2024年9月1日发(作者：恽高超)
第三章 化学结构与药物代谢
(Chemical Structure and Metabolism)
第三节 第Ⅰ相(de)生物转化(PhaseⅠ Biotransformation)
药物(de)第Ⅰ相生物转化是指体内各种酶对药物分子进行(de)官能团化反应,主要发生在
药物分子(de)官能团上,或分子结构中活性较高、位阻较小(de)部位,包括引入新(de)官能团及
改变原有(de)官能团.本节讲授(de)主要内容包括氧化反应、还原反应、脱卤素反应和水解反
应.
一、氧化反应
药物代谢中(de)氧化反应包括失去电子、氧化反应、脱氢反应等,是在CYP—450酶系、单
加氧酶、过氧化酶等酶(de)催化下进行(de)反应.在药物代谢中(de)氧化反应中,我们主要介绍
芳环及碳—碳不饱和键(de)氧化、饱和碳原子(de)氧化、含氮化合物(de)氧化、含氧化合物
(de)氧化、含硫化合物(de)氧化、醇和醛(de)氧化六个方面(de)内容.
(一)芳环及碳—碳不饱和键(de)氧化
1．含芳环药物氧化代谢(de)特点
①含芳环药物(de)氧化代谢主要是在CYP—450酶系催化下进行(de).芳香化合物在酶(de)
催化下首先被氧化成环氧化合物,由于环氧化合物比较活泼,在质子(de)催化下会发生重排生
成酚,或被环氧化物酶水解生成二羟基化合物.
②生成(de)环氧化合物还会在谷胱甘肽S—转移酶(de)作用下和谷胱甘肽生成硫醚；促进
代谢产物(de)排泄.环氧化合物若和体内生物大分子如DNA、RNA中(de)亲核基团反应生成共价
键(de)结合物,就会使生物大分子失去活性而产生毒性.
③含芳环药物(de)氧化代谢以生成酚(de)代谢产物为主,一般遵照芳环亲电取代反应(de)
原理,供电子取代基能使反应容易进行,生成酚羟基(de)位置在取代基(de)对位或邻位；吸电
子取代基则削弱反应(de)进行程度,生成酚羟基(de)位置在取代基(de)间位.如芳环上含有强
吸电子取代基,如可乐定(Clonidine,3—4)和丙磺舒(Probenecid,3—5),则不发生芳环(de)
氧化代谢.和一般芳环(de)取代反应一样,芳环(de)氧化代谢部位也受到立体位阻(de)影响,
通常发生在立体位阻较小(de)部位.
如苯妥英(Phenytoin,3—1)和保泰松(Phenylbutazone,3—2)在体内经代谢后生成羟基
化合物.保泰松在体内氧化代谢后生成(de)代谢产物是羟基保泰松(Oxyphenbutazone,3—3),
它(de)抗炎作用比保泰松强而毒副作用比保泰松低,这是药物经代谢后活化(de)例子.
④如果药物分子中含有二个芳环时,一般只有一个芳环发生氧化代谢.如(3—1)和(3—2),若二
个芳环上取代基不同时,一般(de)是电子云较丰富(de)芳环易被氧化.如抗精神病药氯丙嗪
(Chlorpromazine,3—6)易氧化生成7-羟基化合物(3—7),而含氯原子(de)苯环则不易被氧化.
萘环和卤代苯(de)环氧化合物较为稳定,较多地形成1,3—二氢二醇及谷胱甘肽(de)结合物.
多核芳烃如苯并[α]芘(3—8)在氧化代谢过程中生成(de)环氧化合物(3—9)极易和
DNA、RNA及蛋白质中(de)亲核基团共价结合,产生强致癌毒性,这是苯并[α]芘致癌(de)原
因.
2．含烯烃和炔烃药物(de)代谢
①由于烯烃化合物比芳香烃(de)π键活性较大,因此烯烃化合物也会被代谢生成环氧化合
物.这些环氧化合物比较稳定,常常可以被分离出及确定其性质.例如抗癫痫药物卡马西平
(Carba-mazepine,3—10)在体内代谢生成10,11—环氧化合物(3—11),是卡马西平产生抗癫痫
作用(de)活性成分.该环氧化合物会经进一步代谢,被环氧化物酶立体选择性地水解产生
10S,11S-二羟基化合物（3—12）,并随尿液排出体外.
烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后,可以被转化为二羟基化合物,或将体内生物大分
子如蛋白质、核酸等烷基化而产生毒性,导致组织坏死和致癌作用.例如黄曲霉素
B1(Aflatoxin,3—13)经代谢后生成环氧化合物(3—14),该环氧化合物会进一步与DNA作用
生成共价键化合物(3—15),是该化合物致癌(de)分子机理.
②炔烃类反应活性比烯烃大,被酶催化氧化速度也比烯烃快.根据酶进攻炔键碳原子(de)不
同,生成(de)产物也不同.若酶和氧连接在炔键(de)碳原子是端基碳原子,则随后发生氢原子(de)
迁移,形成烯酮中间体,该烯酮可能被水解生成羧酸,也可能和蛋白质进行亲核性烷基化反应；若
酶和氧连接在非端基炔键碳原子上,则炔烃化合物和酶中卟啉上(de)吡咯氮原子发生N—烷基化
反应.这种反应使酶不可逆(de)去活化.如甾体化合物炔雌醇就会发生这类酶去活化反应.
(二)饱和碳原子(de)氧化
1．含脂环和非脂环结构药物(de)氧化
烷烃类药物经CYP—450酶系氧化后先生成含自由基(de)中间体(3—16),再经转化生成
羟基化合物,酶在催化时具有区域选择性,这种选择性取决于被氧化碳原子附近(de)取代情
况.生成(de)含自由基中间体也会在CYP—450酶系作用下,发生电子转移,最后脱氢生成烯烃
化合物.
目前对CYP—450在什么情况下生成羟基化合物还是脱氢生成双健尚不清楚,但生成羟基化
合物(de)情况较为优先.
长碳链(de)烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基,羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生
成羧基称为ω—氧化；氧化还会发生在碳链末端倒数第二位碳原子上,称ω—1氧化.如抗癫痫
药丙戊酸钠(Sodium Valproate,3—17)经ω—氧化生成ω羟基丙戊酸钠和丙基戊二酸钠；经ω
—1氧化生成3—丙基—4—羟基戊酸钠.
含有烷烃侧链(de)环状化合物氧化时和碳链化合物相同.
烷烃化合物除了ω—和ω—1氧化外,还会在有支链(de)碳康子上发生氧化,主要生成羟基
化合物,如异戊巴比妥(Amobarbital,3—18)(de)氧化,其氧化是在有支链(de)碳原子上.
饱和(de)脂环容易发生氧化生成羟基化合物,如四氢萘(de)氧化主要是发生在脂肪环上,而不是
在芳香环上.
取代(de)环己基药物在氧化代谢时,一般是环己基(de)C3及C4上氧化生成羟基化
合物,并有顺、反式立体异构体.如降血糖药醋磺己脲(Acetohexamide,3—19).
2．和sp2碳原子相邻碳原子(de)氧化
当烷基碳原子和sp2碳原子相邻时,如羰基(de)α碳原子、芳环(de)苄位碳原子及双键(de)
α碳原子,由于受到sp2碳原子(de)作用使其反应活性增强,在CYP—450酶系(de)催化下,易发
生氧化生成羟基化合物.
处于羰基α位(de)碳原子易被氧化,如镇静催眠药地西泮(安定)(Diazepam,3—20),经代
谢后生成替马西泮(羟基安定)(Temazepam).
处于芳环和芳杂环(de)苄位,以及烯丙位(de)碳原子易被氧化生成苄醇或烯丙醇.对于伯醇会
进一步氧化生成羧酸；仲醇会进一步氧化生成酮.如降血糖药物甲苯磺丁脲
(Tolbutamide,3—21)(de)代谢,先生成苄醇,最后形成羧酸.
睾酮(Testosterone,3—25)在体内经不同(de)CYP—450酶(de)催化氧化,可分
别生成6—羟基睾酮(3—26)和6,7—脱氢睾酮(3—27).
氧化羟基化反应是在酶(de)催化下进行(de),因而有一定(de)立体选择性.如β-受体阻
滞剂(de)抗高血压药物美他洛尔(Metoprolol,3—28),在氧化代谢时生成二个对映异构体
(3—29a)(1’R)和(3—29b)(1’S),其中(1’R)异构体比(1’S)异构体多.此外,1’R和1’S
异构体(de)比例取决于2位(de)立体化学.2R—美他洛尔代谢产物(de)比为(1’R,2R)／
(1’S,2R)=,而2S—美他洛尔代谢产物(de)比为(1’R,2S)／(1’S,2S)=26.由此可见美他洛
尔中甲氧乙基侧链(de)代谢受到苯环对位取代基(de)影响.
3．其它结构类型碳原子(de)氧化
非芳香杂环化合物通常是在和杂原子相邻(de)碳原子上发生氧化,先生成羟基化合物,再进一
步氧化可生成羰基化合物.如苯甲吗啉（Phenmetrazine,3—30）氧化代谢后生成酰胺类化合物
(3—31)；生成(de)羟基化合物也会进一步分解生成脱烷基化产物,这部分内容将在含氮、含氧、
含硫化合物(de)氧化代谢中介绍.
烷基氰化合物在CYP-450(de)作用下,经氧化代谢后会生成具有毒性(de)氰化物.氧化
部位在氰基(de)α-缺电子(de)碳原子上,形成不稳定(de)氰醇,该化合物不稳定易分解生
成氰化物和醛.小分子烷烃氰化合物(de)毒性大小为：
(三)含氮化合物(de)氧化
含氮药物(de)氧化代谢主要发生在两个部位：一是在和氮原子相连接(de)碳原子上发生
N—脱烷基化和脱氮反应,另一是发生N—氧化反应.
1．N—脱烷基化和脱胺反应
N—脱烷基和氧化脱胺是一个氧化过程(de)两个不同方面,本质上都是碳—氮键(de)断裂,
条件是与氮原子相连(de)烷基碳原子上应有氢原子(即α—氢原子),该α—氢原子被氧化成羟
基,生成(de)α—羟基胺是不稳定(de)中间体,会发生自动裂解.该反应是(见图3—1)在
CYP—450酶(de)作用下,在氮原子和α-碳原子上发生电子转移所致.胺类药物(de)N—脱烷基代
谢是这类药物(de)主要(de)和重要(de)代谢途径之一.叔胺和仲胺氧化代谢后产生两种以上产
物,而伯胺代谢后,只有一种产物.
如β受体阻滞剂普萘洛尔(Propranolol,3—32)(de)代谢有两条不同途径：
而苯丙胺(Amphetamine,3—33)(de)代谢只有一个脱氨产物：
氯胺酮(Ketamine,3-34)为甲基仲胺,代谢后先生成脱甲基产物(3—35),由于该代
谢产物氨基(de)α碳原子为叔碳原子,不能进行氧化羟基化,得不到进一步氧化脱氨基
产物.
胺类化合物氧化N-脱烷基化(de)基团通常是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基和苄基,
以及其它α氢原子(de)基团.取代基(de)体积越小,越容易脱去.对于叔胺和仲胺化合物,叔胺(de)脱
烷基化反应速度比仲胺快,这与它们之间(de)脂溶性有关.如利多卡因(Lidocaine,3—36)(de)代谢,
脱第一个乙基比脱第二个乙基容易.
N—脱烷基后代谢产物极性加大,亲水性增加,因此扩散通过细胞膜(de)速度降低,和受体
(de)作用减小,药物(de)生物活性下降.利多卡因进人中枢神经系统后产生(de)代谢产物由于难
以扩散通过血—脑屏障,而产生中枢神经系统(de)毒副作用.
胺类药物代谢脱N—烷基化后,通常会产生活性更强(de)药物,如三环类抗郁抑药物丙米嗪
(Imipramine,3—37a)经脱N—甲基代谢生成地昔帕明(Desipramine,3—37b),它也具有抗郁抑
活性；或产生毒副作用,如上述(de)利多卡因(3—36)(de)代谢以及N—异丙甲氧明
(N-isopropyl-methoxamine,3—38)经脱N-烷基后生成甲氧明(Methoxamine,3—39),会引起血
压升高,临床上用于升高血压.
取代(de)酰胺和芳香胺也会发生类似(de)脱N—烷基化反应.
2．N—氧化反应
一般来说,胺类药物在体内经氧化代谢生成稳定(de)N—氧化物主要是叔胺和含氮芳杂环,而
伯胺和仲胺类药物(de)这种代谢通常比较少.伯胺和仲胺结构中如果无α—氢原子,则氧化代谢
生成羟基胺、亚硝基或硝基化合物.酰胺类化合物(de)氧化代谢也与之相似,见图3—2.
参与N—氧化(de)酶类有黄素单加氧酶,CYP—450酶系及单胺氧化酶(MAO).胺类(de)N—氧化
反应是可逆反应,在CYP—450酶系和其它还原酶(de)作用下,氧化生成(de)N—氧化物又能脱氧还
原成胺.
叔胺经N—氧化后,生成化学性质较稳定(de)N—氧化物,不再进一步发生氧化反应,如抗高血
压胍乙啶(Guanethidine,3—40),在环上(de)叔胺氮原子氧化生成N—氧化物(3—41).
抗组胺药赛庚啶(Cyproheptadine,3—42)在狗体内代谢时,主要产生α—N—氧化物(3—43),
而没有β—N—氧化物生成,这是由于体内酶所发挥(de)立体选择性(de)结果.如果在正常情况下,
用过氧化氢氧化(3—42),则可以得到α—和β—两种N—氧化物.
伯胺和仲胺类化合物也可氧化代谢生成N—氧化物,但生成(de)N—氧化物不稳定,会进一步发
生氧化反应,生成一系列含氮氧化物(见图3—2).只要伯胺和仲胺有氨基α—氢原子存在,主要还是
以α—氧化羟基化代谢为主.如(3—33)(de)氧化生成N—羟基胺(3—44),亚胺,肟(3—45),最终重
排生成硝基化合物(3—46).可能有人会认为,(3—33)(de)氧化脱N—烷基生成酮是由肟(3—45)水
解得到.然而事实上,在体内N—羟基胺(3—44)重排生成肟(3—45)(de)程度极小,且肟在体内不能
水解成为酮.
芳香伯胺由于无α—氢原子(de)存在,可以氧化生成N—羟基胺.如抗麻风病药氨苯
砜(Dapsone,3—47)(de)氧化.
仲胺减肥药芬氟拉明(Fenfluramine,3—48)(de)氧化,则最后生成下述重排产物：
芳香伯胺和仲胺在N—氧化后,形成(de)N—羟胺会在体内反应生成乙酸酯或硫酸酯.由于
乙酸酯基和硫酸酯基是比较好(de)离去基团,因此,形成(de)酯易和生物大分子如蛋白质、DNA
及RNA反应生成烷基化(de)共价键,产生毒副作用.
酰胺类药物也会经历N—氧化代谢.但只有伯胺和仲胺形成(de)酰胺才有这样(de)反应,得到(de)是
N—羟基化合物；而叔胺(de)酰胺不进行N—氧化反应.芳香胺(de)酰胺和上面叙及(de)芳香伯胺、仲胺一
样,生成(de)羟胺中间体会被活化,然后和生物大分子反应,产生细胞毒性和致癌毒性.
(四)含氧化合物(de)氧化
含氧化合物(de)氧化主要是醚类药物在微粒体混合功能酶(de)催化下,进行氧化O—脱烷
基化反应.其O—脱烷基化反应(de)机制和N—脱烷基化(de)机制一样,首先在氧原子(de)α—
碳原子上进行氧化羟基化反应,然后C—O键断裂,脱烃基生成醇或酚,以及羰基化合物.
药物分子中醚(de)基团大部分是芳香醚,如可待因,维拉帕米,多巴胺,非那西汀等.如
镇咳药可待因(Codeine,3—49a)经氧化代谢O—脱甲基后生成吗啡(3—49b)、非甾体抗炎药
吲哚美辛(1ndomethacin,3—50a)经氧化代谢后生成O—脱甲基化合物(3—50b).
O—脱烷基化反应(de)速度和烷基链长度及分支有关.链越长,分支越多,O—脱烷基化速度越
慢.较长(de)碳链还会发生ω—和ω—1氧化.有些药物分子中含有一个以上醚基,在这种情况下,
通常只有一个醚基发生氧化O—脱烷基化反应.代谢(de)结果和立体效应、电子效应及环上(de)取
代基有关.如血压维持药物甲氧明(Methoxamine,3—5la),在狗(de)体内会区域选择性地代谢生成
2’—O—脱甲基化产物(3—51b).
次甲二氧苯醚类化合物(3—52)经代谢后O—脱烷基化得二酚化合物(3—53).
(五)含硫化合物(de)氧化
含硫原子(de)药物相比含氮、氧原子(de)药物少.这些药物主要经历三个氧化代谢反应,即氧
化S—脱烷基,氧化脱硫和S—(de)氧化.
1．S—脱烷基
芳香或脂肪族硫醚通常在CYP—450酶系(de)作用下,经氧化S—脱烷基生成巯基和羰基化合
物.如抗肿瘤活性(de)药物6—甲巯嘌呤(6—Methylmercaptopurine,3—54)经氧化代谢脱6—甲
基得巯嘌呤(Mercaptopurine,3—55).
2．氧化脱硫
氧化脱硫反应主要是指含碳—硫双键(C=S)和磷—硫双键(P=S)(de)化合物经氧化代谢后生成
碳—氧双键(C=0)和磷—氧双键(P=O).
硫羰基化合物是单加氧酶(de)作用底物,经单加氧酶氧化后生成S—单氧化物,进一步转化生
成S—双氧化物,这些S—氧化物不稳定.S—单氧化物很容易脱硫生成羰基化合物,通常见于硫代酰
胺和硫脲(de)代谢.如硫喷妥(Thiopental,3—56a),经氧化脱硫生成戊巴比妥
(Pentabarbital,3—56b).
S—双氧化物比较活泼,能迅速地和生物大分子中亲核性部分反应而产生毒性.
含磷—硫双键(de)药物氧化脱硫原理和含碳—硫双键(de)药物一样.
3．S—氧化反应
硫醚类药物除发生氧化脱S—烷基代谢外,还会在黄素单加氧酶或CYP—450酶(de)作用下,
氧化生成亚砜,亚砜还会被进一步氧化生成砜.
如抗精神失常药硫利哒嗪(Thioridazine,3—57),经氧化代谢后生成亚砜化合物美索哒
嗪(Mesoridazine,3—58),其抗精神失常活性比(3—57)高一倍.
其它如驱虫药阿苯哒唑(Albendazole,3—59)和非甾体抗炎药硫茚酸(Sulindac,3—61)经氧化
代谢,分别生成亚砜化合物(3—60)和(3—62),其生物活性均比氧化代谢前提高.硫茚酸实际上是前
药,经氧化代谢生成亚砜(3—62)后才有效.
亚砜药物免疫抑制剂(Oxisuran,3—63)经代谢生成相应(de)砜化合物(3—64).
(六)醇和醛(de)氧化
含醇羟基(de)药物在体内醇脱氢酶(de)催化下,脱氢氧化得到相应(de)羰基化合物.大部
分伯醇在体内很容易被氧化生成醛,但醛不稳定,在体内醛脱氢酶等酶(de)催化下进一步氧化
生成羧酸；仲醇中(de)一部分可被氧化生成酮,也有不少仲醇不经氧化而和叔醇一样经结合反
应后直接排出体外.
乙醇(de)氧化是体内代谢(de)主要途径.乙醇在体内经氧化生成乙醛和乙酸,乙酸是乙醇体
内代谢(de)最终产物,并以此形式排出体外.但是,在体内代谢生成(de)乙醛,当大量积聚时,会和
体内蛋白质等生物大分子反应生成加成物,而减弱酶及蛋白质(de)功能,引起细胞毒性；此外,还
会引起肝脏毒性及细胞膜(de)脂质过氧化.
大量接触甲醇会通过皮肤及呼吸道进人体内.甲醇(de)代谢速度比乙醇慢,使其在体内滞留
时间较长.甲醇进人体内后,被代谢生成甲酸,几乎检测不到血中甲醛(de)存在.甲酸(de)大量聚
集,因肝脏内(de)酶系统难以使其很快分解成二氧化碳,而导致酸中毒及视神经损伤,使眼睛失
明.
催化伯醇氧化生成醛(de)醇脱氢酶是双功能酶,既能催化伯醇氧化生成醛,也会催化醛还原
生成醇.该反应(de)平衡和pH有关,在较高pH(—pHl0)条件下有利于醇(de)氧化；在较低pH(-pH7)
条件下有利于醛(de)还原.在生理pH(de)条件应有利于醛(de)还原.但是,由醛氧化生成羧酸是一
个降低能量(de)过程,因此,在体内(de)醛几乎全部氧化生成羧酸,仅有很少一部分醛被还原生成
醇.
在实际中,几乎没有含醛基(de)药物.只有伯醇和伯胺经代谢后生成醛,成为药物产生毒性(de)
根源.处于苄位(de)甲基也可经氧化生成醇、醛和羧酸.如非甾体抗炎药甲灭
酸,(Mefenamicacid,3—65a)经代谢生成相应(de)羧酸代谢物(3—65b).
二、还原反应
氧化反应是药物代谢(de)主要途径,但还原反应在药物代谢中也起着非常重要(de)作用.尤
其是含羰基、硝基、偶氮基(de)药物,经代谢生成相应(de)羟基和氨基化合物,由于这些代谢物
(de)极性增加,有助于第Ⅱ相(de)轭合反应进行,而排出体外.体内还原代谢反应(de)主要类型
见表3—2.
(一)羰基(de)还原
在“醇(de)氧化”中提及,观察到醛(de)氧化在体内几乎很少.酮羰基是药物结构中常见(de)
基团,通常在体内经酮还原酶(de)作用生成仲醇.脂肪族和芳香族不对称酮羰基在酶(de)催化下,
立体专一性还原生成一个手性羟基,主要是S—构型,即使有其它手性中心存在亦是如此.如降血
糖药醋磺己脲(Acetohexamide,3—66)经代谢后以生成S—(-)—代谢物为主；镇痛药S—(+)—美
沙酮(Methadone,3—67)经代谢后生成3S,6S—α—(-)—美沙醇.
对于具有手性(de)酮类药物,还原酶不仅具有立体专一性(de)还原能力,而且在立体异构体之
间还原还有立体选择性作用.如抗凝血药华法林(Warfarin,3—68)有一手性中心,还原反应主要是
R—(+)—异构体,而S—(-)—异构体(de)还原需在较高浓度时才能进行.R—(+)—异构体经还原后
生成(R,S)—华法林醇,而S—(-)—异构体经还原后生成4:1(de)(S,S)—醇和(S,R)—醇.当华法林
以消旋物服用时,引起代谢上(de)差异.因此,有不少手性药物需以纯立体异构体(de)形式服用.
这种酶代谢(de)立体专一性,在不同种属之间亦有差异.如非成瘾性阿片类药物拮抗剂纳洛酮
(Naltrexone,3—69),在鸡体内代谢生成6α—醇,在人体和兔体内代谢生成6β—醇.
α,β—不饱和酮在体内代谢还原后得到饱和醇,即发生碳—碳双键(de)还原和羰基还原.
如计划生育用药炔诺酮(Norethindrone,3—70a)和甲基炔诺酮(Norgestrel,3—70b),在妇女
体中经代谢还原后分别生成5β—H—3β,17—β—二醇,(3—7la)和5β—H—3α,17β—二
醇(3—71b).Δ4—双键还原得到5β—构型,而3—酮羰基分别得到3β和3α羟基(de)异构体.
(二)硝基(de)还原
芳香族硝基在代谢还原过程中,在CYP—450酶系消化道细菌硝基还原酶等酶(de)催化下,还
原生成芳香氨基.还原是一个多步骤过程,其间经历亚硝基、羟胺等中间步骤.其硝基还原成亚硝
基是厌氧过程,氧气(de)存在会抑制还原反应.
还原得到(de)羟胺毒性大,可致癌和产生细胞毒.
硝基苯长期使用会引起正铁血红蛋白症,也是由还原中得到苯基羟胺所致.
抗惊厥药氯硝西泮(Clonazapam,3—72a)经还原后生成相应(de)胺(3—72b).在某些情况中,硝基(de)
还原代谢无法观察到,因为生成(de)还原产物不稳定极易被氧化回到原有(de)硝基化合物.如抗虫药
尼立达唑(Niridazole,3—73a) 经还原生成羟胺化合物(3—73b),但(3—73b)在空气极易氧化成为
(3—73a).
硝基呋喃类(de)抗菌药物呋喃西林(Nitrofurazone,3—74)在还原中得到5-羟氨
基衍生物和5-氨基衍生物,后者不稳定,会引起呋喃环开环,生成(3—75)而失效.
(三)偶氮基(de)还原
偶氮基(de)还原在很多方面和硝基还原相似,该反应也是在CYP-450酶系、NADPH-CYP-450
还原酶及消化道某些细菌(de)还原酶(de)催化下进行(de).氧(de)存在通常也会抑制还原反应
(de)进行.还原中,偶氮键先还原生成氢化偶氮键,最后断裂形成二个氨基.
例如,抗溃疡性结肠炎药物柳氮磺吡啶(Sulfasalazine,3—76)在肠中被肠道中细菌
还原生成磺胺吡啶(Sulfapyridine,3—77)和5—氨基水杨酸(5—aminosalicylic
acid,3—78).
(四)其它基团(de)还原
N-氧化物(3—79),二硫化合物(3—80),亚砜(如二甲亚砜,3—81),双键,醌等,都可以被还原成相
应(de)叔胺、硫醇、硫醚等.
三、脱卤素反应
在日常生活中,许多药物和化学工业品是含卤素(de)烃类,如全身麻醉药、增塑剂、杀虫剂、
除害剂、阻燃剂及化学溶剂等,这些卤代烃在体内经历了各种不同(de)生物代谢过程.
在体内一部分卤代烃和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成结合物代谢排出体外,其余(de)在体内经
氧化脱卤素反应和还原脱卤素反应进行代谢.在代谢过程中,卤代烃生成一些活性(de)中间体,
会和一些组织蛋白质分子反应,产生毒性.
氧化脱卤素反应是许多卤代烃(de)常见(de)代谢途径.CYP—450酶系催化氧化卤代烃生成
过渡态(de)偕卤醇,然后,再消除卤氢酸得到羰基化合物(醛、酮、酰卤和羰酰卤化物).这一反应
需要被代谢(de)分子中至少有一个卤素和一个α—氢原子.偕三卤代烃,如氯仿,比相应(de)偕
二卤代烃及单卤代烃更容易被氧化代谢,生成活性更强(de)酰氯或羰酰氯中间体,或水解生成无
毒(de)碳酸和氯离子；或和组织中蛋白质分子反应,产生毒性.抗生素氯霉素
(Chloramphenicol,3—82)中(de)二氯乙酰基侧链代谢氧化后生成酰氯(3—83),能对CYP—450
酶等中(de)脱辅基蛋白发生酰化.
还原脱卤素反应主要是在多卤素取代(de)烃中,经单电子转移还原得到自由基负离子,
然后,脱去一个卤素,生成自由基.该自由基可以从体内得到一个质子得到还原产物；或接受一个
电子形成碳负离子,可以转变为卡宾或烯烃；或和氧分子反应生成过氧自由基.
如吸入性全身麻醉药氟烷(Halothane,3—84)在还原性脱卤反应中先生成自由基负离子,再脱去
溴生成自由基(3—85).(3—85)或得到电子再发生β—消除反应生成烯烃(3—86)；或得到质子生成
还原物(3—87)；也可以和细胞蛋白质反应形成共价键结合物,是引起肝脏毒性(de)主要原因.氟烷
(3—84)还会经历氧化脱卤代谢途径,在CYP—450酶催化下氧化得到三氟乙酰氯.该化合物可水解产
生三氟乙酸；也会和蛋白质结合引起肝脏损伤和引起免疫反应.
由于氟烷(de)肝脏毒性较大,已被一些毒性更低(de)含氟全身麻醉药所代替,如恩氟
烷、甲氧氟烷、异氟烷等.但这些药物代谢产生(de)氟离子还会引起肾脏毒性.
四、水解反应
水解反应是具有酯和酰胺类药物在体内代谢(de)主要途径,如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺
等药物在体内代谢生成酸及醇或胺,见图3—3.
酯和酰胺(de)水解反应可以在酯酶和酰胺酶(de)催化下进行,这些酶主要分布在血液中,其
次在肝脏微粒体中,肾脏及其它组织中,也可以在体内酸或碱(de)催化下进行非酶(de)水解.
琥珀酰胆碱(Succinylcho1ine,3—88)在体内被胆碱酯酶水解生成琥珀酸和胆碱；阿司匹林
(Aspirin,3—89)可在体内所有(de)组织中水解生成水杨酸.
体内酯酶水解有时具有一定选择性,有些水解脂肪族酯基,有些只水解芳香羧酸酯.
如可卡因（Cocaine,3-90）在体外用人肝脏酶水解时只水解芳香羧酸酯基,不水解脂环
羧酸酯基；而在体内正好不同,主要水解脂环羧酸酯基.
酯基(de)水解代谢也受到立体位阻(de)影响,立体位阻(de)存在使水解速度降低,有时,还
不能发生水解.如阿托品(Atropine),用于人体后,发现有50％(de)药物以未水解(de)原型从尿
中排出.酰胺和酯相比,酰胺比酯更稳定而难以水解.抗心律失常药普鲁卡因酰胺
(Procainamide,3—9la)和局部麻醉药普鲁卡因(Procaine,3—9lb)相比较,普鲁卡因在体内很
快被水解,而普鲁卡因酰胺水解速度较慢,约有60％(de)药物以原型从尿中排出.
体内酯酶和酰胺酶(de)水解也有立体专一性.如局部麻醉药丙胺卡因(Prilocaine,3—92),在
体内只有R—(-)—异构体被水解,生成邻甲苯胺而邻甲苯胺在体内会转变成N—氧化物,引起高铁血
红蛋白症(de)毒副作用,这是所有含苯胺类药物共有(de)毒副作用.3—92(de)S—(+)—异构体在体
内不发生水解,而不产生这样(de)副作用.这种酶(de)立体专一性,还会因器官不同而具有选择性.
如镇静药奥沙西泮(Oxazepam)(de)前药(3—93),在肝脏主要水解R—<-)一异构体,而在脑中正好相
反,水解S—(+)—异构体.
利用酯和酰胺在体内可进行水解代谢(de)性质,可将含具有刺激作用(de)羧基、不稳定(de)酚
基或醇基设计成酯(de)前药（Prodrug）,在体内经水解,释放出具有治疗活性(de)药物.这样,可减
少药物(de)刺激性,增加稳定性,延长疗效；也可用来减少药物(de)苦味,改善药物(de)味觉.
2024年9月1日发(作者：恽高超)
第三章 化学结构与药物代谢
(Chemical Structure and Metabolism)
第三节 第Ⅰ相(de)生物转化(PhaseⅠ Biotransformation)
药物(de)第Ⅰ相生物转化是指体内各种酶对药物分子进行(de)官能团化反应,主要发生在
药物分子(de)官能团上,或分子结构中活性较高、位阻较小(de)部位,包括引入新(de)官能团及
改变原有(de)官能团.本节讲授(de)主要内容包括氧化反应、还原反应、脱卤素反应和水解反
应.
一、氧化反应
药物代谢中(de)氧化反应包括失去电子、氧化反应、脱氢反应等,是在CYP—450酶系、单
加氧酶、过氧化酶等酶(de)催化下进行(de)反应.在药物代谢中(de)氧化反应中,我们主要介绍
芳环及碳—碳不饱和键(de)氧化、饱和碳原子(de)氧化、含氮化合物(de)氧化、含氧化合物
(de)氧化、含硫化合物(de)氧化、醇和醛(de)氧化六个方面(de)内容.
(一)芳环及碳—碳不饱和键(de)氧化
1．含芳环药物氧化代谢(de)特点
①含芳环药物(de)氧化代谢主要是在CYP—450酶系催化下进行(de).芳香化合物在酶(de)
催化下首先被氧化成环氧化合物,由于环氧化合物比较活泼,在质子(de)催化下会发生重排生
成酚,或被环氧化物酶水解生成二羟基化合物.
②生成(de)环氧化合物还会在谷胱甘肽S—转移酶(de)作用下和谷胱甘肽生成硫醚；促进
代谢产物(de)排泄.环氧化合物若和体内生物大分子如DNA、RNA中(de)亲核基团反应生成共价
键(de)结合物,就会使生物大分子失去活性而产生毒性.
③含芳环药物(de)氧化代谢以生成酚(de)代谢产物为主,一般遵照芳环亲电取代反应(de)
原理,供电子取代基能使反应容易进行,生成酚羟基(de)位置在取代基(de)对位或邻位；吸电
子取代基则削弱反应(de)进行程度,生成酚羟基(de)位置在取代基(de)间位.如芳环上含有强
吸电子取代基,如可乐定(Clonidine,3—4)和丙磺舒(Probenecid,3—5),则不发生芳环(de)
氧化代谢.和一般芳环(de)取代反应一样,芳环(de)氧化代谢部位也受到立体位阻(de)影响,
通常发生在立体位阻较小(de)部位.
如苯妥英(Phenytoin,3—1)和保泰松(Phenylbutazone,3—2)在体内经代谢后生成羟基
化合物.保泰松在体内氧化代谢后生成(de)代谢产物是羟基保泰松(Oxyphenbutazone,3—3),
它(de)抗炎作用比保泰松强而毒副作用比保泰松低,这是药物经代谢后活化(de)例子.
④如果药物分子中含有二个芳环时,一般只有一个芳环发生氧化代谢.如(3—1)和(3—2),若二
个芳环上取代基不同时,一般(de)是电子云较丰富(de)芳环易被氧化.如抗精神病药氯丙嗪
(Chlorpromazine,3—6)易氧化生成7-羟基化合物(3—7),而含氯原子(de)苯环则不易被氧化.
萘环和卤代苯(de)环氧化合物较为稳定,较多地形成1,3—二氢二醇及谷胱甘肽(de)结合物.
多核芳烃如苯并[α]芘(3—8)在氧化代谢过程中生成(de)环氧化合物(3—9)极易和
DNA、RNA及蛋白质中(de)亲核基团共价结合,产生强致癌毒性,这是苯并[α]芘致癌(de)原
因.
2．含烯烃和炔烃药物(de)代谢
①由于烯烃化合物比芳香烃(de)π键活性较大,因此烯烃化合物也会被代谢生成环氧化合
物.这些环氧化合物比较稳定,常常可以被分离出及确定其性质.例如抗癫痫药物卡马西平
(Carba-mazepine,3—10)在体内代谢生成10,11—环氧化合物(3—11),是卡马西平产生抗癫痫
作用(de)活性成分.该环氧化合物会经进一步代谢,被环氧化物酶立体选择性地水解产生
10S,11S-二羟基化合物（3—12）,并随尿液排出体外.
烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后,可以被转化为二羟基化合物,或将体内生物大分
子如蛋白质、核酸等烷基化而产生毒性,导致组织坏死和致癌作用.例如黄曲霉素
B1(Aflatoxin,3—13)经代谢后生成环氧化合物(3—14),该环氧化合物会进一步与DNA作用
生成共价键化合物(3—15),是该化合物致癌(de)分子机理.
②炔烃类反应活性比烯烃大,被酶催化氧化速度也比烯烃快.根据酶进攻炔键碳原子(de)不
同,生成(de)产物也不同.若酶和氧连接在炔键(de)碳原子是端基碳原子,则随后发生氢原子(de)
迁移,形成烯酮中间体,该烯酮可能被水解生成羧酸,也可能和蛋白质进行亲核性烷基化反应；若
酶和氧连接在非端基炔键碳原子上,则炔烃化合物和酶中卟啉上(de)吡咯氮原子发生N—烷基化
反应.这种反应使酶不可逆(de)去活化.如甾体化合物炔雌醇就会发生这类酶去活化反应.
(二)饱和碳原子(de)氧化
1．含脂环和非脂环结构药物(de)氧化
烷烃类药物经CYP—450酶系氧化后先生成含自由基(de)中间体(3—16),再经转化生成
羟基化合物,酶在催化时具有区域选择性,这种选择性取决于被氧化碳原子附近(de)取代情
况.生成(de)含自由基中间体也会在CYP—450酶系作用下,发生电子转移,最后脱氢生成烯烃
化合物.
目前对CYP—450在什么情况下生成羟基化合物还是脱氢生成双健尚不清楚,但生成羟基化
合物(de)情况较为优先.
长碳链(de)烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基,羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生
成羧基称为ω—氧化；氧化还会发生在碳链末端倒数第二位碳原子上,称ω—1氧化.如抗癫痫
药丙戊酸钠(Sodium Valproate,3—17)经ω—氧化生成ω羟基丙戊酸钠和丙基戊二酸钠；经ω
—1氧化生成3—丙基—4—羟基戊酸钠.
含有烷烃侧链(de)环状化合物氧化时和碳链化合物相同.
烷烃化合物除了ω—和ω—1氧化外,还会在有支链(de)碳康子上发生氧化,主要生成羟基
化合物,如异戊巴比妥(Amobarbital,3—18)(de)氧化,其氧化是在有支链(de)碳原子上.
饱和(de)脂环容易发生氧化生成羟基化合物,如四氢萘(de)氧化主要是发生在脂肪环上,而不是
在芳香环上.
取代(de)环己基药物在氧化代谢时,一般是环己基(de)C3及C4上氧化生成羟基化
合物,并有顺、反式立体异构体.如降血糖药醋磺己脲(Acetohexamide,3—19).
2．和sp2碳原子相邻碳原子(de)氧化
当烷基碳原子和sp2碳原子相邻时,如羰基(de)α碳原子、芳环(de)苄位碳原子及双键(de)
α碳原子,由于受到sp2碳原子(de)作用使其反应活性增强,在CYP—450酶系(de)催化下,易发
生氧化生成羟基化合物.
处于羰基α位(de)碳原子易被氧化,如镇静催眠药地西泮(安定)(Diazepam,3—20),经代
谢后生成替马西泮(羟基安定)(Temazepam).
处于芳环和芳杂环(de)苄位,以及烯丙位(de)碳原子易被氧化生成苄醇或烯丙醇.对于伯醇会
进一步氧化生成羧酸；仲醇会进一步氧化生成酮.如降血糖药物甲苯磺丁脲
(Tolbutamide,3—21)(de)代谢,先生成苄醇,最后形成羧酸.
睾酮(Testosterone,3—25)在体内经不同(de)CYP—450酶(de)催化氧化,可分
别生成6—羟基睾酮(3—26)和6,7—脱氢睾酮(3—27).
氧化羟基化反应是在酶(de)催化下进行(de),因而有一定(de)立体选择性.如β-受体阻
滞剂(de)抗高血压药物美他洛尔(Metoprolol,3—28),在氧化代谢时生成二个对映异构体
(3—29a)(1’R)和(3—29b)(1’S),其中(1’R)异构体比(1’S)异构体多.此外,1’R和1’S
异构体(de)比例取决于2位(de)立体化学.2R—美他洛尔代谢产物(de)比为(1’R,2R)／
(1’S,2R)=,而2S—美他洛尔代谢产物(de)比为(1’R,2S)／(1’S,2S)=26.由此可见美他洛
尔中甲氧乙基侧链(de)代谢受到苯环对位取代基(de)影响.
3．其它结构类型碳原子(de)氧化
非芳香杂环化合物通常是在和杂原子相邻(de)碳原子上发生氧化,先生成羟基化合物,再进一
步氧化可生成羰基化合物.如苯甲吗啉（Phenmetrazine,3—30）氧化代谢后生成酰胺类化合物
(3—31)；生成(de)羟基化合物也会进一步分解生成脱烷基化产物,这部分内容将在含氮、含氧、
含硫化合物(de)氧化代谢中介绍.
烷基氰化合物在CYP-450(de)作用下,经氧化代谢后会生成具有毒性(de)氰化物.氧化
部位在氰基(de)α-缺电子(de)碳原子上,形成不稳定(de)氰醇,该化合物不稳定易分解生
成氰化物和醛.小分子烷烃氰化合物(de)毒性大小为：
(三)含氮化合物(de)氧化
含氮药物(de)氧化代谢主要发生在两个部位：一是在和氮原子相连接(de)碳原子上发生
N—脱烷基化和脱氮反应,另一是发生N—氧化反应.
1．N—脱烷基化和脱胺反应
N—脱烷基和氧化脱胺是一个氧化过程(de)两个不同方面,本质上都是碳—氮键(de)断裂,
条件是与氮原子相连(de)烷基碳原子上应有氢原子(即α—氢原子),该α—氢原子被氧化成羟
基,生成(de)α—羟基胺是不稳定(de)中间体,会发生自动裂解.该反应是(见图3—1)在
CYP—450酶(de)作用下,在氮原子和α-碳原子上发生电子转移所致.胺类药物(de)N—脱烷基代
谢是这类药物(de)主要(de)和重要(de)代谢途径之一.叔胺和仲胺氧化代谢后产生两种以上产
物,而伯胺代谢后,只有一种产物.
如β受体阻滞剂普萘洛尔(Propranolol,3—32)(de)代谢有两条不同途径：
而苯丙胺(Amphetamine,3—33)(de)代谢只有一个脱氨产物：
氯胺酮(Ketamine,3-34)为甲基仲胺,代谢后先生成脱甲基产物(3—35),由于该代
谢产物氨基(de)α碳原子为叔碳原子,不能进行氧化羟基化,得不到进一步氧化脱氨基
产物.
胺类化合物氧化N-脱烷基化(de)基团通常是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基和苄基,
以及其它α氢原子(de)基团.取代基(de)体积越小,越容易脱去.对于叔胺和仲胺化合物,叔胺(de)脱
烷基化反应速度比仲胺快,这与它们之间(de)脂溶性有关.如利多卡因(Lidocaine,3—36)(de)代谢,
脱第一个乙基比脱第二个乙基容易.
N—脱烷基后代谢产物极性加大,亲水性增加,因此扩散通过细胞膜(de)速度降低,和受体
(de)作用减小,药物(de)生物活性下降.利多卡因进人中枢神经系统后产生(de)代谢产物由于难
以扩散通过血—脑屏障,而产生中枢神经系统(de)毒副作用.
胺类药物代谢脱N—烷基化后,通常会产生活性更强(de)药物,如三环类抗郁抑药物丙米嗪
(Imipramine,3—37a)经脱N—甲基代谢生成地昔帕明(Desipramine,3—37b),它也具有抗郁抑
活性；或产生毒副作用,如上述(de)利多卡因(3—36)(de)代谢以及N—异丙甲氧明
(N-isopropyl-methoxamine,3—38)经脱N-烷基后生成甲氧明(Methoxamine,3—39),会引起血
压升高,临床上用于升高血压.
取代(de)酰胺和芳香胺也会发生类似(de)脱N—烷基化反应.
2．N—氧化反应
一般来说,胺类药物在体内经氧化代谢生成稳定(de)N—氧化物主要是叔胺和含氮芳杂环,而
伯胺和仲胺类药物(de)这种代谢通常比较少.伯胺和仲胺结构中如果无α—氢原子,则氧化代谢
生成羟基胺、亚硝基或硝基化合物.酰胺类化合物(de)氧化代谢也与之相似,见图3—2.
参与N—氧化(de)酶类有黄素单加氧酶,CYP—450酶系及单胺氧化酶(MAO).胺类(de)N—氧化
反应是可逆反应,在CYP—450酶系和其它还原酶(de)作用下,氧化生成(de)N—氧化物又能脱氧还
原成胺.
叔胺经N—氧化后,生成化学性质较稳定(de)N—氧化物,不再进一步发生氧化反应,如抗高血
压胍乙啶(Guanethidine,3—40),在环上(de)叔胺氮原子氧化生成N—氧化物(3—41).
抗组胺药赛庚啶(Cyproheptadine,3—42)在狗体内代谢时,主要产生α—N—氧化物(3—43),
而没有β—N—氧化物生成,这是由于体内酶所发挥(de)立体选择性(de)结果.如果在正常情况下,
用过氧化氢氧化(3—42),则可以得到α—和β—两种N—氧化物.
伯胺和仲胺类化合物也可氧化代谢生成N—氧化物,但生成(de)N—氧化物不稳定,会进一步发
生氧化反应,生成一系列含氮氧化物(见图3—2).只要伯胺和仲胺有氨基α—氢原子存在,主要还是
以α—氧化羟基化代谢为主.如(3—33)(de)氧化生成N—羟基胺(3—44),亚胺,肟(3—45),最终重
排生成硝基化合物(3—46).可能有人会认为,(3—33)(de)氧化脱N—烷基生成酮是由肟(3—45)水
解得到.然而事实上,在体内N—羟基胺(3—44)重排生成肟(3—45)(de)程度极小,且肟在体内不能
水解成为酮.
芳香伯胺由于无α—氢原子(de)存在,可以氧化生成N—羟基胺.如抗麻风病药氨苯
砜(Dapsone,3—47)(de)氧化.
仲胺减肥药芬氟拉明(Fenfluramine,3—48)(de)氧化,则最后生成下述重排产物：
芳香伯胺和仲胺在N—氧化后,形成(de)N—羟胺会在体内反应生成乙酸酯或硫酸酯.由于
乙酸酯基和硫酸酯基是比较好(de)离去基团,因此,形成(de)酯易和生物大分子如蛋白质、DNA
及RNA反应生成烷基化(de)共价键,产生毒副作用.
酰胺类药物也会经历N—氧化代谢.但只有伯胺和仲胺形成(de)酰胺才有这样(de)反应,得到(de)是
N—羟基化合物；而叔胺(de)酰胺不进行N—氧化反应.芳香胺(de)酰胺和上面叙及(de)芳香伯胺、仲胺一
样,生成(de)羟胺中间体会被活化,然后和生物大分子反应,产生细胞毒性和致癌毒性.
(四)含氧化合物(de)氧化
含氧化合物(de)氧化主要是醚类药物在微粒体混合功能酶(de)催化下,进行氧化O—脱烷
基化反应.其O—脱烷基化反应(de)机制和N—脱烷基化(de)机制一样,首先在氧原子(de)α—
碳原子上进行氧化羟基化反应,然后C—O键断裂,脱烃基生成醇或酚,以及羰基化合物.
药物分子中醚(de)基团大部分是芳香醚,如可待因,维拉帕米,多巴胺,非那西汀等.如
镇咳药可待因(Codeine,3—49a)经氧化代谢O—脱甲基后生成吗啡(3—49b)、非甾体抗炎药
吲哚美辛(1ndomethacin,3—50a)经氧化代谢后生成O—脱甲基化合物(3—50b).
O—脱烷基化反应(de)速度和烷基链长度及分支有关.链越长,分支越多,O—脱烷基化速度越
慢.较长(de)碳链还会发生ω—和ω—1氧化.有些药物分子中含有一个以上醚基,在这种情况下,
通常只有一个醚基发生氧化O—脱烷基化反应.代谢(de)结果和立体效应、电子效应及环上(de)取
代基有关.如血压维持药物甲氧明(Methoxamine,3—5la),在狗(de)体内会区域选择性地代谢生成
2’—O—脱甲基化产物(3—51b).
次甲二氧苯醚类化合物(3—52)经代谢后O—脱烷基化得二酚化合物(3—53).
(五)含硫化合物(de)氧化
含硫原子(de)药物相比含氮、氧原子(de)药物少.这些药物主要经历三个氧化代谢反应,即氧
化S—脱烷基,氧化脱硫和S—(de)氧化.
1．S—脱烷基
芳香或脂肪族硫醚通常在CYP—450酶系(de)作用下,经氧化S—脱烷基生成巯基和羰基化合
物.如抗肿瘤活性(de)药物6—甲巯嘌呤(6—Methylmercaptopurine,3—54)经氧化代谢脱6—甲
基得巯嘌呤(Mercaptopurine,3—55).
2．氧化脱硫
氧化脱硫反应主要是指含碳—硫双键(C=S)和磷—硫双键(P=S)(de)化合物经氧化代谢后生成
碳—氧双键(C=0)和磷—氧双键(P=O).
硫羰基化合物是单加氧酶(de)作用底物,经单加氧酶氧化后生成S—单氧化物,进一步转化生
成S—双氧化物,这些S—氧化物不稳定.S—单氧化物很容易脱硫生成羰基化合物,通常见于硫代酰
胺和硫脲(de)代谢.如硫喷妥(Thiopental,3—56a),经氧化脱硫生成戊巴比妥
(Pentabarbital,3—56b).
S—双氧化物比较活泼,能迅速地和生物大分子中亲核性部分反应而产生毒性.
含磷—硫双键(de)药物氧化脱硫原理和含碳—硫双键(de)药物一样.
3．S—氧化反应
硫醚类药物除发生氧化脱S—烷基代谢外,还会在黄素单加氧酶或CYP—450酶(de)作用下,
氧化生成亚砜,亚砜还会被进一步氧化生成砜.
如抗精神失常药硫利哒嗪(Thioridazine,3—57),经氧化代谢后生成亚砜化合物美索哒
嗪(Mesoridazine,3—58),其抗精神失常活性比(3—57)高一倍.
其它如驱虫药阿苯哒唑(Albendazole,3—59)和非甾体抗炎药硫茚酸(Sulindac,3—61)经氧化
代谢,分别生成亚砜化合物(3—60)和(3—62),其生物活性均比氧化代谢前提高.硫茚酸实际上是前
药,经氧化代谢生成亚砜(3—62)后才有效.
亚砜药物免疫抑制剂(Oxisuran,3—63)经代谢生成相应(de)砜化合物(3—64).
(六)醇和醛(de)氧化
含醇羟基(de)药物在体内醇脱氢酶(de)催化下,脱氢氧化得到相应(de)羰基化合物.大部
分伯醇在体内很容易被氧化生成醛,但醛不稳定,在体内醛脱氢酶等酶(de)催化下进一步氧化
生成羧酸；仲醇中(de)一部分可被氧化生成酮,也有不少仲醇不经氧化而和叔醇一样经结合反
应后直接排出体外.
乙醇(de)氧化是体内代谢(de)主要途径.乙醇在体内经氧化生成乙醛和乙酸,乙酸是乙醇体
内代谢(de)最终产物,并以此形式排出体外.但是,在体内代谢生成(de)乙醛,当大量积聚时,会和
体内蛋白质等生物大分子反应生成加成物,而减弱酶及蛋白质(de)功能,引起细胞毒性；此外,还
会引起肝脏毒性及细胞膜(de)脂质过氧化.
大量接触甲醇会通过皮肤及呼吸道进人体内.甲醇(de)代谢速度比乙醇慢,使其在体内滞留
时间较长.甲醇进人体内后,被代谢生成甲酸,几乎检测不到血中甲醛(de)存在.甲酸(de)大量聚
集,因肝脏内(de)酶系统难以使其很快分解成二氧化碳,而导致酸中毒及视神经损伤,使眼睛失
明.
催化伯醇氧化生成醛(de)醇脱氢酶是双功能酶,既能催化伯醇氧化生成醛,也会催化醛还原
生成醇.该反应(de)平衡和pH有关,在较高pH(—pHl0)条件下有利于醇(de)氧化；在较低pH(-pH7)
条件下有利于醛(de)还原.在生理pH(de)条件应有利于醛(de)还原.但是,由醛氧化生成羧酸是一
个降低能量(de)过程,因此,在体内(de)醛几乎全部氧化生成羧酸,仅有很少一部分醛被还原生成
醇.
在实际中,几乎没有含醛基(de)药物.只有伯醇和伯胺经代谢后生成醛,成为药物产生毒性(de)
根源.处于苄位(de)甲基也可经氧化生成醇、醛和羧酸.如非甾体抗炎药甲灭
酸,(Mefenamicacid,3—65a)经代谢生成相应(de)羧酸代谢物(3—65b).
二、还原反应
氧化反应是药物代谢(de)主要途径,但还原反应在药物代谢中也起着非常重要(de)作用.尤
其是含羰基、硝基、偶氮基(de)药物,经代谢生成相应(de)羟基和氨基化合物,由于这些代谢物
(de)极性增加,有助于第Ⅱ相(de)轭合反应进行,而排出体外.体内还原代谢反应(de)主要类型
见表3—2.
(一)羰基(de)还原
在“醇(de)氧化”中提及,观察到醛(de)氧化在体内几乎很少.酮羰基是药物结构中常见(de)
基团,通常在体内经酮还原酶(de)作用生成仲醇.脂肪族和芳香族不对称酮羰基在酶(de)催化下,
立体专一性还原生成一个手性羟基,主要是S—构型,即使有其它手性中心存在亦是如此.如降血
糖药醋磺己脲(Acetohexamide,3—66)经代谢后以生成S—(-)—代谢物为主；镇痛药S—(+)—美
沙酮(Methadone,3—67)经代谢后生成3S,6S—α—(-)—美沙醇.
对于具有手性(de)酮类药物,还原酶不仅具有立体专一性(de)还原能力,而且在立体异构体之
间还原还有立体选择性作用.如抗凝血药华法林(Warfarin,3—68)有一手性中心,还原反应主要是
R—(+)—异构体,而S—(-)—异构体(de)还原需在较高浓度时才能进行.R—(+)—异构体经还原后
生成(R,S)—华法林醇,而S—(-)—异构体经还原后生成4:1(de)(S,S)—醇和(S,R)—醇.当华法林
以消旋物服用时,引起代谢上(de)差异.因此,有不少手性药物需以纯立体异构体(de)形式服用.
这种酶代谢(de)立体专一性,在不同种属之间亦有差异.如非成瘾性阿片类药物拮抗剂纳洛酮
(Naltrexone,3—69),在鸡体内代谢生成6α—醇,在人体和兔体内代谢生成6β—醇.
α,β—不饱和酮在体内代谢还原后得到饱和醇,即发生碳—碳双键(de)还原和羰基还原.
如计划生育用药炔诺酮(Norethindrone,3—70a)和甲基炔诺酮(Norgestrel,3—70b),在妇女
体中经代谢还原后分别生成5β—H—3β,17—β—二醇,(3—7la)和5β—H—3α,17β—二
醇(3—71b).Δ4—双键还原得到5β—构型,而3—酮羰基分别得到3β和3α羟基(de)异构体.
(二)硝基(de)还原
芳香族硝基在代谢还原过程中,在CYP—450酶系消化道细菌硝基还原酶等酶(de)催化下,还
原生成芳香氨基.还原是一个多步骤过程,其间经历亚硝基、羟胺等中间步骤.其硝基还原成亚硝
基是厌氧过程,氧气(de)存在会抑制还原反应.
还原得到(de)羟胺毒性大,可致癌和产生细胞毒.
硝基苯长期使用会引起正铁血红蛋白症,也是由还原中得到苯基羟胺所致.
抗惊厥药氯硝西泮(Clonazapam,3—72a)经还原后生成相应(de)胺(3—72b).在某些情况中,硝基(de)
还原代谢无法观察到,因为生成(de)还原产物不稳定极易被氧化回到原有(de)硝基化合物.如抗虫药
尼立达唑(Niridazole,3—73a) 经还原生成羟胺化合物(3—73b),但(3—73b)在空气极易氧化成为
(3—73a).
硝基呋喃类(de)抗菌药物呋喃西林(Nitrofurazone,3—74)在还原中得到5-羟氨
基衍生物和5-氨基衍生物,后者不稳定,会引起呋喃环开环,生成(3—75)而失效.
(三)偶氮基(de)还原
偶氮基(de)还原在很多方面和硝基还原相似,该反应也是在CYP-450酶系、NADPH-CYP-450
还原酶及消化道某些细菌(de)还原酶(de)催化下进行(de).氧(de)存在通常也会抑制还原反应
(de)进行.还原中,偶氮键先还原生成氢化偶氮键,最后断裂形成二个氨基.
例如,抗溃疡性结肠炎药物柳氮磺吡啶(Sulfasalazine,3—76)在肠中被肠道中细菌
还原生成磺胺吡啶(Sulfapyridine,3—77)和5—氨基水杨酸(5—aminosalicylic
acid,3—78).
(四)其它基团(de)还原
N-氧化物(3—79),二硫化合物(3—80),亚砜(如二甲亚砜,3—81),双键,醌等,都可以被还原成相
应(de)叔胺、硫醇、硫醚等.
三、脱卤素反应
在日常生活中,许多药物和化学工业品是含卤素(de)烃类,如全身麻醉药、增塑剂、杀虫剂、
除害剂、阻燃剂及化学溶剂等,这些卤代烃在体内经历了各种不同(de)生物代谢过程.
在体内一部分卤代烃和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成结合物代谢排出体外,其余(de)在体内经
氧化脱卤素反应和还原脱卤素反应进行代谢.在代谢过程中,卤代烃生成一些活性(de)中间体,
会和一些组织蛋白质分子反应,产生毒性.
氧化脱卤素反应是许多卤代烃(de)常见(de)代谢途径.CYP—450酶系催化氧化卤代烃生成
过渡态(de)偕卤醇,然后,再消除卤氢酸得到羰基化合物(醛、酮、酰卤和羰酰卤化物).这一反应
需要被代谢(de)分子中至少有一个卤素和一个α—氢原子.偕三卤代烃,如氯仿,比相应(de)偕
二卤代烃及单卤代烃更容易被氧化代谢,生成活性更强(de)酰氯或羰酰氯中间体,或水解生成无
毒(de)碳酸和氯离子；或和组织中蛋白质分子反应,产生毒性.抗生素氯霉素
(Chloramphenicol,3—82)中(de)二氯乙酰基侧链代谢氧化后生成酰氯(3—83),能对CYP—450
酶等中(de)脱辅基蛋白发生酰化.
还原脱卤素反应主要是在多卤素取代(de)烃中,经单电子转移还原得到自由基负离子,
然后,脱去一个卤素,生成自由基.该自由基可以从体内得到一个质子得到还原产物；或接受一个
电子形成碳负离子,可以转变为卡宾或烯烃；或和氧分子反应生成过氧自由基.
如吸入性全身麻醉药氟烷(Halothane,3—84)在还原性脱卤反应中先生成自由基负离子,再脱去
溴生成自由基(3—85).(3—85)或得到电子再发生β—消除反应生成烯烃(3—86)；或得到质子生成
还原物(3—87)；也可以和细胞蛋白质反应形成共价键结合物,是引起肝脏毒性(de)主要原因.氟烷
(3—84)还会经历氧化脱卤代谢途径,在CYP—450酶催化下氧化得到三氟乙酰氯.该化合物可水解产
生三氟乙酸；也会和蛋白质结合引起肝脏损伤和引起免疫反应.
由于氟烷(de)肝脏毒性较大,已被一些毒性更低(de)含氟全身麻醉药所代替,如恩氟
烷、甲氧氟烷、异氟烷等.但这些药物代谢产生(de)氟离子还会引起肾脏毒性.
四、水解反应
水解反应是具有酯和酰胺类药物在体内代谢(de)主要途径,如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺
等药物在体内代谢生成酸及醇或胺,见图3—3.
酯和酰胺(de)水解反应可以在酯酶和酰胺酶(de)催化下进行,这些酶主要分布在血液中,其
次在肝脏微粒体中,肾脏及其它组织中,也可以在体内酸或碱(de)催化下进行非酶(de)水解.
琥珀酰胆碱(Succinylcho1ine,3—88)在体内被胆碱酯酶水解生成琥珀酸和胆碱；阿司匹林
(Aspirin,3—89)可在体内所有(de)组织中水解生成水杨酸.
体内酯酶水解有时具有一定选择性,有些水解脂肪族酯基,有些只水解芳香羧酸酯.
如可卡因（Cocaine,3-90）在体外用人肝脏酶水解时只水解芳香羧酸酯基,不水解脂环
羧酸酯基；而在体内正好不同,主要水解脂环羧酸酯基.
酯基(de)水解代谢也受到立体位阻(de)影响,立体位阻(de)存在使水解速度降低,有时,还
不能发生水解.如阿托品(Atropine),用于人体后,发现有50％(de)药物以未水解(de)原型从尿
中排出.酰胺和酯相比,酰胺比酯更稳定而难以水解.抗心律失常药普鲁卡因酰胺
(Procainamide,3—9la)和局部麻醉药普鲁卡因(Procaine,3—9lb)相比较,普鲁卡因在体内很
快被水解,而普鲁卡因酰胺水解速度较慢,约有60％(de)药物以原型从尿中排出.
体内酯酶和酰胺酶(de)水解也有立体专一性.如局部麻醉药丙胺卡因(Prilocaine,3—92),在
体内只有R—(-)—异构体被水解,生成邻甲苯胺而邻甲苯胺在体内会转变成N—氧化物,引起高铁血
红蛋白症(de)毒副作用,这是所有含苯胺类药物共有(de)毒副作用.3—92(de)S—(+)—异构体在体
内不发生水解,而不产生这样(de)副作用.这种酶(de)立体专一性,还会因器官不同而具有选择性.
如镇静药奥沙西泮(Oxazepam)(de)前药(3—93),在肝脏主要水解R—<-)一异构体,而在脑中正好相
反,水解S—(+)—异构体.
利用酯和酰胺在体内可进行水解代谢(de)性质,可将含具有刺激作用(de)羧基、不稳定(de)酚
基或醇基设计成酯(de)前药（Prodrug）,在体内经水解,释放出具有治疗活性(de)药物.这样,可减
少药物(de)刺激性,增加稳定性,延长疗效；也可用来减少药物(de)苦味,改善药物(de)味觉.