2024年6月2日发(作者：泉英奕)
动物专用大环内酯类新药—泰拉霉素
核心提示：泰拉霉素（tulathryin），又称土拉霉素、托拉菌素，商品名为瑞可新（Draxxin），
是由美国辉瑞动物保健公司开发的最新的动物专用的大环内酯类半合成抗生素。2004年在
欧盟和美国上市。用于泰拉霉素（tulathryin），又称土拉霉素、托拉菌素，商品名为瑞可新
（Draxxin），是由美国辉瑞动物保健公司开发的最新的动物专用的大环内酯类半合成抗生素。
2004年在欧盟和美国上市。用于牛和猪的由敏感菌引起的呼吸系统感染性疾病及由牛莫拉
菌引起牛传染性角膜结膜炎的的防治。泰拉霉素单次给药可提供全程的治疗。猪一般采用肌
肉注射给药，牛采用颈部皮下注射。泰拉霉素，分子式为41H79N312，分子量为806.08，
密度为1.17，是由15员氮杂内酯环（图1A）和13员氮杂内酯环(图1B)2种同分异构体以
9:1的比例组成的混合物。其溶液因结构中含3个的氨基基团而呈碱性，两种同分异构体可
通过11和13之间内酯键的形成和断裂进行转换[1]。其结构式见图1。 一、抗菌活性泰拉
霉素是广谱抗菌药，对一些革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌均有抗菌活性，对引起猪呼吸系统
疾病的病原菌尤其敏感，如溶血性巴氏杆菌、出血败血性巴氏杆菌、睡眠嗜血杆菌、支原体、
类胸膜肺炎的放线杆菌、支气管败血波氏杆菌、副猪嗜血杆菌等。辉瑞公司的实验证明，泰
拉霉素对引起牛传染性角膜结膜炎的牛莫拉菌也具有很好的抗菌活性。rhan Sahin等的实验
表明，97%的引发羊流产的空肠弯曲杆菌对泰拉霉素敏感。 Gdinh等采用肉汤微稀释法对从
欧洲国家2004-2006 年分离出的170株牛的呼吸系统病原菌和133 株猪的呼吸系统病原菌
进行了泰拉霉素的体外抗菌活性测定，结果见表1。辉瑞公司测定了泰拉霉素对2004年从
美国分离的55株牛莫拉菌的抗菌活性，I50 和I90 都为0.5μg/l，I范围为0.25～1μg/l。
表1泰拉霉素对猪和牛呼吸系统病原菌的体外抗菌活性
（单位：μg/l）动物细菌（菌株数）I50I90I范围牛溶血性曼氏杆菌（33）120.25～4出血
败血性巴氏杆菌（44）110.25～2嗜组织菌（30）241～4支原体（63）4 640.125～ 64猪胸
膜肺炎放线杆菌(53)16168～32出血败血性巴氏杆菌(53)110.25～2肺炎支原体(27)0.030.06≤
0.004～0.125
泰拉霉素的体外抗菌活性受pH值影响较大。因为其具有三个碱性氨基基团，所以在不同的
pH值条件下可形成不同带电形式（0，1+，2+，3+），电量对于细菌脂质的溶解度破坏和穿
过革兰氏阴性菌复杂的外层电量是重要的，所以把培养基的pH控制在7.2～7.4是获得稳定
的最小抑菌浓度一个关键因素。另外，不同批次的培养基以及是否有血浆存在也对I值有很
大影响。有血浆存在，需氧菌的I的范围和I90值可减少至少40%，需要复杂营养的细菌减
少60%～100%。泰拉霉素与其他大环内酯类的作用机理相同，能与敏感菌的核蛋白体50s
亚基结合，使肽链的合成和延长受阻，影响细菌蛋白质合成。二、药动学（一）吸收与分布
泰拉霉素在消化道的吸收率很低，肌肉、皮下注射吸收迅速，达峰时间短，生物利用度高，
由于其为有机碱，脂溶性较高, 因此在动物体内分布广泛。 Benhaui等报道，猪按2.5 g/kg
体重肌注后，达峰时间为15 in，峰浓度为616 ng/l，稳态表观分布容积为13.2 L/kg，绝对生
物利用度大于 87%。Nakski等报道，牛按2.5 g/kg体重皮下注射后，15in后血药浓度达峰值，
表现分布容积为11 L/kg，相对生物利用度超过90%。Eberhard Sheuh等报道，驹按2.5 g/kg
体重肌注后，达峰时间为3.89±3.85 h，峰浓度为410±192 ng/L，表观分布容积为15.2±2.5
L/kg。泰拉霉素对肺有特别的亲和力。辉瑞公司证明，泰拉霉素从注射部位吸收后，随着其
在肺巨噬细胞和中性粒细胞中的迅速集聚而缓慢释放，因此在各组织中，肺的药物浓度最高
而且持久。肌注及皮下注射给药后24 h，猪和牛肺组织分别达到峰浓度3470 ng/g和4100
ng/g，肺组织药时曲线下面积AU分别是血浆中的 61.4倍和73.7倍。（二）代谢与排泄 EAE
(2004)以放射标记的泰拉霉素进行了其在鼠、狗、牛、猪的体内研究[7]。结果表明，泰拉霉
素在这4种动物体内代谢方式相似，大部分以原药排出，很少一部分（不超过10%）在排泄
物和组织样品中通过如下方式代谢:泰拉霉素分子脱氧糖胺部分发生 N-去甲基、N-氧化、二
脱氧甲基己糖部分裂解、二脱氧甲基己糖 N-脱丙基、大环的酯水解作用。泰拉霉素在猪和
牛体内的血浆消除半衰期较长，分别为75.6 h和66 h,在肺中的消除半衰期分别长达6d和
8.75d。用放射标记的泰拉霉素测定其排泄过程[7]。结果显示，猪经过23d，约2/3的药物从
粪便排出，1/3从尿液排出。泰拉霉素在牛体内代谢较慢，47d时，约72%的药物排泄，其
中粪便32%，尿40%。
三、药效学关于泰拉霉素治疗猪、牛的呼吸系统疾病的疗效，国外有大量报道。Nutsh等比
较了用泰拉霉素（2.5 g/kg 单剂量肌肉注射）和头孢噻呋（每天3 g/kg连续3d）治疗720
头自然感染呼吸系统疾病猪的效果[8]，治愈率分别为71.1%和63.1%，死亡率明显低于对照
组。Rbb等报道了泰拉霉素(2.4 g/kg皮下注射)和恩诺沙星(12.5 g/kg肌注)治疗自然感染的牛
呼吸系统疾病的疗效，治愈率分别为87.9% 和80%。而且，泰拉霉素组比恩诺沙星组的日
增重高，需要的后继治疗较少。Rney等比较了泰拉霉素、替米考星和氟苯尼考对高危的牛
的呼吸系统疾病的预防效果，结果显示，泰拉霉素用药组有明显低的发病率，能更好地预防
牛呼吸系统疾病。Lane等报道了按2.5 g/kg皮下注射泰拉霉素治疗人工感染牛莫拉菌的传染
性牛角膜结膜炎的疗效。泰拉霉素消除溃疡的中值时间为9.1d，而生理盐水对照组在实验结
束（21d）时，仍有50%以上的牛有溃疡。结果表明，泰拉霉素作为一种单剂量注射液是治
疗牛传染性牛角膜结膜炎的有效选择。nia Venner等评估了泰拉霉素治疗由马红球菌和链球
菌的驹肺脓肿的疗效。37头用泰拉霉素（每周肌注2.5 g/kg一次）、33头用阿奇霉素和利福
平的组合（前7天每天按10 g/kg内服给药一次阿奇霉素，然后隔一天内服给药一次阿奇霉
素并每天两次内服利福平，每次10g/kg）进行治疗。结果显示，泰拉霉素需要53d才能将
肺脓肿完全消除，而阿奇霉素/利福平组需要42d。但连续治疗4周后，无论在脓肿数量的
减少或脓肿直径的减小上，泰拉霉素的疗效明显优于阿奇霉素/利福平组合。四、不良反应
与残留（一）不良反应泰拉霉素的急性毒性作用较低，以100、300、1000 g/kg体重的剂量
给狗口服，无死亡只数，个别有呕吐反应。以100、300、1000、2000 g/kg体重的剂量给小
鼠口服，无死亡数，血和尿常规检测参数在1000和2000 g/kg时有所变化。静脉注射时，
犬和鼠的最大无致死量为10 g/kg体重。兔子的急性经皮(肤)毒性实验显示，将泰拉霉素按
2000 g/kg体重涂在皮肤上24 h后，兔子的皮肤稍有肿胀，有轻微的脱落，食欲和排便量减
少。以15、50、100 g/kg体重给小鼠口服，没有产生一般生殖毒性；以15、100、200 g/kg
体重给小鼠口服的研究结果表明，在15 g/kg体重时，泰拉霉素无致畸或胚胎毒性；用中国
仓鼠卵巢细胞(H ) 进行致突变研究, 结果也为阴性。
据报道，以 2.5 g/kg体重剂量给猪、牛、驹、羊注射给药后，注射部位都会出现肿胀及皮
下组织变色等反应。猪和牛暂时出现多涎现象，但很快消失。加大剂量给药时，动物出现明
显的疼痛征兆，以7.5 g/kg、12.5 g/kg体重剂量分别给牛颈部皮下注射、给猪腿部肌肉注射
给药后，牛出现明显的摇头现象，猪出现呻吟及跛行现象。泰拉霉素可能产生心脏毒性，以
12.5 g/kg 和15 g/kg体重剂量分别给6头牛皮下注射后，2组中分别有1头和2头发生心肌
变性。nia Venner等观察到，在279头按2.5 g/kg体重剂量肌注泰拉霉素的驹中,有11头有
轻微的腹泻, 6头体温升高,12头注射部位肿胀。（二）残留国外进行了泰拉霉素在猪、牛的
肝、肾、肌肉等可食性组织的残留研究[14]。各种研究结果均表明，泰拉霉素在猪和牛的肝、
肾和注射部位残留浓度最高，而且各组织的残留分布及残留标识物和总残留的比值一般是恒
定的。FDA规定，牛和猪的休药期分别为18d和5d，可食性组织残留检测的靶组织分别为
肝和肾。泰拉霉素在猪和牛可食性组织的最大残留限量（RLs）见表2。一般情况下，按合
理的给药方案, 经过休药期后, 各种组织器官的残留量均低于规定标准。泰拉霉素的检测方
法有放射标记测定法和 HPL-S-S法，以后者较为常用。表 2 泰拉霉素在猪牛可食性组织的
RLs 动物靶组织RLs （μg/kg）猪脂肪100肝脏3000肾脏3000牛皮肤+脂肪100肝脏3000
肾脏3000
五、结语泰拉霉素对于牛、猪的呼吸道疾病及由牛莫拉菌引起的传染性角膜结膜炎具有十分
明显的治疗效果。目前，刚刚在我国上市，因此拥有良好的开发应用价值。 在我国，大环
内酯类药物现行使用较为广泛的是泰乐菌素和替米考星，这两种药物的使用虽然都取得了良
好的效果，但随着使用时间的延长，在很多地区出现了不同程度的耐药性，而且这两种药通
常采用拌料或饮水给药方式，一般需要多次重复给药才能发挥药效[15]。泰拉霉素药效均强
于泰乐菌素、替米考星，而且具备优于其它大环内酯类抗生素的动物专用、用量少、一次给
药、生物利用度高、超长的消除半衰期、低残留等众多优点，它的应用必将得到进一步的扩
展。
参考文献（略）
2024年6月2日发(作者：泉英奕)
动物专用大环内酯类新药—泰拉霉素
核心提示：泰拉霉素（tulathryin），又称土拉霉素、托拉菌素，商品名为瑞可新（Draxxin），
是由美国辉瑞动物保健公司开发的最新的动物专用的大环内酯类半合成抗生素。2004年在
欧盟和美国上市。用于泰拉霉素（tulathryin），又称土拉霉素、托拉菌素，商品名为瑞可新
（Draxxin），是由美国辉瑞动物保健公司开发的最新的动物专用的大环内酯类半合成抗生素。
2004年在欧盟和美国上市。用于牛和猪的由敏感菌引起的呼吸系统感染性疾病及由牛莫拉
菌引起牛传染性角膜结膜炎的的防治。泰拉霉素单次给药可提供全程的治疗。猪一般采用肌
肉注射给药，牛采用颈部皮下注射。泰拉霉素，分子式为41H79N312，分子量为806.08，
密度为1.17，是由15员氮杂内酯环（图1A）和13员氮杂内酯环(图1B)2种同分异构体以
9:1的比例组成的混合物。其溶液因结构中含3个的氨基基团而呈碱性，两种同分异构体可
通过11和13之间内酯键的形成和断裂进行转换[1]。其结构式见图1。 一、抗菌活性泰拉
霉素是广谱抗菌药，对一些革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌均有抗菌活性，对引起猪呼吸系统
疾病的病原菌尤其敏感，如溶血性巴氏杆菌、出血败血性巴氏杆菌、睡眠嗜血杆菌、支原体、
类胸膜肺炎的放线杆菌、支气管败血波氏杆菌、副猪嗜血杆菌等。辉瑞公司的实验证明，泰
拉霉素对引起牛传染性角膜结膜炎的牛莫拉菌也具有很好的抗菌活性。rhan Sahin等的实验
表明，97%的引发羊流产的空肠弯曲杆菌对泰拉霉素敏感。 Gdinh等采用肉汤微稀释法对从
欧洲国家2004-2006 年分离出的170株牛的呼吸系统病原菌和133 株猪的呼吸系统病原菌
进行了泰拉霉素的体外抗菌活性测定，结果见表1。辉瑞公司测定了泰拉霉素对2004年从
美国分离的55株牛莫拉菌的抗菌活性，I50 和I90 都为0.5μg/l，I范围为0.25～1μg/l。
表1泰拉霉素对猪和牛呼吸系统病原菌的体外抗菌活性
（单位：μg/l）动物细菌（菌株数）I50I90I范围牛溶血性曼氏杆菌（33）120.25～4出血
败血性巴氏杆菌（44）110.25～2嗜组织菌（30）241～4支原体（63）4 640.125～ 64猪胸
膜肺炎放线杆菌(53)16168～32出血败血性巴氏杆菌(53)110.25～2肺炎支原体(27)0.030.06≤
0.004～0.125
泰拉霉素的体外抗菌活性受pH值影响较大。因为其具有三个碱性氨基基团，所以在不同的
pH值条件下可形成不同带电形式（0，1+，2+，3+），电量对于细菌脂质的溶解度破坏和穿
过革兰氏阴性菌复杂的外层电量是重要的，所以把培养基的pH控制在7.2～7.4是获得稳定
的最小抑菌浓度一个关键因素。另外，不同批次的培养基以及是否有血浆存在也对I值有很
大影响。有血浆存在，需氧菌的I的范围和I90值可减少至少40%，需要复杂营养的细菌减
少60%～100%。泰拉霉素与其他大环内酯类的作用机理相同，能与敏感菌的核蛋白体50s
亚基结合，使肽链的合成和延长受阻，影响细菌蛋白质合成。二、药动学（一）吸收与分布
泰拉霉素在消化道的吸收率很低，肌肉、皮下注射吸收迅速，达峰时间短，生物利用度高，
由于其为有机碱，脂溶性较高, 因此在动物体内分布广泛。 Benhaui等报道，猪按2.5 g/kg
体重肌注后，达峰时间为15 in，峰浓度为616 ng/l，稳态表观分布容积为13.2 L/kg，绝对生
物利用度大于 87%。Nakski等报道，牛按2.5 g/kg体重皮下注射后，15in后血药浓度达峰值，
表现分布容积为11 L/kg，相对生物利用度超过90%。Eberhard Sheuh等报道，驹按2.5 g/kg
体重肌注后，达峰时间为3.89±3.85 h，峰浓度为410±192 ng/L，表观分布容积为15.2±2.5
L/kg。泰拉霉素对肺有特别的亲和力。辉瑞公司证明，泰拉霉素从注射部位吸收后，随着其
在肺巨噬细胞和中性粒细胞中的迅速集聚而缓慢释放，因此在各组织中，肺的药物浓度最高
而且持久。肌注及皮下注射给药后24 h，猪和牛肺组织分别达到峰浓度3470 ng/g和4100
ng/g，肺组织药时曲线下面积AU分别是血浆中的 61.4倍和73.7倍。（二）代谢与排泄 EAE
(2004)以放射标记的泰拉霉素进行了其在鼠、狗、牛、猪的体内研究[7]。结果表明，泰拉霉
素在这4种动物体内代谢方式相似，大部分以原药排出，很少一部分（不超过10%）在排泄
物和组织样品中通过如下方式代谢:泰拉霉素分子脱氧糖胺部分发生 N-去甲基、N-氧化、二
脱氧甲基己糖部分裂解、二脱氧甲基己糖 N-脱丙基、大环的酯水解作用。泰拉霉素在猪和
牛体内的血浆消除半衰期较长，分别为75.6 h和66 h,在肺中的消除半衰期分别长达6d和
8.75d。用放射标记的泰拉霉素测定其排泄过程[7]。结果显示，猪经过23d，约2/3的药物从
粪便排出，1/3从尿液排出。泰拉霉素在牛体内代谢较慢，47d时，约72%的药物排泄，其
中粪便32%，尿40%。
三、药效学关于泰拉霉素治疗猪、牛的呼吸系统疾病的疗效，国外有大量报道。Nutsh等比
较了用泰拉霉素（2.5 g/kg 单剂量肌肉注射）和头孢噻呋（每天3 g/kg连续3d）治疗720
头自然感染呼吸系统疾病猪的效果[8]，治愈率分别为71.1%和63.1%，死亡率明显低于对照
组。Rbb等报道了泰拉霉素(2.4 g/kg皮下注射)和恩诺沙星(12.5 g/kg肌注)治疗自然感染的牛
呼吸系统疾病的疗效，治愈率分别为87.9% 和80%。而且，泰拉霉素组比恩诺沙星组的日
增重高，需要的后继治疗较少。Rney等比较了泰拉霉素、替米考星和氟苯尼考对高危的牛
的呼吸系统疾病的预防效果，结果显示，泰拉霉素用药组有明显低的发病率，能更好地预防
牛呼吸系统疾病。Lane等报道了按2.5 g/kg皮下注射泰拉霉素治疗人工感染牛莫拉菌的传染
性牛角膜结膜炎的疗效。泰拉霉素消除溃疡的中值时间为9.1d，而生理盐水对照组在实验结
束（21d）时，仍有50%以上的牛有溃疡。结果表明，泰拉霉素作为一种单剂量注射液是治
疗牛传染性牛角膜结膜炎的有效选择。nia Venner等评估了泰拉霉素治疗由马红球菌和链球
菌的驹肺脓肿的疗效。37头用泰拉霉素（每周肌注2.5 g/kg一次）、33头用阿奇霉素和利福
平的组合（前7天每天按10 g/kg内服给药一次阿奇霉素，然后隔一天内服给药一次阿奇霉
素并每天两次内服利福平，每次10g/kg）进行治疗。结果显示，泰拉霉素需要53d才能将
肺脓肿完全消除，而阿奇霉素/利福平组需要42d。但连续治疗4周后，无论在脓肿数量的
减少或脓肿直径的减小上，泰拉霉素的疗效明显优于阿奇霉素/利福平组合。四、不良反应
与残留（一）不良反应泰拉霉素的急性毒性作用较低，以100、300、1000 g/kg体重的剂量
给狗口服，无死亡只数，个别有呕吐反应。以100、300、1000、2000 g/kg体重的剂量给小
鼠口服，无死亡数，血和尿常规检测参数在1000和2000 g/kg时有所变化。静脉注射时，
犬和鼠的最大无致死量为10 g/kg体重。兔子的急性经皮(肤)毒性实验显示，将泰拉霉素按
2000 g/kg体重涂在皮肤上24 h后，兔子的皮肤稍有肿胀，有轻微的脱落，食欲和排便量减
少。以15、50、100 g/kg体重给小鼠口服，没有产生一般生殖毒性；以15、100、200 g/kg
体重给小鼠口服的研究结果表明，在15 g/kg体重时，泰拉霉素无致畸或胚胎毒性；用中国
仓鼠卵巢细胞(H ) 进行致突变研究, 结果也为阴性。
据报道，以 2.5 g/kg体重剂量给猪、牛、驹、羊注射给药后，注射部位都会出现肿胀及皮
下组织变色等反应。猪和牛暂时出现多涎现象，但很快消失。加大剂量给药时，动物出现明
显的疼痛征兆，以7.5 g/kg、12.5 g/kg体重剂量分别给牛颈部皮下注射、给猪腿部肌肉注射
给药后，牛出现明显的摇头现象，猪出现呻吟及跛行现象。泰拉霉素可能产生心脏毒性，以
12.5 g/kg 和15 g/kg体重剂量分别给6头牛皮下注射后，2组中分别有1头和2头发生心肌
变性。nia Venner等观察到，在279头按2.5 g/kg体重剂量肌注泰拉霉素的驹中,有11头有
轻微的腹泻, 6头体温升高,12头注射部位肿胀。（二）残留国外进行了泰拉霉素在猪、牛的
肝、肾、肌肉等可食性组织的残留研究[14]。各种研究结果均表明，泰拉霉素在猪和牛的肝、
肾和注射部位残留浓度最高，而且各组织的残留分布及残留标识物和总残留的比值一般是恒
定的。FDA规定，牛和猪的休药期分别为18d和5d，可食性组织残留检测的靶组织分别为
肝和肾。泰拉霉素在猪和牛可食性组织的最大残留限量（RLs）见表2。一般情况下，按合
理的给药方案, 经过休药期后, 各种组织器官的残留量均低于规定标准。泰拉霉素的检测方
法有放射标记测定法和 HPL-S-S法，以后者较为常用。表 2 泰拉霉素在猪牛可食性组织的
RLs 动物靶组织RLs （μg/kg）猪脂肪100肝脏3000肾脏3000牛皮肤+脂肪100肝脏3000
肾脏3000
五、结语泰拉霉素对于牛、猪的呼吸道疾病及由牛莫拉菌引起的传染性角膜结膜炎具有十分
明显的治疗效果。目前，刚刚在我国上市，因此拥有良好的开发应用价值。 在我国，大环
内酯类药物现行使用较为广泛的是泰乐菌素和替米考星，这两种药物的使用虽然都取得了良
好的效果，但随着使用时间的延长，在很多地区出现了不同程度的耐药性，而且这两种药通
常采用拌料或饮水给药方式，一般需要多次重复给药才能发挥药效[15]。泰拉霉素药效均强
于泰乐菌素、替米考星，而且具备优于其它大环内酯类抗生素的动物专用、用量少、一次给
药、生物利用度高、超长的消除半衰期、低残留等众多优点，它的应用必将得到进一步的扩
展。
参考文献（略）