2024年2月20日发(作者：郗骊娟)
激活素和抑制素与卵巢肿瘤的研究进展
陈曦
【摘 要】卵巢肿瘤是女性生殖系统最常见的恶性疾病,而且多数患者就诊时都已处于疾病的中晚期.因此临床上迫切需要找到一些更具敏感性及准确性的诊断方法,包括一些肿瘤标记物.关于激活素(activin)和抑制素(inhibin)生化性质等的研究日益成熟.两者与卵巢肿瘤的关系成为研究热点.激活素和抑制素同属于转化生长因子β(TGF-β)超家族成员,都是由性腺分泌的细胞因子.已发现,激活素和抑制素具有调节垂体分泌卵泡刺激素(FSH)的功能.激活素是β亚基的异二聚体,而α和βA亚基构成抑制素A(αβA),α和βB组成抑制素B(αβB).综述激活素和抑制素对卵巢肿瘤的作用.%Ovarian neoplasms are the most common fatal malignancy of the
female reproductive tract tumor and frequently present at an advanced
stage. There is, thus, a real need for more sensitive and accurate methods
of early diagnosis, including better tumor markers. Studies on the biology
of activin,inhibin and the relationships between activin, inhibin and ovarian
neoplasms have become the focus of attention. Activin and inhibin are
members of the transforming growth factor beta (TGF-P)family of
cytokines produced by the a recognised role in regulating
pituitary FSH secretion. Activins are hetero-or homodimers of the beta-subunits. Inhibin consists of two homologous subunits, inhibin A consists
of alpha and beta A. Inhibin B consists of alpha and beta B. This review
evaluates the functional and molecular evidence showing the role of
activin and inhibin in ovarian turmorigenesis.
【期刊名称】《国际妇产科学杂志》
【年(卷),期】2011(038)005
【总页数】5页(P419-423)
【关键词】激活素类;抑制素类;转化生长因子;卵巢肿瘤
【作 者】陈曦
【作者单位】200011 上海,复旦大学附属妇产科医院妇科
【正文语种】中 文
激活素（activin）和抑制素（inhibin）同属于转化生长因子 β（transforming
growth factor-β，TGF-β）超家族成员。TGF-β超家族是一个庞大的家族，由大量结构相关的多肽生长因子组成，包括原形的TGF-β，激活素和骨形成蛋白
（bone morphogenetic protein，BMP）等三大类四十多个成员，对调节细胞生长、分化、基质形成、机体免疫、损伤修复和肿瘤发生等具有广泛生物学作用。激活素可刺激卵泡刺激素（FSH）分泌，而抑制素作为FSH抑制剂则可能是卵巢肿瘤的抑制因素。卵巢肿瘤的发病可能与激活素及抑制素表达和作用失衡有关。本文分析激活素和抑制素生化结构等特点并探讨其与卵巢肿瘤的关系。
激活素和抑制素的结构和表达
一、激活素的结构和表达
激活素是卵巢分泌的一种肽类激素，最初于1986年作为垂体前叶细胞的调节因子从猪和牛的卵泡液中分离出来。TGF超家族成员都具有相似的结构主序列，特别是在分子羧基端的半胱氨酸残基处。激活素和抑制素也不例外，二者均为多肽双链
糖蛋白。激活素为2个β亚基的二聚体。已证实激活素共含有 5 种亚基（βA，βB，βC，βD和 βE），分别构成激活素A，激活素AB，激活素 B，激活素C，激活素D和激活素E 6种类型。其中βA和βB分布在睾丸、卵巢、肝、肠及胰等多种组织器官。体外实验发现，2个βC亚基的二聚体构成激活素C，而βAβC亚基构成激活素AC。但βC不能与α亚基形成二聚体［1］。
激活素的表达较为广泛。目前在多种炎症细胞中均可检测到其表达，包括单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞和肥大细胞。当这些细胞受到免疫刺激被激活时，激活素表达增加。有试验证明，小胶质细胞和腹膜巨噬细胞在Toll样受体2（TLR2）激动剂三棕榈酸-S-甘油半胱氨酸（Pam3cys）及 TLR4激动剂脂多糖（LPS）的作用下可释放激活素A［2］。同时在受损组织和肿胀细胞中也发现了激活素的增量表达。
就生殖方面而言，激活素在下丘脑垂体卵巢多个环节均有表达。在下丘脑，激活素可刺激促性腺激素释放激素分泌；在垂体，激活素可促进促性腺细胞分泌FSH和促性腺激素释放激素受体表达；在卵巢，激活素可调节卵泡发生、性激素分泌和卵母细胞成熟。已有研究证明，激活素是FSH-β生物合成的关键调节因素。同时，FSH的生物合成也受到糖皮质激素和促性腺激素释放激素（GnRH）的调节，而此两者自身也受激活素调控。如：雄激素和激活素可协同刺激FSH-β的转录，而雄激素或激活素的单独刺激机制则依赖于一个完整的Smad结合体的存在。糖皮质激素与激活素协同则发生在FSH-β启动子水平，激活素还能调节黄体生成激素 β
（LH-β）和GnRH受体mRNA的转录［3］，故激活素在神经内分泌调控机制中也起到重要的作用。
二、抑制素的结构和表达
1932年抑制素得以命名。抑制素是一种分子质量为32 ku的异二聚体糖蛋白，由二硫键将α和β两个亚单位联接构成。其中α和βA亚基构成抑制素A（αβA），
而 α 和 βB则组成抑制素 B（αβB）。抑制素在外周血中的水平随月经周期的变化而变化，抑制素A在卵泡期水平相对较低，月经中期促性腺激素峰值升高，黄体期达最高水平，随后迅速下降。抑制素B则相反，其水平在卵泡早期已上升，卵泡中期达最大值，之后略有下降，月经中期又达到小的峰值，至黄体期迅速降低。Depasquale等［4］2002年用微卫星标记物对染色体进行杂合缺失扫描发现抑制素的α亚基基因位于常染色体2q33-qter，而βA亚基基因位于染色体7p。α和β亚基具有氨基酸同源性，而βA和βB亚基间也有同源性。并且在物种间这种同源性依然存在，许多物种的βA和βB亚基序列均相同。目前只在绵羊序列中发现1个氨基酸不同。激活素和抑制素由于结构上共享β亚单位，故功能上具有相关性。
抑制素在不同组织的正常状态和病理类型中均有表达。乳腺、肾上腺、胎盘、子宫内膜、体外培养的子宫内膜细胞及一些子宫内膜癌细胞系等都表达抑制素亚单位mRNA。Mabuchi等［5］通过免疫组化法发现，在正常子宫内膜及卵巢子宫内膜异位病灶中均未检测到抑制素α亚基的存在，但均检测到抑制素βA亚基，激活素 A，激活素Ⅰ型受体（ActRⅠa，ActRⅠb），Ⅱ型受体（ActRⅡa，ActRⅡb）及 TGF-β 的胞质递质（Smads）Smad2～Smad4 的存在。抑制素作用主要表现在抑制小鼠垂体细胞产生和分泌FSH，且大剂量抑制素可抑制激活素活性，而激活素则可促进FSH产生。说明抑制素可能是FSH的拮抗剂。
激活素和抑制素受体及其信号通路
一、激活素受体及其信号通路
激活素受体包括Ⅰ型受体a和b（ActRⅠa和ActRⅠb）、Ⅱ型受体 a和 b（ActRⅡa和 ActRⅡb）和Ⅲ型受体（ActRⅢ）。激活素的Ⅰ型受体和Ⅱ型受体均为丝氨酸/苏氨酸激酶型受体，但两者在结构上不同。Ⅰ型受体有一个短的胞内片段及一个与激酶区域紧密相连的GS区域。该区域约有三十个左右氨基酸，包含
了1个甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸的序列TTSGSGSG，GS区域的磷酸化能使Ⅰ型受体结构活化，在TGF-β信号转导系统中具有重要作用。在GS区旁边有L45环，由9个氨基酸组成，能与Smad蛋白羧基末端MH2区的L3环特异性结合。TGF-βⅢ型受体由835个氨基酸构成，具有特征性的镶嵌结构，可作为TGF-β的胞外储存以调节活性TGF-β与受体复合物的接触。在经典激活素信号通路中，激活素与ActRⅡa或ActRⅡb形成二聚体后再与ActRⅠb（如激活素受体样激酶4）结合，通过磷酸化途径激活Ⅰ型受体。由磷酸化后的Ⅰ型受体进一步激活TGF-β的胞质递质Smads。
Smads是Mad和Smad蛋白及其类似物的统称，即Smad族蛋白，在细胞内外信号传导中起着枢纽作用。哺乳动物已分离出的Smad蛋白有9种，分别为Smad1～Smad9。Smad蛋白一级结构可分3个功能区：高度保守，富含脯氨酸的MH1区和MH2区，序列长度不一的中间连接区（L）。MH2是功能效应区，MH1是MH2的功能抑制区，L区的功能尚不太清楚。Smad蛋白的MH1与MH2以结合状态存在。当Smad蛋白与激活素受体结合活化后，MH1与MH2结合状态解离，形成Smad复合体向核内移行，并在核内引起靶基因的转录。Smad蛋白质群依结构和功能分3种亚类，特异型 （限制型）Smads（pathwayrestricted Smads，R-Smads）、 公共调节型 （共有型）Smads（common mediator Smads，C-Smads）和抑制型Smads （inhibitory
Smads，I-Smads）。 R-Smads 包 括Smad1，Smad2，Smad3，Smad5，Smad8和 Smad9；CSmads为 Smad4；I-Smads包括 Smad6和 Smad7。
细胞转染证实，激活素使Smad2和Smad3依次发生磷酸化，尤其通过Ⅰ型受体使Smad2羧基末端的丝氨酸残基和Smad3羧基端的SSXS模序发生磷酸化，从而激活Smad2和Smad3。并与Smad4形成复杂的六聚体而转运至细胞核，继而在细胞核激活基因的转录复制。Smad3引起原癌蛋白SnoN的降解，允许
Smad2和Smad4复合体活化靶基因。
研究发现，Smad2突变可致磷酸化位点失活而缺乏应答TGF-β转录的能力。突变型Smad2与受体稳定结合，在应答TGF-β信号时不能在细胞核蓄积，致使TGF-β信号转导受阻。因此，Smad2与TGF-β受体短暂的结合和磷酸化是为细胞核内蓄积所必需的，是信号转导的始动因子。而Smad6和Smad7可抑制Smad2和Smad3的磷酸化，这可视为激活素信号通路中的一条短回路负反馈。
二、抑制素信号通路与其受体
抑制素信号通路的研究依然存在争议。虽然已有研究认为，抑制素存在其自身配套的受体系统，但要找到其受体在细胞膜上的定位仍然困难。目前认为，TGF-βⅢ型受体 （TGF-βⅢ）Betaglycan 是一种固定于膜上的蛋白聚糖，与抑制素可高亲和力和特异性结合。Betaglycan与ActRⅡa一起可促进细胞膜结合抑制素。而Betaglycan与抑制素结合可在受体层面阻断激活素。但Betaglycan缺少信号识别区域，不能激发信号转导。最近发现抑制素结合蛋白（InhBP）可能是抑制素受体。但这些猜测都还有待进一步检验。
激活素和抑制素合成调控的相互作用
激活素和抑制素具有共同的β亚基，激活素是2个β亚基的二聚体，而抑制素是1个α亚基和1个β亚基的结合体。因此，对α亚基合成及其与β亚基二聚体化的调控可能也将影响细胞内激活素的合成。成熟的α亚基为糖基化状态，并可在天冬氨酸268残基处脱去糖链以抑制抑制素合成而不影响激活素的分泌。而β亚基突变后引起的糖基化也可促进抑制素合成。这项发现证明，亚基糖基化的程度决定了激活素和抑制素在细胞内的合成比例［6］。激活素可刺激α和β亚基mRNA和蛋白合成并可促进成熟蛋白从亚基前体部分水解分离［7］。而且，激活素还通过一种Smad2和Smad3依赖的途径促进成对碱性氨基酸蛋白酶（弗林蛋白酶）的生物合成，提示存在着一种短反馈机制促进成熟激活素和抑制素的分泌
［7］。
抑制素作用主要表现在抑制小鼠垂体细胞产生和分泌FSH，并且大剂量的抑制素可抑制激活素活性。而激活素则可促进FSH产生。说明抑制素可能是激活素的拮抗剂。
激活素和抑制素与卵巢肿瘤的关系
总的来说，卵巢肿瘤发生过程中可能存在多种机制。目前多数研究认为，肿瘤发生可能与异常的肿瘤抑制基因的表达、癌基因的放大或突变、细胞因子及其受体的不适当表达有关。研究证实，α和β亚基由颗粒细胞产生的共同的前体蛋白变构而来。细胞以内分泌的形式产生抑制素，自分泌的形式产生激活素共同调节FSH，参与细胞生长的调控。激活素除了能以内分泌信号的形式正反馈作用于垂体增加FSH的释放外，还以自分泌和旁分泌信号的形式正反馈作用于颗粒细胞。而抑制素由卵泡颗粒细胞合成，以内分泌信号的形式负反馈抑制垂体FSH的释放。
一、卵巢性索间质肿瘤
最早认为，抑制素是一种可抑制垂体分泌FSH的蛋白。1992年Matzuk等［8］发现，抑制素α亚基缺失的小鼠在6周内出现了间质肿瘤和（或）肾上腺肿瘤，并且在这些小鼠血清中均测到激活素水平的升高。这可能与抑制素在垂体水平上调控作用的丧失有关，因而开始考虑抑制素α亚基的缺失或β亚基的过度表达都可能促进间质瘤的发生发展。由于抑制素α亚基缺失可引起颗粒细胞瘤/Sertoli细胞瘤，故一直认为抑制素α亚基在小鼠是一种肿瘤抑制因素。人类颗粒细胞瘤患者多存在血清高抑制素水平的现象，而不是抑制素α亚基表达缺失的现象，由此推断人类颗粒细胞瘤的产生可能是肿瘤细胞对抑制素应答丧失的结果［9］。与正常的绝经前卵巢相比，有53%的颗粒细胞瘤存在TGF-βRⅢ缺陷表达，提示这可能是人类颗粒细胞瘤细胞对抑制素敏感性下降的深层原因［10］。而且有研究表明，抑制素和TGF-β都通过TGF-βRⅢ调控颗粒细胞瘤的各种生物学行为。特别是
TGF-βRⅢ可协同增强抑制素对颗粒细胞瘤转移和侵袭能力的抑制作用［10］。已有研究表明，颗粒细胞瘤组织中存在抑制素 α，βA，βB亚基mRNA及其蛋白的表达［11］。而其他性索间质瘤（如Sertoli细胞瘤、男性母细胞瘤）也存在抑制素α，β亚基蛋白的表达。而纤维瘤和卵泡内膜细胞瘤则为α亚基表达阳性，非βA亚基表达。同时，颗粒细胞瘤患者血清中所有类型的抑制素水平均显著升高。这一特性已用于早期发现颗粒细胞瘤及检测其复发［12］。目前有研究认为，血清抑制素及抗苗勒管激素（AMH）水平可能在临床症状出现前已有上升，故可以将血清抑制素及AMH水平作为颗粒细胞瘤早期筛查及复发随访检测的指标［13］。
二、卵巢上皮性肿瘤
女性在性成熟期不断地排卵，卵巢上皮处于不断的破坏与修复的变化中。而排卵过程中释放的含有激活素等因子的卵泡液覆盖于卵巢表面，帮助卵巢表面上皮细胞在排卵后增殖修复。如过度增殖则可能导致卵巢上皮肿瘤的出现。癌变的发生可能是由于正常促生长因子增加或生长调节物质受体发生突变或反应上调。研究发现，在卵巢癌患者的血清、囊液及腹水中激活素A水平均明显上升，提示激活素与卵巢癌的相关性［14］。激活素A可促进人卵巢透明细胞癌细胞系OCC1、人卵巢癌细胞OVCAR3和人卵巢癌细胞A2780-s增殖［15］。卵巢肿瘤患者血清中总抑制素水平也明显高于其他卵巢良性肿瘤患者及正常人［16］。尤其在颗粒细胞瘤和黏液性上皮癌中更为显著，提示抑制素可与CA125共同作为卵巢肿瘤的标记物［16］。 人类卵巢上皮细胞（human ovarian surface epithelium，HOSE） 存在 αβA亚基 mRNA 和蛋白的表达。而大多数卵巢囊腺瘤及低度恶性潜能的卵巢上皮肿瘤（LMP肿瘤）上皮中则只有βA亚基表达。而卵巢表面上皮及其良恶性肿瘤中都检测到ActRⅠ和ActRⅡ，说明卵巢上皮癌瘤细胞产生激活素而非抑制素。有研究表明，激活素存在于性腺间质瘤细胞、卵巢上皮肿瘤细胞，并以自分泌形式
促进细胞增殖。抑制素α亚基缺失小鼠出现间质肿瘤，提示抑制素可能有肿瘤抑制作用。抑制素A可使人卵巢癌细胞株SKOV3，A2780-s及OVCAR3细胞增殖降低，但对卵巢透明细胞癌系ES-2和OCC1细胞、卵巢癌细胞系Hey细胞、A2780-cp 和 OVCA4293 细胞却无此效应［14］。
有循证医学证明，绝经期妇女血清高FSH水平可能是该年龄段卵巢上皮癌发病率增加的原因之一。绝经期卵巢上皮癌患者中血清抑制素水平相对较高的患者5年生存率相对较低。血清抑制素水平可能还是预测患者无病生存期及5年生存率等预后情况的有力工具。
采用免疫组化法检测卵巢癌上皮及间质中抑制素和激活素的表达发现：①在卵巢癌组织上皮和间质中激活素的总阳性表达率显著高于抑制素。②卵巢癌上皮中激活素阳性表达率显著高于抑制素，而间质中抑制素阳性表达率显著高于激活素。③高分化癌（G1，G2）组织上皮中激活素阳性表达率显著低于低分化癌（G3，G4）组织上皮中激活素阳性表达率。提示低分化癌细胞可合成较高水平的激活素，后者通过激活素受体再正反馈作用于癌细胞，合成更多的激活素，使细胞生长更趋失控，即激活素对卵巢癌作用的放大效应。组织中的不平衡表达可能是卵巢癌发生发展的原因之一；又有研究发现，卵巢癌伴淋巴结转移患者的激活素表达阳性率显著高于无淋巴结转移患者。激活素表达的阳性率随组织学分级的升高而增加，有淋巴结转移的患者激活素表达率明显高于无淋巴结转移的患者，而组织学分级及有无淋巴结转移是卵巢上皮癌恶性度判断及评估预后的主要指标，由此推断，激活素与卵巢上皮癌恶性度及预后明显相关。另外还有研究表明，激活素A的分泌似乎与肿瘤类型的不同相关，如黏液性肿瘤较浆液性肿瘤能产生更多的激活素A。在育龄期及绝经早期卵巢癌（EOC）患者中均存在激活素A水平的上升。但术后激活素A水平及显著下降。但并未观察到激活素和抑制素水平高低与肿瘤分级之间存在关联。但近年也有研究指出，激活素可使一些卵巢上皮癌细胞株细胞出现ActRⅡa和
ActRⅡb水平下调，继而提出激活素也可能是某些卵巢上皮癌细胞增殖的抑制因素［17］。
目前多数研究均证实，抑制素/TGFβRⅢ是激活素拮抗剂，对多种类型的细胞具有抑制其肿瘤化的效应［18］。比如有研究表明，抑制素应答缺失的卵巢上皮癌细胞侵袭力较强［15］。抑制素A基因沉默将使肿瘤细胞侵袭力明显上升，TGFβRⅢ的过度表达则会使肿瘤细胞侵袭力明显下降［19］。TGFβRⅢ的表达缺失或对抑制素/TGF-β应答缺失的现象常常出现在具有较高分级或临床分期的肿瘤细胞中［20］。近来有研究表明，TGFβRⅢ可通过非TGF-β依赖途径改变细胞骨架肌动蛋白以抑制上皮细胞的细胞内转移［21］。抑制素在上皮组织恶变的过程中起着复杂的作用。不过目前对该机制依然不是完全清楚。
三、卵巢生殖细胞瘤
目前有关激活素、抑制素与卵巢生殖细胞瘤关系的研究不多，得出的结论也存在较大争议。Cobellis等认为，卵巢恶性生殖细胞瘤中存在α亚基的表达；而Pelkey等得出的结论则相反。
综上所述，激活素在肿瘤的发生发展中都有着重要的地位和作用，尤其是激活素与抑制素在卵巢癌发生发展中的作用是目前研究的热点之一。根据目前研究的成果可以推定激活素、抑制素可能在未来作为肿瘤基因治疗的方向之一。但这都要求对激活素、抑制素及其受体和拮抗剂有更近一步的研究。
参考文献
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糖蛋白。激活素为2个β亚基的二聚体。已证实激活素共含有 5 种亚基（βA，βB，βC，βD和 βE），分别构成激活素A，激活素AB，激活素 B，激活素C，激活素D和激活素E 6种类型。其中βA和βB分布在睾丸、卵巢、肝、肠及胰等多种组织器官。体外实验发现，2个βC亚基的二聚体构成激活素C，而βAβC亚基构成激活素AC。但βC不能与α亚基形成二聚体［1］。
激活素的表达较为广泛。目前在多种炎症细胞中均可检测到其表达，包括单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞和肥大细胞。当这些细胞受到免疫刺激被激活时，激活素表达增加。有试验证明，小胶质细胞和腹膜巨噬细胞在Toll样受体2（TLR2）激动剂三棕榈酸-S-甘油半胱氨酸（Pam3cys）及 TLR4激动剂脂多糖（LPS）的作用下可释放激活素A［2］。同时在受损组织和肿胀细胞中也发现了激活素的增量表达。
就生殖方面而言，激活素在下丘脑垂体卵巢多个环节均有表达。在下丘脑，激活素可刺激促性腺激素释放激素分泌；在垂体，激活素可促进促性腺细胞分泌FSH和促性腺激素释放激素受体表达；在卵巢，激活素可调节卵泡发生、性激素分泌和卵母细胞成熟。已有研究证明，激活素是FSH-β生物合成的关键调节因素。同时，FSH的生物合成也受到糖皮质激素和促性腺激素释放激素（GnRH）的调节，而此两者自身也受激活素调控。如：雄激素和激活素可协同刺激FSH-β的转录，而雄激素或激活素的单独刺激机制则依赖于一个完整的Smad结合体的存在。糖皮质激素与激活素协同则发生在FSH-β启动子水平，激活素还能调节黄体生成激素 β
（LH-β）和GnRH受体mRNA的转录［3］，故激活素在神经内分泌调控机制中也起到重要的作用。
二、抑制素的结构和表达
1932年抑制素得以命名。抑制素是一种分子质量为32 ku的异二聚体糖蛋白，由二硫键将α和β两个亚单位联接构成。其中α和βA亚基构成抑制素A（αβA），
而 α 和 βB则组成抑制素 B（αβB）。抑制素在外周血中的水平随月经周期的变化而变化，抑制素A在卵泡期水平相对较低，月经中期促性腺激素峰值升高，黄体期达最高水平，随后迅速下降。抑制素B则相反，其水平在卵泡早期已上升，卵泡中期达最大值，之后略有下降，月经中期又达到小的峰值，至黄体期迅速降低。Depasquale等［4］2002年用微卫星标记物对染色体进行杂合缺失扫描发现抑制素的α亚基基因位于常染色体2q33-qter，而βA亚基基因位于染色体7p。α和β亚基具有氨基酸同源性，而βA和βB亚基间也有同源性。并且在物种间这种同源性依然存在，许多物种的βA和βB亚基序列均相同。目前只在绵羊序列中发现1个氨基酸不同。激活素和抑制素由于结构上共享β亚单位，故功能上具有相关性。
抑制素在不同组织的正常状态和病理类型中均有表达。乳腺、肾上腺、胎盘、子宫内膜、体外培养的子宫内膜细胞及一些子宫内膜癌细胞系等都表达抑制素亚单位mRNA。Mabuchi等［5］通过免疫组化法发现，在正常子宫内膜及卵巢子宫内膜异位病灶中均未检测到抑制素α亚基的存在，但均检测到抑制素βA亚基，激活素 A，激活素Ⅰ型受体（ActRⅠa，ActRⅠb），Ⅱ型受体（ActRⅡa，ActRⅡb）及 TGF-β 的胞质递质（Smads）Smad2～Smad4 的存在。抑制素作用主要表现在抑制小鼠垂体细胞产生和分泌FSH，且大剂量抑制素可抑制激活素活性，而激活素则可促进FSH产生。说明抑制素可能是FSH的拮抗剂。
激活素和抑制素受体及其信号通路
一、激活素受体及其信号通路
激活素受体包括Ⅰ型受体a和b（ActRⅠa和ActRⅠb）、Ⅱ型受体 a和 b（ActRⅡa和 ActRⅡb）和Ⅲ型受体（ActRⅢ）。激活素的Ⅰ型受体和Ⅱ型受体均为丝氨酸/苏氨酸激酶型受体，但两者在结构上不同。Ⅰ型受体有一个短的胞内片段及一个与激酶区域紧密相连的GS区域。该区域约有三十个左右氨基酸，包含
了1个甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸的序列TTSGSGSG，GS区域的磷酸化能使Ⅰ型受体结构活化，在TGF-β信号转导系统中具有重要作用。在GS区旁边有L45环，由9个氨基酸组成，能与Smad蛋白羧基末端MH2区的L3环特异性结合。TGF-βⅢ型受体由835个氨基酸构成，具有特征性的镶嵌结构，可作为TGF-β的胞外储存以调节活性TGF-β与受体复合物的接触。在经典激活素信号通路中，激活素与ActRⅡa或ActRⅡb形成二聚体后再与ActRⅠb（如激活素受体样激酶4）结合，通过磷酸化途径激活Ⅰ型受体。由磷酸化后的Ⅰ型受体进一步激活TGF-β的胞质递质Smads。
Smads是Mad和Smad蛋白及其类似物的统称，即Smad族蛋白，在细胞内外信号传导中起着枢纽作用。哺乳动物已分离出的Smad蛋白有9种，分别为Smad1～Smad9。Smad蛋白一级结构可分3个功能区：高度保守，富含脯氨酸的MH1区和MH2区，序列长度不一的中间连接区（L）。MH2是功能效应区，MH1是MH2的功能抑制区，L区的功能尚不太清楚。Smad蛋白的MH1与MH2以结合状态存在。当Smad蛋白与激活素受体结合活化后，MH1与MH2结合状态解离，形成Smad复合体向核内移行，并在核内引起靶基因的转录。Smad蛋白质群依结构和功能分3种亚类，特异型 （限制型）Smads（pathwayrestricted Smads，R-Smads）、 公共调节型 （共有型）Smads（common mediator Smads，C-Smads）和抑制型Smads （inhibitory
Smads，I-Smads）。 R-Smads 包 括Smad1，Smad2，Smad3，Smad5，Smad8和 Smad9；CSmads为 Smad4；I-Smads包括 Smad6和 Smad7。
细胞转染证实，激活素使Smad2和Smad3依次发生磷酸化，尤其通过Ⅰ型受体使Smad2羧基末端的丝氨酸残基和Smad3羧基端的SSXS模序发生磷酸化，从而激活Smad2和Smad3。并与Smad4形成复杂的六聚体而转运至细胞核，继而在细胞核激活基因的转录复制。Smad3引起原癌蛋白SnoN的降解，允许
Smad2和Smad4复合体活化靶基因。
研究发现，Smad2突变可致磷酸化位点失活而缺乏应答TGF-β转录的能力。突变型Smad2与受体稳定结合，在应答TGF-β信号时不能在细胞核蓄积，致使TGF-β信号转导受阻。因此，Smad2与TGF-β受体短暂的结合和磷酸化是为细胞核内蓄积所必需的，是信号转导的始动因子。而Smad6和Smad7可抑制Smad2和Smad3的磷酸化，这可视为激活素信号通路中的一条短回路负反馈。
二、抑制素信号通路与其受体
抑制素信号通路的研究依然存在争议。虽然已有研究认为，抑制素存在其自身配套的受体系统，但要找到其受体在细胞膜上的定位仍然困难。目前认为，TGF-βⅢ型受体 （TGF-βⅢ）Betaglycan 是一种固定于膜上的蛋白聚糖，与抑制素可高亲和力和特异性结合。Betaglycan与ActRⅡa一起可促进细胞膜结合抑制素。而Betaglycan与抑制素结合可在受体层面阻断激活素。但Betaglycan缺少信号识别区域，不能激发信号转导。最近发现抑制素结合蛋白（InhBP）可能是抑制素受体。但这些猜测都还有待进一步检验。
激活素和抑制素合成调控的相互作用
激活素和抑制素具有共同的β亚基，激活素是2个β亚基的二聚体，而抑制素是1个α亚基和1个β亚基的结合体。因此，对α亚基合成及其与β亚基二聚体化的调控可能也将影响细胞内激活素的合成。成熟的α亚基为糖基化状态，并可在天冬氨酸268残基处脱去糖链以抑制抑制素合成而不影响激活素的分泌。而β亚基突变后引起的糖基化也可促进抑制素合成。这项发现证明，亚基糖基化的程度决定了激活素和抑制素在细胞内的合成比例［6］。激活素可刺激α和β亚基mRNA和蛋白合成并可促进成熟蛋白从亚基前体部分水解分离［7］。而且，激活素还通过一种Smad2和Smad3依赖的途径促进成对碱性氨基酸蛋白酶（弗林蛋白酶）的生物合成，提示存在着一种短反馈机制促进成熟激活素和抑制素的分泌
［7］。
抑制素作用主要表现在抑制小鼠垂体细胞产生和分泌FSH，并且大剂量的抑制素可抑制激活素活性。而激活素则可促进FSH产生。说明抑制素可能是激活素的拮抗剂。
激活素和抑制素与卵巢肿瘤的关系
总的来说，卵巢肿瘤发生过程中可能存在多种机制。目前多数研究认为，肿瘤发生可能与异常的肿瘤抑制基因的表达、癌基因的放大或突变、细胞因子及其受体的不适当表达有关。研究证实，α和β亚基由颗粒细胞产生的共同的前体蛋白变构而来。细胞以内分泌的形式产生抑制素，自分泌的形式产生激活素共同调节FSH，参与细胞生长的调控。激活素除了能以内分泌信号的形式正反馈作用于垂体增加FSH的释放外，还以自分泌和旁分泌信号的形式正反馈作用于颗粒细胞。而抑制素由卵泡颗粒细胞合成，以内分泌信号的形式负反馈抑制垂体FSH的释放。
一、卵巢性索间质肿瘤
最早认为，抑制素是一种可抑制垂体分泌FSH的蛋白。1992年Matzuk等［8］发现，抑制素α亚基缺失的小鼠在6周内出现了间质肿瘤和（或）肾上腺肿瘤，并且在这些小鼠血清中均测到激活素水平的升高。这可能与抑制素在垂体水平上调控作用的丧失有关，因而开始考虑抑制素α亚基的缺失或β亚基的过度表达都可能促进间质瘤的发生发展。由于抑制素α亚基缺失可引起颗粒细胞瘤/Sertoli细胞瘤，故一直认为抑制素α亚基在小鼠是一种肿瘤抑制因素。人类颗粒细胞瘤患者多存在血清高抑制素水平的现象，而不是抑制素α亚基表达缺失的现象，由此推断人类颗粒细胞瘤的产生可能是肿瘤细胞对抑制素应答丧失的结果［9］。与正常的绝经前卵巢相比，有53%的颗粒细胞瘤存在TGF-βRⅢ缺陷表达，提示这可能是人类颗粒细胞瘤细胞对抑制素敏感性下降的深层原因［10］。而且有研究表明，抑制素和TGF-β都通过TGF-βRⅢ调控颗粒细胞瘤的各种生物学行为。特别是
TGF-βRⅢ可协同增强抑制素对颗粒细胞瘤转移和侵袭能力的抑制作用［10］。已有研究表明，颗粒细胞瘤组织中存在抑制素 α，βA，βB亚基mRNA及其蛋白的表达［11］。而其他性索间质瘤（如Sertoli细胞瘤、男性母细胞瘤）也存在抑制素α，β亚基蛋白的表达。而纤维瘤和卵泡内膜细胞瘤则为α亚基表达阳性，非βA亚基表达。同时，颗粒细胞瘤患者血清中所有类型的抑制素水平均显著升高。这一特性已用于早期发现颗粒细胞瘤及检测其复发［12］。目前有研究认为，血清抑制素及抗苗勒管激素（AMH）水平可能在临床症状出现前已有上升，故可以将血清抑制素及AMH水平作为颗粒细胞瘤早期筛查及复发随访检测的指标［13］。
二、卵巢上皮性肿瘤
女性在性成熟期不断地排卵，卵巢上皮处于不断的破坏与修复的变化中。而排卵过程中释放的含有激活素等因子的卵泡液覆盖于卵巢表面，帮助卵巢表面上皮细胞在排卵后增殖修复。如过度增殖则可能导致卵巢上皮肿瘤的出现。癌变的发生可能是由于正常促生长因子增加或生长调节物质受体发生突变或反应上调。研究发现，在卵巢癌患者的血清、囊液及腹水中激活素A水平均明显上升，提示激活素与卵巢癌的相关性［14］。激活素A可促进人卵巢透明细胞癌细胞系OCC1、人卵巢癌细胞OVCAR3和人卵巢癌细胞A2780-s增殖［15］。卵巢肿瘤患者血清中总抑制素水平也明显高于其他卵巢良性肿瘤患者及正常人［16］。尤其在颗粒细胞瘤和黏液性上皮癌中更为显著，提示抑制素可与CA125共同作为卵巢肿瘤的标记物［16］。 人类卵巢上皮细胞（human ovarian surface epithelium，HOSE） 存在 αβA亚基 mRNA 和蛋白的表达。而大多数卵巢囊腺瘤及低度恶性潜能的卵巢上皮肿瘤（LMP肿瘤）上皮中则只有βA亚基表达。而卵巢表面上皮及其良恶性肿瘤中都检测到ActRⅠ和ActRⅡ，说明卵巢上皮癌瘤细胞产生激活素而非抑制素。有研究表明，激活素存在于性腺间质瘤细胞、卵巢上皮肿瘤细胞，并以自分泌形式
促进细胞增殖。抑制素α亚基缺失小鼠出现间质肿瘤，提示抑制素可能有肿瘤抑制作用。抑制素A可使人卵巢癌细胞株SKOV3，A2780-s及OVCAR3细胞增殖降低，但对卵巢透明细胞癌系ES-2和OCC1细胞、卵巢癌细胞系Hey细胞、A2780-cp 和 OVCA4293 细胞却无此效应［14］。
有循证医学证明，绝经期妇女血清高FSH水平可能是该年龄段卵巢上皮癌发病率增加的原因之一。绝经期卵巢上皮癌患者中血清抑制素水平相对较高的患者5年生存率相对较低。血清抑制素水平可能还是预测患者无病生存期及5年生存率等预后情况的有力工具。
采用免疫组化法检测卵巢癌上皮及间质中抑制素和激活素的表达发现：①在卵巢癌组织上皮和间质中激活素的总阳性表达率显著高于抑制素。②卵巢癌上皮中激活素阳性表达率显著高于抑制素，而间质中抑制素阳性表达率显著高于激活素。③高分化癌（G1，G2）组织上皮中激活素阳性表达率显著低于低分化癌（G3，G4）组织上皮中激活素阳性表达率。提示低分化癌细胞可合成较高水平的激活素，后者通过激活素受体再正反馈作用于癌细胞，合成更多的激活素，使细胞生长更趋失控，即激活素对卵巢癌作用的放大效应。组织中的不平衡表达可能是卵巢癌发生发展的原因之一；又有研究发现，卵巢癌伴淋巴结转移患者的激活素表达阳性率显著高于无淋巴结转移患者。激活素表达的阳性率随组织学分级的升高而增加，有淋巴结转移的患者激活素表达率明显高于无淋巴结转移的患者，而组织学分级及有无淋巴结转移是卵巢上皮癌恶性度判断及评估预后的主要指标，由此推断，激活素与卵巢上皮癌恶性度及预后明显相关。另外还有研究表明，激活素A的分泌似乎与肿瘤类型的不同相关，如黏液性肿瘤较浆液性肿瘤能产生更多的激活素A。在育龄期及绝经早期卵巢癌（EOC）患者中均存在激活素A水平的上升。但术后激活素A水平及显著下降。但并未观察到激活素和抑制素水平高低与肿瘤分级之间存在关联。但近年也有研究指出，激活素可使一些卵巢上皮癌细胞株细胞出现ActRⅡa和
ActRⅡb水平下调，继而提出激活素也可能是某些卵巢上皮癌细胞增殖的抑制因素［17］。
目前多数研究均证实，抑制素/TGFβRⅢ是激活素拮抗剂，对多种类型的细胞具有抑制其肿瘤化的效应［18］。比如有研究表明，抑制素应答缺失的卵巢上皮癌细胞侵袭力较强［15］。抑制素A基因沉默将使肿瘤细胞侵袭力明显上升，TGFβRⅢ的过度表达则会使肿瘤细胞侵袭力明显下降［19］。TGFβRⅢ的表达缺失或对抑制素/TGF-β应答缺失的现象常常出现在具有较高分级或临床分期的肿瘤细胞中［20］。近来有研究表明，TGFβRⅢ可通过非TGF-β依赖途径改变细胞骨架肌动蛋白以抑制上皮细胞的细胞内转移［21］。抑制素在上皮组织恶变的过程中起着复杂的作用。不过目前对该机制依然不是完全清楚。
三、卵巢生殖细胞瘤
目前有关激活素、抑制素与卵巢生殖细胞瘤关系的研究不多，得出的结论也存在较大争议。Cobellis等认为，卵巢恶性生殖细胞瘤中存在α亚基的表达；而Pelkey等得出的结论则相反。
综上所述，激活素在肿瘤的发生发展中都有着重要的地位和作用，尤其是激活素与抑制素在卵巢癌发生发展中的作用是目前研究的热点之一。根据目前研究的成果可以推定激活素、抑制素可能在未来作为肿瘤基因治疗的方向之一。但这都要求对激活素、抑制素及其受体和拮抗剂有更近一步的研究。
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