2024年8月12日发(作者：巨长菁)
第１５期
张 铮，等：巴洛沙韦酯（ＢａｌｏｘａｖｉｒＭａｒｂｏｘｉｌ）合成路线图解
·８５·
巴洛沙韦酯（ＢａｌｏｘａｖｉｒＭａｒｂｏｘｉｌ）合成路线图解
张 铮
１
，李召辉
２
，袁 杰
１
（１．北大医药股份有限公司，重庆 ４００７１４；２．中国科学院大学重庆仁济医院药剂科，重庆 ４０００６２）
摘要：通过分析比较已有的巴洛沙韦酯（ＢａｌｏｘａｖｉｒＭａｒｂｏｘｉｌ）及其关键中间体７，８－二氟－６，１１－二氢二苯并噻庚因－１１－醇（Ａ）的合成
方法，找到适合工业化生产的合成路线。按路线４．２制备巴洛沙韦酯，总收率较高且条件温和，具有工业化生产前景。
关键词：巴洛沙韦酯；帽状依赖型核酸内切酶抑制剂；合成路线图解
中图分类号：ＴＱ４６２；Ｒ９１４．５ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００８－０２１Ｘ（２０２０）１５－００８５－０４
ＧｒａｐｈｉｃａｌＳｙｎｔｈｅｔｉｃＲｏｕｔｅｓｏｆＢａｌｏｘａｖｉｒＭａｒｂｏｘｉｌ
１２１
ＺｈａｎｇＺｈｅｎｇ，ＬｉＺｈａｏｈｕｉ，ＹｕａｎＪｉｅ
（１．ＰＫＵＨｅａｌｔｈＣａｒｅＣｏ．，Ｌｔｄ．，Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ ４００７１４，Ｃｈｉｎａ；
２．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆｐｈａｒｍａｃｙ，ＲｅｎｊｉＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＣｈｏｎｇｑｉｎｇ，ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ ４０００６２，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｏｒｅｖｉｅｗｔｈｅｅｘｉｓｔｉｎｇｓｙｎｔｈｅｔｉｃｒｏｕｔｅｓ，ａｎｄｆｉｎｄｔｈｅｏｐｔｉｍａｌｓｙｎｔｈｅｔｉｃｒｏｕｔｅｓｏｆＢａｌｏｘａｖｉｒＭａｒｂｏｘｉｌａｎｄｉｔｓｋｅｙ
ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ７，８－ｄｉｆｌｕｏｒｏ－６，１１－ｄｉｈｙｄｒｏｄｉｂｅｎｚｏ［ｂ，ｅ］ｔｈｉｅｐｉｎ－１１－ｏｌ（Ａ）ｆｏｒｉｎｄｕｓｔｒｉａｌｉｚａｔｉｏｎ．Ｔｈｅｒｏｕｔｅ４．２，ｗｉｔｈａ
ｈｉｇｈｅｒｔｏｔａｌｙｉｅｌｄ，ｍｉｌｄｅｒｒｅａｃｔｉｏｎｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ，ｈａｓａｍｏｒｅｆａｖｏｒａｂｌｅｐｒｏｓｐｅｃｔｉｎｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇｓｃａｌｅ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｂａｌｏｘａｖｉｒｍａｒｂｏｘｉｌ；ｃａｐ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｅｎｄｏｎｕｃｌｅａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ；ｇｒａｐｈｉｃａｌｓｙｎｔｈｅｔｉｃｒｏｕｔｅｓ
巴洛沙韦酯（ＢａｌｏｘａｖｉｒＭａｒｂｏｘｉｌ），化学名（｛（１２ａＲ）－１２－
（１１Ｓ）－７，８－二氟－６，１１－二氢二苯并［ｂ，ｅ］硫－１１－基］－
６，８－二氧代－３，４，６，８，１２，１２ａ－六氢－１Ｈ－［１，４］嗪［３，４
］并吡啶［２，１－ｆ］［１，２，４］三嗪－７－基｝氧代）甲基碳酸甲－ｃ
酯，ＣＡＳ登记号为１９８５６０６－１４－１。巴洛沙韦酯为前体药物，
经肠道上皮、肝脏和血液中的酯酶水解，迅速转化为活性形式
Ｂａｌｏｘａｖｉｒ。Ｂａｌｏｘａｖｉｒ抑制流感病毒帽状依赖型核酸内切酶（ｃａｐ
，ＣＥＮ），从而抑制病毒ＲＮＡ的合成。－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｅｎｄｏｎｕｃｌｅａｓｅ
巴洛沙韦酯由日本盐野义（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ）制药株式会社和瑞士罗氏
（Ｒｏｃｈｅ）公司合作开发，２０１８年２月在日本上市，同年１０月在
美国上市，商品名Ｘｏｆｌｕｚａ，用于单剂量治疗症状不超过４８小时
２岁或以上的青少年甲型和乙的急性、无高危因素的成人和１
［１－４］
型流感患者。
２）是用苄基保护的中间体Ｂ或正己基保护的中巴洛沙韦（
间体Ｃ与中间体Ａ缩合，经脱保护后与氯甲基乙基碳酸酯（３）
反应得到巴洛沙韦酯（１）。中间体Ａ、Ｂ、Ｃ各有一个手性中心。
本文对巴洛沙韦酯（１）及中间体Ａ、Ｂ、Ｃ的合成路线进行综述，
以找到适合工业化生产的合成路线。
异丙基氯化镁发生格氏交换，再与二氧化碳反应得到９ａ；在偶
氮二异丁腈催化下与ＮＢＳ发生溴代反应得到１０ａ；１０ａ与苯硫
［６］
酚钠（１１ａ）反应得到６ａ，然后经环合、还原得到中间体Ａ。该
９．４％，用苯硫酚钠代替了刺激性气味重路线共六步，总收率４
的苯硫酚，但需用到毒性和腐蚀性很强的液溴和易燃易爆的偶
氮二异丁腈，不适合工业化。
１．３ 以２－溴甲基－３，４－二氟苯乙腈（１２ａ）为起始
物料
１２ａ经苯硫酚钠（１３ａ）取代得到１４ａ；１４ａ在五氧化二磷作
［７］
用下环合得到２５ａ，随后还原得到中间体Ａ。该路线共三步，
总收率８０．９％，该路线较短，但起始物料１２ａ不易获得。
１．４ 以（６－溴－２，３－二氟苯基）甲醇（１５ａ）为起始
物料
１５ａ与氢溴酸发生取代反应得到１６ａ；在惰性气体保护下二
苯二硫醚（１７ａ）经硼氢化钠处理后与１６ａ反应得到１８ａ；在惰性
气体保护和－３５℃的条件下，１８ａ与异丙基氯化镁发生格氏交
换，再与二氧化碳反应得到１９ａ；１９ａ经傅克酰基化反应合成得
［８］
到２５ａ，然后还原得到中间体Ａ。该路线共五步，总收率
３４．６％，该路线用二苯二硫醚替代苯硫酚，但第二步用到对水
和空气敏感的异丙基氯化镁，反应条件苛刻。
１ 中间体Ａ的合成路线
１．１ 以３，４－二氟苯甲酸（２ａ）为起始物料
在－４０℃条件下２ａ用二异丙基胺基锂处理后发生２位金
ＭＦ反应生成醛，再分子内环合生成３ａ；３ａ在Ｄ－樟属化，与Ｄ
脑磺酸的催化下与苯硫酚（４ａ）反应，得到５ａ，然后用１，１，３，３－
四甲基硅氧烷和三氯化铝还原生成６ａ；６ａ在多聚磷酸（ＰＰＡ）中
环合得到２５ａ，再用硼氢化钠还原得到中间体Ａ。该路线共五
［５］
１％。该路线第一步用到二异丙基胺基锂，反应步，总收率７
需无水并在－４０℃进行，条件苛刻，第二步用到苯硫酚，刺激性
气味重，工业化难度较大。
１．５ 以３，４－二氟－２－甲基苯甲酸（２０ａ）为起始
物料
２０ａ和硫酸二甲酯发生酯化反应得到２１ａ，再与ＮＢＳ发生
２ａ；在三氯化铁和锌粉的存在下，２２ａ与二苯二溴代反应得到２
１７ａ）反应得到２３ａ，然后经水解、环合与还原得到中间体硫醚（
９］
Ａ。该路线共六步，总收率７５％，纯度９８．０４％
［
。该工艺避免
了路线１．１的苛刻反应条件，并用二苯二硫醚替代苯硫酚，适
合工业化生产。
１．２ 以１，２－二氟－３－甲基苯（７ａ）为起始物料
７ａ在三氯化铝催化下与液溴发生溴代反应得到８ａ；８ａ与
收稿日期：２０２０－０５－２１
作者简介：张 铮（１９８０—），重庆綦江人，工程师，主要从事新药研发工作；通讯作者：李召辉，女，四川武胜人，中国科学院大学
重庆仁济医院主管药师，主要从事新药及药剂学研究工作。
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山 东 化 工
ＳＨＡＮＤＯＮＧＣＨＥＭＩＣＡＬＩＮＤＵＳＴＲＹ ２０２０年第４９卷
２ 中间体Ｂ的合成路线
２．１ 路线一
图１ 巴洛沙韦酯中间体Ａ合成路线
Ｂ的非对映异构体Ｂ－Ｓ，经脱保护、消旋、结晶得到外消旋体Ｂ
［６］
－ｒａｃ半水合物，该回收工艺可提高中间体Ｂ总收率。
在－７８℃及正丁基锂存在下，３－吗啉酮（２ｂ）用氯甲酸烯
丙酯保护，然后在－７８℃用二异丁基氢化铝还原得到４ｂ，在酸
性条件下４ｂ与甲醇形成甲氧基化合物５ｂ；３－（苄氧基）－４－
氧代－４Ｈ－吡喃－２－羧酸（６）在碘乙烷发生酯化反应得到
（７ｂ），然后与Ｂｏｃ－肼反应得到８ｂ，再脱去Ｂｏｃ保护基团得到
９ｂ；在－２５℃及四氯化锡存在下，片段５ｂ与片段９ｂ连接得到
［１０］
１０ｂ，随后经脱保护和环合得到外消旋体Ｂ－ｒａｃ。
Ｂ－ｒａｃ与（Ｒ）－四氢呋喃－２－羧酸（１１ｂ）缩合生成非对
映异构体１２ｂ和１３ｂ，经选择性结晶得到（Ｒ，Ｒ）－非对映异构
１２ｂ），然后脱去四氢呋喃甲酰基，用二异丙醚结晶得到中间体（
［１０］
体Ｂ。该路线以６为起始物料制备中间体Ｂ，共８步，总收
率２９％。该路线在吗啉酮片段的构建中使用到－７８℃的低温
条件，且正丁基锂和二异丁基氢化铝对水和空气敏感，工业化
难度较大。
３ 中间体Ｃ的合成路线
Ｂｏｃ－Ｌ－丝氨酸（２ｃ）与２－溴－１，１－二甲氧基乙烷反应
得到３ｃ，再用甲磺酸脱保护得到片段４ｃ；６与碘甲烷发生酯化
反应得到５ｃ，用三氟乙酸脱苄后与正己基碘反应得到６ｃ；然后
［１１］
与Ｂｏｃ－肼反应得到７ｃ，在碱性条件下水解得到片段８ｃ。
片段４ｃ和片段８ｃ在ＥＤＣ介导下偶联，得到酰胺１０ｃ，用甲
１ｃ，在碱性条件下水解得到羧酸１２ｃ，三步收率磺酸处理，得到１
３％。也可以用氨基酸９ｃ与片段８ｃ缩合，再经环合直接得为６
到中间体１２ｃ，避免了羧基的酯化和水解，但两步收率仅
［１１］
为１６％。
１１］
文献报道了两种中间体１２ｃ脱羧制备中间体Ｃ的方法
［
。
中间体１２ｃ用４，４‘－二氯二苯二硫醚和９－均三甲苯基－２，７
－二甲基－１０－甲基吖啶盐处理后，加入２，６－二甲基吡啶，在
室温下用蓝色发光二极管照射下脱羧，经快速色谱法纯化，得
到中间体Ｃ，收率９２％，该方法采用常规反应设备难以放大规
模，若采用连续流反应可以持续化生产。另一种为两步法，通
羟基邻苯二甲酰亚胺酯中间体１３ｃ实现，总收率为过制备Ｎ－
３８％，该方法过程繁琐且收率较低，规模放大难度较大。
５］
文献报道了用中间体Ｂ制备中间体Ｃ的方法
［
。苄基保
然后与甲苯磺酸护的中间体Ｂ用正己醇镁盐与１－己醇反应，
成盐，得到己基保护的中间体Ｃ，收率８７％。
２．２ 路线二
Ｎ－羟乙基邻苯二甲酰亚胺（１６ｂ）与２－溴－１，１－二甲氧
基乙烷反应制备１７ｂ，再脱保护得到１８ｂ；６与硫酸二甲酯反应
４ｂ，然后与Ｂｏｃ－肼反应得１５ｂ；片段１８ｂ与１５ｂ在ＤＢＵ得到１
催化下发生酰胺化反应得到１９ｂ，然后用甲磺酸处理１９ｂ得到
［５］
Ｂ－ｒａｃ。按照路线一的方法进行拆分，得到中间体Ｂ。该路
总收率１９％，该路线采用拆分的方线以６为起始物料共７步，
法制备中间体Ｂ，收率较低。文献报道了从母液中回收中间体
张 铮，等：巴洛沙韦酯（ＢａｌｏｘａｖｉｒＭａｒｂｏｘｉｌ）合成路线图解
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第１５期
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４ 巴洛沙韦酯（１）的合成
４．１ 按中间体Ａ＋Ｂ的方式合成
山 东 化 工
ＳＨＡＮＤＯＮＧＣＨＥＭＩＣＡＬＩＮＤＵＳＴＲＹ ２０２０年第４９卷
４．２ 按中间体Ａ＋Ｃ的方式合成
中间体Ａ和Ｃ在１－丙基膦酸酐和甲磺酸作用下缩合，经
结晶得到甲磺酸盐５，收率８５％，然后５用氯化锂脱去正己基保
护，得到巴洛沙韦（２），收率９１％，然后与氯甲基碳酸甲酯反应
［１１］
得到巴洛沙韦酯（１），收率９３％。该合成路线使用正己基保
护的片段Ｃ，其制备过程避免了低收率的拆分工艺，片段Ｃ与外
收率较高。消旋片段Ａ偶联的非对映选择性较好，
中间体Ａ和Ｂ在１－丙基膦酸酐和甲磺酸作用下缩合，随
后用溴化苄和碳酸钾处理，得到苄基保护的中间体４，收率
５３％；中间体４用氯化锂脱苄得到巴洛沙韦（２），收率９４％，然
［１０］
后与３反应得到巴洛沙韦酯（１），收率９３％。该合成路线需
要用低收率的拆分方法制备片段Ｂ，片段Ｂ和外消旋片段Ａ偶
联时非对映选择性较差，且收率较低。
图３ 巴洛沙韦酯（１）合成路线
：ＷＯ，２０１７２２１８６９（Ａ１）［Ｐ］．２０１７－１２－２８．ｏｆｓａｍｅ
５ 结语
［６］刘学军，田松川，王跃辉，等．Ｘｏｆｌｕｚａ含硫杂环化合物、其中
以路线１．５制备中间体Ａ，条件温和，原料易得，适合工业
间体及制备方法：中国，１１０８７２２４７Ａ［Ｐ］．２０２０－０３－１０．
化生产。使用正己基保护的片段Ｃ与片段Ａ偶联的方式制备
［７］宋俊松，何学军，冷柏榕，等．一种巴洛沙韦中间体的制备方
巴洛沙韦酯，非对映选择性较好，收率较高。片段Ｃ的合成路
法：中国，１０９１３４４２８Ａ［Ｐ］．２０１９－０１－０４．
线避免了拆分工艺，收率较高且条件温和，若其光化学脱羧步
［８］俞传明，郑祥云，卫禾耕，等．一种巴洛沙韦关键中间体的制
骤采用连续流反应，则该路线具有更好的工业化生产前景。
备方法：中国，１０９７２１５８５Ａ［Ｐ］．２０１９－０５－０７．
参考文献
［９］ＺｈｏｕＺｉｈｏｎｇ，ＷａｎｇＺｈｏｎｇｑｉｎｇ，ＫｏｕＪｉｎｇｐｉｎｇ，ｅｔａｌ．
［１］ＨｅｏＹＡ．Ｂａｌｏｘａｖｉｒ：ＦｉｒｓｔＧｌｏｂａｌＡｐｐｒｏｖａｌ［Ｊ］．Ｄｒｕｇｓ，２０１８，７８
Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆａｑｕａｌｉｔｙｃｏｎｔｒｏｌｌａｂｌｅａｎｄｓｃａｌａｂｌｅｐｒｏｃｅｓｓｆｏｒ
（６）：６９３－６９７．
ｔｈｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆ７，８－ｄｉｆｌｕｏｒｏ－６，１１－ｄｉｈｙｄｒｏｄｉｂｅｎｚｏ［ｂ，
［２］Ｕ．Ｓ．ＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎＡｐｐｒｏｖｅｓＮｅｗＤｒｕｇｔｏＴｒｅａｔ
ｅ］ｔｈｉｅｐｉｎ－１１－ｏｌ：ａｋｅｙｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｆｏｒｂａｌｏｘａｖｉｒｍａｒｂｏｘｉｌ
［ＥＢ／ＯＬ］．（２０１８－１０－１４）．ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ
［Ｊ］．ＯｒｇＰｒｏｃｅｓｓＲｅｓＤｅｖ，２０１９，２３：２７１６－２７２３．
ＮｅｗｓＥｖｅｎｔｓ／Ｎｅｗｓｒｏｏｍ／ＰｒｅｓｓＡｎｎｏｕｎｃｅｍｅｎｔｓ／
［１０］ＫａｗａｉＭａｋｏｔｏ，ＴｏｍｉｔａＫｅｎｊｉ，ＡｋｉｙａｍａＴｏｓｈｉｙｕｋｉ，ｅｔａｌ．
ｕｃｍ６２４２２６．ｈｔｍ．
Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄｐｏｌｙｃｙｃｌｉｃｐｙｒｉｄｉｎｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓａｎｄｐｒｏｄｒｕｇｓ
［３］Ｕ．Ｓ．ＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎＸＯＦＬＵＺＡＴＭ（ｂａｌｏｘａｖｉｒ
ｔｈｅｒｅｏｆ：ＵＳ，２０１８１１８７６０（Ａ１）［Ｐ］．２０１８－０５－０３．
）ｔａｂｌｅｔｓ，ｆｏｒｏｒａｌｕｓｅ［ＥＢ／ＯＬ］．（２０１８－１０－１４）．ｍａｒｂｏｘｉｌ
１１］ＯｋａｍｏｔｏＫａｚｕｙａ，ＵｅｎｏＴａｔｓｕｈｉｋｏ，ＨａｔｏＹｏｓｈｉｏ，ｅｔａｌ．Ｍｅｔｈｏｄ
：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／
［
ｈｔｔｐｓ
ｆｏｒｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙｐｒｏｄｕｃｉｎｇｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄｐｏｌｙｃｙｃｌｉｃｐｙｒｉｄｏｎｅ
２０１８／２１０８５４ｓ０００ｌｂｌ．ｐｄｆ．
ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ：ＷＯ，２０１９０７００５９（Ａ１）［Ｐ］．２０１９－０４－１１．
［４］Ｕ．Ｓ．ＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．ＳｕｍｍａｒｙＲｅｖｉｅｗ（ｓ）［ＥＢ／
］．（２０１８－１０－１４）．ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＯＬ
ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｎｄａ／２０１８／２１０８５４Ｏｒｉｇ１ｓ０００ＳｕｍＲ．ｐｄｆ．
［５］ＳｈｉｂａｈａｒａＳｅｔｓｕｙａ，ＦｕｋｕｉＮｏｂｕａｋｉ，ＭａｋｉＴｏｓｈｉｋａｔｓｕ．Ｍｅｔｈｏｄｆｏｒ
ｐｒｏｄｕｃｉｎｇｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄｐｏｌｙｃｙｃｌｉｃｐｙｒｉｄｏｎｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅａｎｄｃｒｙｓｔａｌ
（本文文献格式：张 铮，李召辉，袁 杰．巴洛沙韦酯（Ｂａｌｏｘａｖｉｒ
Ｍａｒｂｏｘｉｌ）合成路线图解［Ｊ］．山东化工，２０２０，４９（１５）：８５－８８．）
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山东化工在线投稿官网 ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｄｃｈｅｍ．ｎｅｔ．ｃｎ
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2024年8月12日发(作者：巨长菁)
第１５期
张 铮，等：巴洛沙韦酯（ＢａｌｏｘａｖｉｒＭａｒｂｏｘｉｌ）合成路线图解
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巴洛沙韦酯（ＢａｌｏｘａｖｉｒＭａｒｂｏｘｉｌ）合成路线图解
张 铮
１
，李召辉
２
，袁 杰
１
（１．北大医药股份有限公司，重庆 ４００７１４；２．中国科学院大学重庆仁济医院药剂科，重庆 ４０００６２）
摘要：通过分析比较已有的巴洛沙韦酯（ＢａｌｏｘａｖｉｒＭａｒｂｏｘｉｌ）及其关键中间体７，８－二氟－６，１１－二氢二苯并噻庚因－１１－醇（Ａ）的合成
方法，找到适合工业化生产的合成路线。按路线４．２制备巴洛沙韦酯，总收率较高且条件温和，具有工业化生产前景。
关键词：巴洛沙韦酯；帽状依赖型核酸内切酶抑制剂；合成路线图解
中图分类号：ＴＱ４６２；Ｒ９１４．５ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００８－０２１Ｘ（２０２０）１５－００８５－０４
ＧｒａｐｈｉｃａｌＳｙｎｔｈｅｔｉｃＲｏｕｔｅｓｏｆＢａｌｏｘａｖｉｒＭａｒｂｏｘｉｌ
１２１
ＺｈａｎｇＺｈｅｎｇ，ＬｉＺｈａｏｈｕｉ，ＹｕａｎＪｉｅ
（１．ＰＫＵＨｅａｌｔｈＣａｒｅＣｏ．，Ｌｔｄ．，Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ ４００７１４，Ｃｈｉｎａ；
２．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆｐｈａｒｍａｃｙ，ＲｅｎｊｉＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＣｈｏｎｇｑｉｎｇ，ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ ４０００６２，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｏｒｅｖｉｅｗｔｈｅｅｘｉｓｔｉｎｇｓｙｎｔｈｅｔｉｃｒｏｕｔｅｓ，ａｎｄｆｉｎｄｔｈｅｏｐｔｉｍａｌｓｙｎｔｈｅｔｉｃｒｏｕｔｅｓｏｆＢａｌｏｘａｖｉｒＭａｒｂｏｘｉｌａｎｄｉｔｓｋｅｙ
ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ７，８－ｄｉｆｌｕｏｒｏ－６，１１－ｄｉｈｙｄｒｏｄｉｂｅｎｚｏ［ｂ，ｅ］ｔｈｉｅｐｉｎ－１１－ｏｌ（Ａ）ｆｏｒｉｎｄｕｓｔｒｉａｌｉｚａｔｉｏｎ．Ｔｈｅｒｏｕｔｅ４．２，ｗｉｔｈａ
ｈｉｇｈｅｒｔｏｔａｌｙｉｅｌｄ，ｍｉｌｄｅｒｒｅａｃｔｉｏｎｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ，ｈａｓａｍｏｒｅｆａｖｏｒａｂｌｅｐｒｏｓｐｅｃｔｉｎｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇｓｃａｌｅ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｂａｌｏｘａｖｉｒｍａｒｂｏｘｉｌ；ｃａｐ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｅｎｄｏｎｕｃｌｅａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ；ｇｒａｐｈｉｃａｌｓｙｎｔｈｅｔｉｃｒｏｕｔｅｓ
巴洛沙韦酯（ＢａｌｏｘａｖｉｒＭａｒｂｏｘｉｌ），化学名（｛（１２ａＲ）－１２－
（１１Ｓ）－７，８－二氟－６，１１－二氢二苯并［ｂ，ｅ］硫－１１－基］－
６，８－二氧代－３，４，６，８，１２，１２ａ－六氢－１Ｈ－［１，４］嗪［３，４
］并吡啶［２，１－ｆ］［１，２，４］三嗪－７－基｝氧代）甲基碳酸甲－ｃ
酯，ＣＡＳ登记号为１９８５６０６－１４－１。巴洛沙韦酯为前体药物，
经肠道上皮、肝脏和血液中的酯酶水解，迅速转化为活性形式
Ｂａｌｏｘａｖｉｒ。Ｂａｌｏｘａｖｉｒ抑制流感病毒帽状依赖型核酸内切酶（ｃａｐ
，ＣＥＮ），从而抑制病毒ＲＮＡ的合成。－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｅｎｄｏｎｕｃｌｅａｓｅ
巴洛沙韦酯由日本盐野义（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ）制药株式会社和瑞士罗氏
（Ｒｏｃｈｅ）公司合作开发，２０１８年２月在日本上市，同年１０月在
美国上市，商品名Ｘｏｆｌｕｚａ，用于单剂量治疗症状不超过４８小时
２岁或以上的青少年甲型和乙的急性、无高危因素的成人和１
［１－４］
型流感患者。
２）是用苄基保护的中间体Ｂ或正己基保护的中巴洛沙韦（
间体Ｃ与中间体Ａ缩合，经脱保护后与氯甲基乙基碳酸酯（３）
反应得到巴洛沙韦酯（１）。中间体Ａ、Ｂ、Ｃ各有一个手性中心。
本文对巴洛沙韦酯（１）及中间体Ａ、Ｂ、Ｃ的合成路线进行综述，
以找到适合工业化生产的合成路线。
异丙基氯化镁发生格氏交换，再与二氧化碳反应得到９ａ；在偶
氮二异丁腈催化下与ＮＢＳ发生溴代反应得到１０ａ；１０ａ与苯硫
［６］
酚钠（１１ａ）反应得到６ａ，然后经环合、还原得到中间体Ａ。该
９．４％，用苯硫酚钠代替了刺激性气味重路线共六步，总收率４
的苯硫酚，但需用到毒性和腐蚀性很强的液溴和易燃易爆的偶
氮二异丁腈，不适合工业化。
１．３ 以２－溴甲基－３，４－二氟苯乙腈（１２ａ）为起始
物料
１２ａ经苯硫酚钠（１３ａ）取代得到１４ａ；１４ａ在五氧化二磷作
［７］
用下环合得到２５ａ，随后还原得到中间体Ａ。该路线共三步，
总收率８０．９％，该路线较短，但起始物料１２ａ不易获得。
１．４ 以（６－溴－２，３－二氟苯基）甲醇（１５ａ）为起始
物料
１５ａ与氢溴酸发生取代反应得到１６ａ；在惰性气体保护下二
苯二硫醚（１７ａ）经硼氢化钠处理后与１６ａ反应得到１８ａ；在惰性
气体保护和－３５℃的条件下，１８ａ与异丙基氯化镁发生格氏交
换，再与二氧化碳反应得到１９ａ；１９ａ经傅克酰基化反应合成得
［８］
到２５ａ，然后还原得到中间体Ａ。该路线共五步，总收率
３４．６％，该路线用二苯二硫醚替代苯硫酚，但第二步用到对水
和空气敏感的异丙基氯化镁，反应条件苛刻。
１ 中间体Ａ的合成路线
１．１ 以３，４－二氟苯甲酸（２ａ）为起始物料
在－４０℃条件下２ａ用二异丙基胺基锂处理后发生２位金
ＭＦ反应生成醛，再分子内环合生成３ａ；３ａ在Ｄ－樟属化，与Ｄ
脑磺酸的催化下与苯硫酚（４ａ）反应，得到５ａ，然后用１，１，３，３－
四甲基硅氧烷和三氯化铝还原生成６ａ；６ａ在多聚磷酸（ＰＰＡ）中
环合得到２５ａ，再用硼氢化钠还原得到中间体Ａ。该路线共五
［５］
１％。该路线第一步用到二异丙基胺基锂，反应步，总收率７
需无水并在－４０℃进行，条件苛刻，第二步用到苯硫酚，刺激性
气味重，工业化难度较大。
１．５ 以３，４－二氟－２－甲基苯甲酸（２０ａ）为起始
物料
２０ａ和硫酸二甲酯发生酯化反应得到２１ａ，再与ＮＢＳ发生
２ａ；在三氯化铁和锌粉的存在下，２２ａ与二苯二溴代反应得到２
１７ａ）反应得到２３ａ，然后经水解、环合与还原得到中间体硫醚（
９］
Ａ。该路线共六步，总收率７５％，纯度９８．０４％
［
。该工艺避免
了路线１．１的苛刻反应条件，并用二苯二硫醚替代苯硫酚，适
合工业化生产。
１．２ 以１，２－二氟－３－甲基苯（７ａ）为起始物料
７ａ在三氯化铝催化下与液溴发生溴代反应得到８ａ；８ａ与
收稿日期：２０２０－０５－２１
作者简介：张 铮（１９８０—），重庆綦江人，工程师，主要从事新药研发工作；通讯作者：李召辉，女，四川武胜人，中国科学院大学
重庆仁济医院主管药师，主要从事新药及药剂学研究工作。
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山 东 化 工
ＳＨＡＮＤＯＮＧＣＨＥＭＩＣＡＬＩＮＤＵＳＴＲＹ ２０２０年第４９卷
２ 中间体Ｂ的合成路线
２．１ 路线一
图１ 巴洛沙韦酯中间体Ａ合成路线
Ｂ的非对映异构体Ｂ－Ｓ，经脱保护、消旋、结晶得到外消旋体Ｂ
［６］
－ｒａｃ半水合物，该回收工艺可提高中间体Ｂ总收率。
在－７８℃及正丁基锂存在下，３－吗啉酮（２ｂ）用氯甲酸烯
丙酯保护，然后在－７８℃用二异丁基氢化铝还原得到４ｂ，在酸
性条件下４ｂ与甲醇形成甲氧基化合物５ｂ；３－（苄氧基）－４－
氧代－４Ｈ－吡喃－２－羧酸（６）在碘乙烷发生酯化反应得到
（７ｂ），然后与Ｂｏｃ－肼反应得到８ｂ，再脱去Ｂｏｃ保护基团得到
９ｂ；在－２５℃及四氯化锡存在下，片段５ｂ与片段９ｂ连接得到
［１０］
１０ｂ，随后经脱保护和环合得到外消旋体Ｂ－ｒａｃ。
Ｂ－ｒａｃ与（Ｒ）－四氢呋喃－２－羧酸（１１ｂ）缩合生成非对
映异构体１２ｂ和１３ｂ，经选择性结晶得到（Ｒ，Ｒ）－非对映异构
１２ｂ），然后脱去四氢呋喃甲酰基，用二异丙醚结晶得到中间体（
［１０］
体Ｂ。该路线以６为起始物料制备中间体Ｂ，共８步，总收
率２９％。该路线在吗啉酮片段的构建中使用到－７８℃的低温
条件，且正丁基锂和二异丁基氢化铝对水和空气敏感，工业化
难度较大。
３ 中间体Ｃ的合成路线
Ｂｏｃ－Ｌ－丝氨酸（２ｃ）与２－溴－１，１－二甲氧基乙烷反应
得到３ｃ，再用甲磺酸脱保护得到片段４ｃ；６与碘甲烷发生酯化
反应得到５ｃ，用三氟乙酸脱苄后与正己基碘反应得到６ｃ；然后
［１１］
与Ｂｏｃ－肼反应得到７ｃ，在碱性条件下水解得到片段８ｃ。
片段４ｃ和片段８ｃ在ＥＤＣ介导下偶联，得到酰胺１０ｃ，用甲
１ｃ，在碱性条件下水解得到羧酸１２ｃ，三步收率磺酸处理，得到１
３％。也可以用氨基酸９ｃ与片段８ｃ缩合，再经环合直接得为６
到中间体１２ｃ，避免了羧基的酯化和水解，但两步收率仅
［１１］
为１６％。
１１］
文献报道了两种中间体１２ｃ脱羧制备中间体Ｃ的方法
［
。
中间体１２ｃ用４，４‘－二氯二苯二硫醚和９－均三甲苯基－２，７
－二甲基－１０－甲基吖啶盐处理后，加入２，６－二甲基吡啶，在
室温下用蓝色发光二极管照射下脱羧，经快速色谱法纯化，得
到中间体Ｃ，收率９２％，该方法采用常规反应设备难以放大规
模，若采用连续流反应可以持续化生产。另一种为两步法，通
羟基邻苯二甲酰亚胺酯中间体１３ｃ实现，总收率为过制备Ｎ－
３８％，该方法过程繁琐且收率较低，规模放大难度较大。
５］
文献报道了用中间体Ｂ制备中间体Ｃ的方法
［
。苄基保
然后与甲苯磺酸护的中间体Ｂ用正己醇镁盐与１－己醇反应，
成盐，得到己基保护的中间体Ｃ，收率８７％。
２．２ 路线二
Ｎ－羟乙基邻苯二甲酰亚胺（１６ｂ）与２－溴－１，１－二甲氧
基乙烷反应制备１７ｂ，再脱保护得到１８ｂ；６与硫酸二甲酯反应
４ｂ，然后与Ｂｏｃ－肼反应得１５ｂ；片段１８ｂ与１５ｂ在ＤＢＵ得到１
催化下发生酰胺化反应得到１９ｂ，然后用甲磺酸处理１９ｂ得到
［５］
Ｂ－ｒａｃ。按照路线一的方法进行拆分，得到中间体Ｂ。该路
总收率１９％，该路线采用拆分的方线以６为起始物料共７步，
法制备中间体Ｂ，收率较低。文献报道了从母液中回收中间体
张 铮，等：巴洛沙韦酯（ＢａｌｏｘａｖｉｒＭａｒｂｏｘｉｌ）合成路线图解
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第１５期
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４ 巴洛沙韦酯（１）的合成
４．１ 按中间体Ａ＋Ｂ的方式合成
山 东 化 工
ＳＨＡＮＤＯＮＧＣＨＥＭＩＣＡＬＩＮＤＵＳＴＲＹ ２０２０年第４９卷
４．２ 按中间体Ａ＋Ｃ的方式合成
中间体Ａ和Ｃ在１－丙基膦酸酐和甲磺酸作用下缩合，经
结晶得到甲磺酸盐５，收率８５％，然后５用氯化锂脱去正己基保
护，得到巴洛沙韦（２），收率９１％，然后与氯甲基碳酸甲酯反应
［１１］
得到巴洛沙韦酯（１），收率９３％。该合成路线使用正己基保
护的片段Ｃ，其制备过程避免了低收率的拆分工艺，片段Ｃ与外
收率较高。消旋片段Ａ偶联的非对映选择性较好，
中间体Ａ和Ｂ在１－丙基膦酸酐和甲磺酸作用下缩合，随
后用溴化苄和碳酸钾处理，得到苄基保护的中间体４，收率
５３％；中间体４用氯化锂脱苄得到巴洛沙韦（２），收率９４％，然
［１０］
后与３反应得到巴洛沙韦酯（１），收率９３％。该合成路线需
要用低收率的拆分方法制备片段Ｂ，片段Ｂ和外消旋片段Ａ偶
联时非对映选择性较差，且收率较低。
图３ 巴洛沙韦酯（１）合成路线
：ＷＯ，２０１７２２１８６９（Ａ１）［Ｐ］．２０１７－１２－２８．ｏｆｓａｍｅ
５ 结语
［６］刘学军，田松川，王跃辉，等．Ｘｏｆｌｕｚａ含硫杂环化合物、其中
以路线１．５制备中间体Ａ，条件温和，原料易得，适合工业
间体及制备方法：中国，１１０８７２２４７Ａ［Ｐ］．２０２０－０３－１０．
化生产。使用正己基保护的片段Ｃ与片段Ａ偶联的方式制备
［７］宋俊松，何学军，冷柏榕，等．一种巴洛沙韦中间体的制备方
巴洛沙韦酯，非对映选择性较好，收率较高。片段Ｃ的合成路
法：中国，１０９１３４４２８Ａ［Ｐ］．２０１９－０１－０４．
线避免了拆分工艺，收率较高且条件温和，若其光化学脱羧步
［８］俞传明，郑祥云，卫禾耕，等．一种巴洛沙韦关键中间体的制
骤采用连续流反应，则该路线具有更好的工业化生产前景。
备方法：中国，１０９７２１５８５Ａ［Ｐ］．２０１９－０５－０７．
参考文献
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：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／
［
ｈｔｔｐｓ
ｆｏｒｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙｐｒｏｄｕｃｉｎｇｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄｐｏｌｙｃｙｃｌｉｃｐｙｒｉｄｏｎｅ
２０１８／２１０８５４ｓ０００ｌｂｌ．ｐｄｆ．
ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ：ＷＯ，２０１９０７００５９（Ａ１）［Ｐ］．２０１９－０４－１１．
［４］Ｕ．Ｓ．ＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．ＳｕｍｍａｒｙＲｅｖｉｅｗ（ｓ）［ＥＢ／
］．（２０１８－１０－１４）．ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＯＬ
ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｎｄａ／２０１８／２１０８５４Ｏｒｉｇ１ｓ０００ＳｕｍＲ．ｐｄｆ．
［５］ＳｈｉｂａｈａｒａＳｅｔｓｕｙａ，ＦｕｋｕｉＮｏｂｕａｋｉ，ＭａｋｉＴｏｓｈｉｋａｔｓｕ．Ｍｅｔｈｏｄｆｏｒ
ｐｒｏｄｕｃｉｎｇｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄｐｏｌｙｃｙｃｌｉｃｐｙｒｉｄｏｎｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅａｎｄｃｒｙｓｔａｌ
（本文文献格式：张 铮，李召辉，袁 杰．巴洛沙韦酯（Ｂａｌｏｘａｖｉｒ
Ｍａｒｂｏｘｉｌ）合成路线图解［Ｊ］．山东化工，２０２０，４９（１５）：８５－８８．）
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