例患者完成试验，其中男１４例，女１６例，年龄
（２８￣７）岁。
ａ
Ｏ
Ｏ
Ｏ
Ｏ
Ｏ
２．４．１血药浓度和临床疗效将第１、２、４周末所测的
血药浓度值和相应的ＰＡＮＳＳ减分率分别进行 ｅＧ／＂一
Ｏ
Ｏ
Ｏ
Ｏ
／７／，（／２２相关性分析．结果发现第２、４周末测得的血药浓
度值与减分率呈显著正相关（ｒ＝０．５２９、０．５５ｌ，均Ｐ＜
０．０１）。见表１、图２ａ。
Ｏ
Ｏ
ｃＰ
Ｏ
§Ｏ
ｏ
Ｏ
ｏ
Ｏ
Ｏ
Ｏ
２．４．２血药浓度与服药剂量将第１、２、４周末所测血
药浓度值与相应的服药剂量做ｓｐｅａｒｍａｎ相关性分
析，结果发现第１、２、４周末血药浓度与服药剂量呈显
著正相关（ｒ＝０．３９２、０．７１７、０．５９６，均Ｐ＜０．０５）。见表
１、图２ｂ。
Ｏ舶
Ｏ
５。舶 ＇∞舯 ＇ＳＯ∞ ２００ｌ舶 ２ｓｏｏ口 ３００∞
第４周齐拉西酮血药浓度（ｎ￣ｍＬ）
２．４．３血药浓度与不良反应同样将第１、２，４周末测
得的血药浓度值与相应ＴＥＳＳ分值之间进行相关性
分析，血药浓度与ＴＥＳＳ分值比较差异无统计学意义
（Ｐ＞０．０５）（表１）。本实验研究发现齐拉西酮服药初
期会出现兴奋或激越、一过性的头晕和嗜睡、肌强直、
告
静坐不能、恶心呕吐、心动过速。见图３。此外，３０例分
裂症患者人组前后的血糖、总胆固醇、三酰甘油、体重
和Ｑ—Ｔｃ间期比较差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。
表１ ３０例精神分裂症患者不同治疗时间的血药浓度、服药剂量、
ＰＡＮＳＳ减分率和ＴＥＳＳ值（ 拯）
匿
寸
垛
第４周齐拉西酮剂量（ｍ ，ｄ）
ａ：齐拉西酮血药浓度和临床疗效关系的散点图；ｂ：齐拉西酮血药浓
度和用药剂量的关系散点图
注：ＰＡＮＳＳ：阳性和阴性症状量表；ＴＥＳＳ：不良反应量表
图２第４周齐拉西酮血药浓度和临床疗效、用药剂量的关系
１
爨
１
图３第４周末齐拉西酮治疗分裂症患者时不良反应发生的
峰面积比值
图１齐拉西酮标准曲线
类别和例数
法具有自动、快速、从复杂成分中检测待测药物浓度
３讨论
３．１方法学研究
的特点，在临床研究中已有广泛的应用 。本方法采
用的是最常见的紫外检测器，在血浆药物监测中，对
本研究的主要目的之一就是建立用高效液相色 药物检测有灵敏度强、操作简便的特点㈣。盐酸齐拉
谱法测定人血浆中齐拉西酮药物浓度的方法，这种方 西酮含有苯环结构，所以有明显的紫外吸收性能，并
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论 著・
中国医药导报２０１５年１１月第ｌ２卷第３１期
且在２００～４１０ ｉｌｍ波段具有３个吸收峰，分别为２１０、
２２９、３２０ ｎｍ。因为２１０ ｎｍ靠近末端吸收，而且２２９ ｎｍ
处灵敏度较３２０ ｎｍ处高．所以本实验选２２９ ｎｍ作为
检测波长。
３．２临床研究
ｄｏｎｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ ａｎｄ ｂｉｐｏｌａｒ ｄｉｓｏｒ—
ｄｅｒ［Ｊ］．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ Ｔｏｘｉｃｏｌ，２０１５，１１（１）：
１４９—１７４．
［２］Ｖｏｇｅｌ Ｆ，Ｇａｎｓｍｕｌｌｅｒ Ｒ，Ｌｅｉｂｌｅｉｎ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ
ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ：ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉ—
ｎｅｔｉｃ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ ａｓｐｅｃｔｓ ｆｒｏｍ ｄａｔａ ｏｆ ａ ｄｒｕｇ
本研究另一个目的就是通过研究蒙古族分裂症
患者体内齐拉西酮浓度与临床疗效、用药剂量和不良
反应之间的关系，来更好地指导临床用药和判定疗
ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｓｕｒｖｅｙ叨．Ｅｕｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００９，２４（３）：１４３－１４８．
［３］王泽民．反相高效液相色谱法测定人血清齐拉西酮浓度阴．
医药导报，２０１３，３２（４）：４３２—４３４．
效。结果显示，齐拉西酮治疗蒙古族分裂症患者第４周
末的血药浓度和临床疗效、用药剂量呈明显正相
［４］雷艳青，张雪花，李焕德，等．齐拉西酮的血药浓度与其
治疗精神分裂症疗效的相关性分析［Ｊ１．中南药学，２０１０，
８（１１）：８４７—８５１．
关，这说明齐拉西酮浓度具有较好的临床检测价值，
能够指导临床合理化用药，这与国内外报道一致［５３２ １。
［５】翟杰，徐淑祝，王广银，等．齐拉西酮血浆浓度与其治疗
而且经过抗精神病药齐拉西酮４周的系统治疗，蒙古
精神分裂症临床效应的相关性分析［Ｊ１＿精神医学杂志，
族分裂症患者取得了较好的临床疗效，３０例患者最
终的有效率为８３．３％（２５／３０）（按照ＰＡＮＳＳ减分率≥
２５％），这与文献报道基本一致＿ｌ３］。
由于本药与食物同服时生物利用度为６０％，比空
２０ｌ２，２５（５）：３２６—３２９．
［６］Ｄａｈｌ ＭＬ．Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ ｐ４５０ ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｎｇ／ｇｅｎｏｔｙｐｉｎｇ ｉｎ ｐａ—
ｔｉｅｎｔｓ ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ ａｎｔｉｐｓｙｅｈｏｔｉｃｓ：ｕｓｅｆｕｌ ａｉｄ ｔｏ ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ［Ｊ］．
Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ，２００２，４ １（７）：４５３－４７０．
腹服药提高１倍，高脂肪餐食可使齐拉西酮的生物利
【７］Ｖｉｅｗｅｇ ＷＶ．Ｎｅｗ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ＱＴｃ
用度提高至９７％Ｅ 。因此，在实验过程中所有的患者
ｉｎｔｅｒｖａｌ ｐｒｏｌｏｎｇａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｐｒｉｍ Ｃａｒｅ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙ—
均与食物同服。对齐拉西酮血药浓度与临床疗效分析
高的患者ＰＡＮＳＳ总分改善也较明显。其他研究表明，
稳态有效血药浓度与ＰＡＮＳＳ分的改善呈显著正相
关＿５＇ 】。以前的研究报道称齐拉西酮的血药浓度不仅
ｅｈｉａｔｒｙ，２００３，５（５）：２０５－２１５．
８］Ｇｈａｒｉ Ｔ，Ｋｏｂａｒｆａｒｄ Ｆ，Ｍｏｒｔａｚａｖｉ ＳＡ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｓｉｍ—
结果显示在第４周末所测的稳态血药浓度中。浓度较
【
ｐｌｅ ＲＰ－ＨＰＬＣ－ＵＶ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｚｉｔｈｒｏ—
ｍｙｃｉｎ ｉｎ ｂｕｌｋ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ ａｓ ａｎ ａｌ—
ｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｔｏ ｔｈｅ ＵＳＰ ｍｅｔｈｏｄ［Ｊ】．Ｉｒａｎ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ，２０１３，
１２（Ｓｕｐｐ１）：５７－６３．
［９】Ａｔｉｆ Ｍ，Ｋｈａｌｉｄ ＳＨ，Ｏｎｎ ＫＧＬ，ｅｔ ａ１．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｖａｌ－
ｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ＲＰ—ＨＰＬＣ—ＵＶ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ
在个体间，而且个体内不同时问点所测的浓度值也有
很大的差异。本研究发现第４周所测稳态有效血药浓
度最高值是最低值的６倍．与文献报道一致囡，但未发
现个体内部的差异。
此外．本研究结果表明齐拉西酮具有较好的耐受
Ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐｌａｓｍａ［Ｊ】．Ｊ Ｙｏｕｎｇ Ｐｈａｒｍ，２０１３，５（１）：
２６—２９．
性，经过４周的治疗，患者的血脂、血糖、胆固醇及体
［１０】Ｂａｅ ＩＫ，Ｈａｍ ＨＭ，Ｊｅｏｎｇ ＭＨ，ｅｔ ａ１．Ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ ｄｅｔｅｒ—
ｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ １５ ｐｈｅｎｏｌｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ ｃａｆｆｅｉｎｅ ｉｎ ｔｅａｓ
重没有明显的增高，这也是齐拉西酮优于其他新型抗精
神病药物的显著特点［１５－１ 。尽管有许多文献报道［１７－１８］
齐拉西酮有延长心电图Ｑ—Ｔｃ问期的危险，但本研究
ａｎｄ ｍａｔｅ ｕｓｉｎｇ ＲＰ—ＨＰＬＣ／ＵＶ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ：ｍｅｔｈｏｄ ｄｅｖｅｌ—
ｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｓｓ［Ｊ］．Ｆｏｏｄ
Ｃｈｅｍ，２０１５，１７２：４６９—４７５．
结果未发现由齐拉西酮诱发心律失常以及Ｑ—Ｔｃ间
【１ １］Ｍａｕｒｉ ＭＣ，Ｃｏｌａｓａｎｔｉ Ａ，Ｒｏｓｓａｔｔｉｎｉ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ
期＞４４０ ｍｓ的患者，也可能与研究的样本量小、时间
ｏｕｔｃｏｍｅ ａｎｄ ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ：ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ ｗｉｔｈ
短有关。
ｐｌａｓｍａ ｄｒｕｇ ｌｅｖｅｌｓ【ＪＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００７，４ ３）：
８９－９２．
综上所述．本试验已基本建立反相高效液相色谱
法测定人血浆中齐拉西酮浓度的方法学研究，并分析
［１２］Ｃｈｕｅ Ｐ，Ｍａｎｄｅｌ ＦＳ，Ｔｈｅｒｒｉｅｎ Ｆ．Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ
了齐拉西酮血药浓度与临床疗效的关系。但未来仍需
ｏｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ ｉｎ ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｗｉｔｈ
增加患者例数及民族种类。进一步探讨齐拉西酮治疗
ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ：ａ １ ｙｅａｒ，ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ，ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ『Ｊ］．
精神分裂症患者的血药浓度、用药剂量和临床疗效是
否存在民族差异。
【参考文献】
［１】Ｍａｎｄｒｉｏｌｉ Ｒ，Ｐｒｏｔｔｉ Ｍ，Ｍｅｒｃｏｌｉｎｉ Ｌ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ
ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｚｉｐｒａｓｉ一
ＣＨＩＮＡ ＭＥＤＩＣＡＬ ＨＥＲＡＬＤ Ｖｏ１．１ ２ Ｎｏ．３１ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０１ ５
Ｃｕｒｔ Ｍｅｄ Ｒｅｓ Ｏｐｉｎ，２０１４，３０（６）：９９７—１００５．
［１３］Ｍｉｃｅｌｉ ＪＪ，Ｇｌｕｅ Ｐ，Ａｌｄｅｒｍａｎ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｆｏｏｄ ｏｎ
ｔｈｅ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｏｆ ｏｒａｌ ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ［Ｊ】．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｅｏｌ
Ｂｕｌｌ，２００７，４０（３）：５８－６８．
（下转第２４页）
论 著・
中国医药导报２０１５年１１月第１２卷第３１期
激酶／核转录因子．ｃＢ信号通路对细胞凋亡影响的研究
综合征的病因与病理机制与卵巢中颗粒细胞凋亡调
进展 中国医药导报，２０１４，１１（３３）：１６６—１６８．
控异常密切相关 。卵巢内卵母细胞及颗粒细胞的
９］Ｈｗａｎ ＡＹＨ，Ｙｅｏｐ ＢＹ，Ｇｗａｎｇ Ｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｏｆ ｔｈｅ
凋亡不仅是引起卵泡闭锁的原因．而且与卵巢正常或
［
ｉｎｊｕｒｅｄ ｌｅｓｉｏｎｓ ｏｆ ｒａｔ ｓｐｉｎａｌ ｃｏｒｄｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ａｐｏｐｔｏｓｉｓ
异常的功能相关【 －２ｏ］。卵巢颗粒细胞的凋亡也是卵巢
早衰发病的主要原因之一【２】 。
卵母细胞储备量与生俱来。无法改变，不孕不育
ａｎｄ ｃｅｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ【Ｉ】．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｃｏｍｍｕｎ，２００６，３４８
（２）：５６０－５７０．
问题已经成为一个社会性问题。因此，如何提高女性
生育能力，延长女性生育年限。保持女性卵巢功能已
经成为刻不容缓的问题，研究卵巢卵母细胞与颗粒细
胞凋亡及其调控机制，对于解决这个问题有重要意
义。尤其是对胎ｊＬ￣ｒｎ巢发育过程中卵泡凋亡及其机制
的研究．可以帮助我们更好地了解卵母细胞发育过程
及机制，对于开发和利用卵巢内卵泡资源有重要意
义。同时为辅助生育技术和女性生殖系统疾病的治疗
提供研究基础，有重要的理论意义和实际应用价值。
【参考文献】
ｆ１】Ｍａｒｋｓｔｒｏｍ Ｅ，Ｓｖｅｎｓｓｏｎ ＥＣ，Ｓｈａｏ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｓｕｒｖｉｖａｌ ｆａｃｔｏｒｓ
ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ｏｖａｒｉａｎ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ——ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ ｏｎ ｆｏｌｌｉｃｌｅ ｄｉｆｆｅｒ－－
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ｈｉｓｔｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｉｎ ｖｉｖｏ ｐａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ
ＣＰＰ３２（Ｃａｓｐａｓｅ一３）ａ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ｐｒｏｔｅａｓｅ【Ｊ１．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，
１９９７，５７（８）：１６０５—１６１３．
［１３］李忠香，王自能．人胎ＪＬ＇￣ｎ细胞凋亡及其凋亡蛋白Ｃａｓ．
ｐａｓｅ－３表达的临床意义 ．山东医药，２００４，４４（３）：１８—１９．
［１４】王雪峰，何援利．凋亡调节基因ｂｃｌ一２／ｂａｘ与卵巢早衰
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ｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｆＪ１．Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，２００２，１２３（１）：２３－３０．
【２］Ｄｅｐａｌｏ Ｒ，Ｎａｐｐｉ Ｌ，Ｌｏｖｅｒｒｏ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ
［１５】曹义娟．人卵颗粒细胞凋Ｉ’ 对卯母细胞发育潜能的影
响ＩＪＩ．中国妇幼保健，２０１２，２７（３０）：４７８０—４７８２．
ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐｒｉｍｏｒｄｉａｌ ａｎｄ ｐｒｉｍａｒｙ ｆｏｌｌｉｃｌｅｓ【Ｊ］．Ｈｕｍ Ｒｅ—
ｐｒｏｄ，２００３，１８（１２）：２６７８－２６８２．
［３１ Ｋｉｍ ＭＲ。Ｔｉｌｌｙ Ｊ Ｌ＿Ｃｕｒｒｅｎｔ ｃｏｎｃｅｐｔｓ ｉｎ Ｂｃｌ－２ ｆａｍｉｌｙ ｍｅｍ—
ｂｅｒ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｅｍａｌｅ ｇｅｒｍ ｃｅｌｌ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｓｕｒ—
［１６】魏莉娜，方丛，梁晓燕．多囊卵巢综合征与细胞凋亡ＩＪ１．
国际生殖健康／计划生育杂志，２０１１。３０（５）：３６２—３６４．
【ｌ７】程芙蓉．多囊卵巢综合征患者卵巢颗粒细胞凋亡基因
的研究ｆＪ］．中国医药指南，２０１３，１１（２６）：３１４—３１５．
［１８】于晓芊，崔夕军，栾静，等．ｃ反应蛋白在多囊卵巢综合征
治疗监测中的意义［Ｊ１．中国医药，２０１３，８（３）：３９０—３９２．
ｖｉｖａｌ【Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ，２００４，１６４４（２－３）：２０５－２１０．
【４】张红卫．发育生物学［Ｍ】。北京：高等教育出版社，２００１：
２１－２９．
［５１ Ｐｅｐｌｉｎｇ ＭＥ，Ｓｐｒａｄｌｉｎｇ ＡＣ．Ｍｏｕｓｅ ｏｖａｒｉａｎ ｇｅｒｍ ｃｅｌｌ ｃｙｓｔｓ
ｕｍｄｅｒｇｏ ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｂｒｅａｋｄｏｗｎ ｔｏ ｆｏｒｍ ｐｒｉｍｏｒｄｉａｌ ｆｏｌｌｉ－
【ｌ９】王婷婷，赵艳．多囊卵巢综合征患者临床特征及临床诊
疗方法分析［Ｊ］．中外医学研究，２０１５，１３（１６）：１２５—１２６．
【２０】唐芳．多囊卵巢综合征及不同受孕方式对妊娠结局的
影响［Ｊ１．中外医学研究，２０１４，１２（３６）：４９—５１．
ｃｌｅｓ［Ｊ］．Ｄｅｖ Ｂｉｏｌ，２００１，２３４（２）：３３９－３５１．
［６１ Ｐｅｒｅｚ ＧＩ，Ｒｏｂｌｅｓ Ｒ，Ｋｎｕｄｓｏｎ ＣＭ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｏｌｏｎｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｏ—
ｖａｒｉａｎ ｌｉｆｅｓｐａｎ ｉｎｔｏ ａｄｖａｎｃｅｄ ｃｈｒｏｎｏｌｏｇｉｃａｌ ａｇｅ ｂｙ Ｂａｘ—
［２１】叶娜，董晓英，李冬华．卵巢早衰的颗粒细胞凋亡机制
研究进展 首都医科大学学报，２０１４，３５（３）：３７９—３８３．
ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ［Ｊ］．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ，１９９９，２１（２）：２００－２０３．
［７】王永霞，伍园园，马娜，等．胎儿卵巢的形态学及细胞凋亡
的观察与研究［Ｊ］．中国医药导报，２０１５，１２（２０）：１４９—１５１．
［８】李冬冬，张红．磷脂酰肌醇３激酶／蛋白质丝氨酸苏氨酸
【２２１周莹，朱英哲，张素华，等．卵巢早衰ｍｉｃｒｏＲＮＡ的差异表
达及其作用【Ｉ］－中国优生与遗传杂志，２０１１，１９（５）：２０—２２．
（收稿Ｅｔ期：２０１５—０６—２５本文编辑：任念）
（上接第２０页）
［１４］Ｐｅｒｅｚ－Ｉｇｌｅｓｉａｓ Ｒ，Ｏｒｔｉｚ－Ｇａｒｃｉａｄｅ ｌａ Ｆｏｚ Ｖ，Ｍａｒｔｉｎｅｚ
Ｇａｒｃｉａ Ｏ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｒｉｐ—
ｉｐｒａｚｏｌｅ，ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ ａｎｄ ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ ａｆｔｅｒ １２ ｗｅｅｋｓ ｏｆ
【１６】Ｅｍｕｌ Ｍ，Ｄａｌｋｉｒａｎ Ｍ，Ｃｏｓｋｕｎ Ｏ，ｅｔ ａ１．Ｐ ｗａｖｅ ａｎｄ ＱＴ
ｃｈａｎｇｅｓ ａｍｏｎｇ ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ ａｆｔｅｒ ｐａｒ—
ｅｎｔｅｒａｌ ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｓ，２００９，
ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ｉｆｒｓｔ ｔｒｅａｔｅｄ ｅｐｉｓｏｄｅ ｏｆ ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ叨．Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ
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［１５】Ｌｅｅ ＨＢ，Ｙｏｏｎ ＢＨ，Ｋｗｏｎ ＹＪ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｅｆｉｃａｃｙ ｆａｎｄ ｓａｆｅｔｙ
ｏｆ ｓｗｉｔｃｈｉｎｇ ｔｏ ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ ｆｒｏｍ ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ
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［１７】Ｌｉ ＸＢ，Ｔａｎｇ ＹＬ，Ｚｈｅｎｇ Ｗ，ｅｔ ａ１．ＱＴ ｉｎｔｅｒｖａｌ ｐｒｏｌｏｎｇａ—
ｔｉｏｎ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒ Ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ ｉｎ Ｃｈｉ—
ｎｅｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ：ａ ｃａｓｅ ｒｅｐｏｒｔ ａｎｄ ａ ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｌｉｔｅｒａ—
ｗｉｔｈ ｂｉｐｏｌａｒ Ｉ ｄｉｓｏｒｄｅｒ：ａｎ ８－ｗｅｅｋ，ｍｕｈｉｃｅｎｔｅｒ，ｏｐｅｎ—
ｔｕｒｅ ｔｅｖｉｅｗ ｗｉｔｈ Ｍｅｔａ—Ａｎａｌｙｓｉｓ【Ｊ］．Ｃａｓｅ Ｒｅｐ Ｐｓｙｃｈｉａ—
ｔｙ，２０１４，２０１４：４８９４９３．ｒ
ｌａｂｅｌ ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｄｒｕｇ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ，２０１３，３３（１０）：７４３—
７５３．
ＣＨＩＮＡ ＭＥＤＩＣＡＬ ＨＥＲＡＬＤ Ｖｏ１．１２ Ｎｏ．３１ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０１５
（收稿Ｆｔ期：２０１５—０７—２０本文编辑：赵鲁枫）