2024年5月30日发(作者：茂芳馨)
干细胞移植治疗放射性肠炎的研究进展
彭亚楠;王海洲;张萌;方诗琳;施先艳;赵秋;刘静
【摘 要】放射性肠炎(radiation enteritis,RE)是经放射治疗引起的肠道放射性损伤,
可累及肠道各节段,导致肠道消化、吸收及分泌功能障碍,严重时可危及患者生命,是
当今临床治疗的难题.目前,放射性肠损伤机制仍不明确,尚缺乏有效的预防和治疗方
法.干细胞移植是一种新兴的治疗策略,已成为RE治疗领域的研究热点.鉴于此,本文
主要对干细胞移植治疗RE的研究现状及其损伤修复机制作一综述.
【期刊名称】《临床误诊误治》
【年(卷),期】2018(031)001
【总页数】5页(P108-112)
【关键词】干细胞移植;肠炎;间质干细胞;干细胞研究
【作 者】彭亚楠;王海洲;张萌;方诗琳;施先艳;赵秋;刘静
【作者单位】430071 武汉,武汉大学中南医院消化内科(湖北省肠病医学临床研究
中心 肠病湖北省重点实验室);430071 武汉,武汉大学中南医院消化内科(湖北省肠
病医学临床研究中心 肠病湖北省重点实验室);430071 武汉,武汉大学中南医院消化
内科(湖北省肠病医学临床研究中心 肠病湖北省重点实验室);430071 武汉,武汉大
学中南医院消化内科(湖北省肠病医学临床研究中心 肠病湖北省重点实验
室);430071 武汉,武汉大学中南医院消化内科(湖北省肠病医学临床研究中心 肠病
湖北省重点实验室);430071 武汉,武汉大学中南医院消化内科(湖北省肠病医学临床
研究中心 肠病湖北省重点实验室);430071 武汉,武汉大学中南医院消化内科(湖北
省肠病医学临床研究中心 肠病湖北省重点实验室)
【正文语种】中 文
【中图分类】R617;R516.1
放射治疗(放疗)是恶性肿瘤的常用治疗方法，大约70%的癌症患者接受放疗[1]。
肠组织对辐射高度敏感，是临床放射性损伤的常见部位之一[2]。据估计，全世界
每年有3万～5万例患者在接受放疗后发生严重的放射性肠炎(radiation enteritis，
RE)[3]。随着盆腹腔恶性肿瘤发病率的逐年升高，接受放疗患者及放射剂量的增加，
患者生存期延长，RE的发病率也有升高趋势。2014年Kalaiselvan等[4]报道，
高达20%的慢性RE患者曾接受盆腔放疗。另有研究表明，至少75%的接受腹部
或盆腔放疗的患者发生RE，且其病变程度和生存率取决于暴露放射剂量和持续时
间[5]。由于放疗的局限性，特别是对胃肠道的放射性损伤，探索安全、有效、经
济的RE防治方法是临床医生亟待解决的重要问题[6]。近年来，国内外对干细胞移
植治疗组织器官损伤的基础研究已取得较大进展。研究表明，干细胞移植后能够在
组织损伤处表达和分化，参与组织修复和功能重建，并可恢复肠道正常免疫功能。
因此，干细胞移植用于治疗RE已成为当今研究的一个新方向。
1 RE概述
RE是盆腔、腹腔及腹膜后恶性肿瘤经放疗引起的肠道放射性损伤，可累及肠道各
节段[7-8]。RE主要病理学改变为肠黏膜和血管结缔组织的放射性损伤[9]，表现为
肠黏膜水肿、毛细血管扩张和炎性细胞浸润，导致肠道免疫屏障功能破坏,从而使
内毒素入血引起全身症状；肠上皮细胞大量破坏致消化、吸收及分泌功能下降引起
营养不良。RE临床表现为反复发作的恶心、呕吐、腹痛、腹泻、里急后重、肛门
坠痛、黏液脓血便，严重者可出现溃疡、肠梗阻、肠穿孔、肠瘘等。目前对RE的
确切发病机制尚不十分清楚，且临床上尚无标准的治疗方案，主要是以预防和对症
支持治疗为主，必要时可行外科治疗[10]。
2 干细胞概述
2.1 干细胞的分类 干细胞是一类具有多向分化潜能和自我复制能力的未分化细胞，
在一定条件下，它可诱导分化成多种功能细胞。根据干细胞发育阶段，可分为胚胎
干细胞(embryonic stem cell， ESC)和成体干细胞。另外还可根据干细胞的分化
潜能分为全能干细胞、多能干细胞和单能干细胞。
2.2 干细胞与肠黏膜损伤修复 人肠道黏膜上皮细胞生长代谢活跃，因此对放射损
伤的敏感性也较高。肠黏膜的完整性依赖于肠上皮细胞的不断更新。放射线主要作
用于隐窝基底部分裂旺盛的肠上皮干细胞，可致肠黏膜上皮细胞损伤，小肠绒毛被
破坏，隐窝数量减少甚至消失，从而引起肠道黏膜屏障破坏，通透性增加，肠道菌
群易位，免疫功能紊乱，诱发肠道疾病甚至死亡。被放射损伤的肠黏膜上皮中分化
成熟的肠上皮细胞丧失了再生能力,肠黏膜上皮只能依靠隐窝基底部残存的肠上皮
干细胞不断地增殖、分化来修复。干细胞具有多向分化潜能和自我复制能力，可向
损伤组织迁移、分泌细胞因子，在特定微环境中定向分化为特定组织类型细胞，是
组织损伤修复的理想种子细胞。目前，异体造血干细胞移植已广泛用于血液系统疾
病患者的临床治疗，并已取得显著效果。干细胞移植在糖尿病、心肌梗死、炎症性
肠病、移植物抗宿主病等疾病的治疗中也取得显著效果[11]。
3 干细胞移植治疗RE
干细胞移植治疗RE的最佳干细胞来源为肠道上皮干细胞(intestinal epithelial
stem cell， IESC),但来源有限，在体外原代培养IESC比较困难，限制了其移植治
疗RE的基础研究及临床中的应用。虽然ESC具有分化的全能性，但是由于存在来
源困难、体外保持全能性条件复杂、伦理学、免疫排斥以及潜在的致瘤性等问题限
制了其在临床上的应用[12]。来源于早期中胚层和外胚层的间充质干细胞
(mesenchymal stem cell， MSC)是目前研究最多的干细胞,尤其是在组织损伤和
修复方面,因此对干细胞移植治疗RE的研究主要集中于MSC移植。
3.1 IESC治疗RE IESC位于肠黏膜隐窝基底部，属于成体干细胞，是一类具有自
我更新、高度增殖、不对称分裂及多向分化潜能的细胞。最近已经在小鼠的小肠中
鉴定出两个IESC群体，其包括Lgr5+IESC和Bmi1+IESC[13]。Lgr5+IESC分散
在Paneth细胞中，是活跃的快速循环干细胞，而Bmi1+IESC是静止慢性循环干
细胞[14-15]。Lgr5+IESC对辐射诱导的肠内再生是不可或缺的[16]。一部分IESC
不断向绒毛顶端迁移,迁移过程中可分化为多种肠黏膜细胞，包括杯状细胞、吸收
细胞及肠内分泌细胞；另一部分则向隐窝处迁移,分化为Paneth细胞[17]。IESC
具有维持肠道黏膜更新、保持组织内环境稳定和增殖分化的功能，其在放射诱导的
肠损伤中起关键作用[18]。因此，如何恢复辐射后肠上皮中IESC的数量或功能成
为治愈RE的关键。
IESC对放疗的敏感性与多种因素有关。研究发现，RE具有剂量依赖性，低剂量辐
射(≤1 Gy)可诱导对放疗高度敏感的细胞凋亡，但不会导致肠损伤；暴露于8～14
Gy辐射范围，随着辐射剂量的增加，Lgr5+IESC凋亡亦增加，但残存的
Lgr5+IESC仍足以支持肠道完整性的恢复；若辐射剂量≥15 Gy，Lgr5+IESC凋亡
更为广泛，导致小肠完整性无法恢复[19]。另外研究发现，NF-κB信号通路及
P53均参与放射性肠损伤的发生过程[20]。电离辐射可激活抑癌基因P53，诱导肠
隐窝的IESC凋亡，不能再生分化所需的上皮细胞[21]。活化的NF-κB主要由NF-
κB P50/RelA异源二聚体组成。Wang等[22]通过比较野生型和NF-κB P50敲除
(P50 -/-)小鼠暴露于全身照射剂量增加后的组织损伤情况和致死率，研究发现
P50 -/-小鼠对全身照射诱导的致死率比野生型小鼠更敏感；P50 -/-小鼠增加的放
射敏感性与肠上皮细胞凋亡水平升高相关；结果提示，NF-κB的激活保护了小肠
免受电离辐射损伤。另外，前列腺素E2 (prostaglandin E2， PGE2)、角质化细
胞生长因子(keratinocyte growth factor， KGF)、生长激素(growth hormone，
GH)、胰岛素样生长因子I(insulin-like growth factor-I， IGF-I)、成纤维细胞生
长因子2(fibroblast growth factor 2， FGF-2)、转化生长因子-
β3(transforming growth factor-β3, TGF-β3)均可提高放疗后IESC的存活率，
减轻RE的损伤程度[23-27]。
3.2 MSC治疗RE
3.2.1 MSC在RE损伤修复中的作用机制：MSC属于成体多能干细胞，广泛存在
于各器官和组织中，其中以骨髓组织中含量最为丰富。MSC可以分泌各种类型的
细胞因子、免疫介质和抗纤维化作用因子，同时具有向损伤组织迁移归巢的作用
[28]。目前，对MSC移植治疗RE的机制尚不完全清楚。在生理或病理情况下，
MSC可归巢至组织损伤部位被诱导扩增，参与组织损伤的修复或再生。研究表明，
尽管在肠道中观察到MSC，但肠道移植率较低[29]。静脉注射的MSC最初聚集
于肺组织中，注射后1 h 50%～60%积聚在肺组织中，注射后3 h降低为约30%，
最终MSC在放射性损伤组织中被发现[30-32]。啮齿动物模型研究显示，MSC移
植通过增加内源性细胞增殖和抑制细胞凋亡，可预防放射诱导的肠损伤[33-34]。
MSC还可通过调节炎性反应，抑制细胞凋亡，减少纤维化，促进血管生成，支持
局部干细胞和祖细胞的生长和分化，具有治疗组织损伤的潜力[35]。移植的MSC
可能通过释放细胞因子和生长因子来调节IESC的位置，为干细胞提供和保持最佳
的微环境[33]。Chang等[36]研究发现，MSC能够通过提高局部糖皮质激素水平
来缓解肠黏膜炎性反应，并抑制辐射激活的T细胞。
有研究报道，Wnt/β-连环蛋白信号通路对于IESC的增殖和维持至关重要[37]。
Gong等[18]观察并证实，MSC可刺激接受14 Gy腹部照射的小鼠内源性
Lgr5+IESC介导的小肠上皮再生；与磷酸缓冲盐溶液处理组相比，MSC组
Lgr5+IESC数量及隐窝的数量均增加；另外小肠Wnt3a和活化β-连环蛋白表达
增加；结果表明，MSC支持内源性Lgr5+IESC生长，从而促进暴露于辐射后小肠
黏膜的修复，其作用的分子机制与Wnt/β-连环蛋白信号通路的活化增加有关。既
往研究表明，MSC能够促进肠结构和功能的修复，可以作为治疗放射性肠损伤的
重要细胞来源[38-40]。但MSC的潜在致癌作用引发了很大的争议。迄今为止，
尚未有明确的证据表明MSC参与肿瘤的发生和生长，也缺乏足够证据支持MSC
对癌组织具有潜在放射防护作用[41]。
3.2.2 骨髓间充质干细胞(bone marrow-derived mesenchymal stem cells，
BMSCs)治疗RE：BMSCs是一种增殖能力较强的骨髓非造血组织中的多能干细胞，
也是目前组织工程及再生医学领域研究较为深入的干细胞之一。BMSCs在体外不
同诱导条件下可以分化中胚层来源的成体细胞，如软骨细胞、心肌细胞、造血细胞
等，甚至可以跨胚层分化为外胚层和内胚层细胞。BMSCs虽可以定植于肠上皮，
但主要分化为中胚层细胞。Okamoto等[42]在BMSCs移植受体大鼠的肠上皮中
检测供体来源的上皮细胞，证实BMSCs能够分化成肠上皮细胞。Zheng等[43]将
腹部照射后大鼠随机分为两组，BMSCs治疗组大鼠经尾静脉注射BMSCs悬浮液
(2×106/ml)1 ml，对照组大鼠注射0.9%氯化钠注射液，结果显示，组织学损伤
在BMSCs治疗组大鼠中迅速修复；此外，BMSCs治疗组显示出显著降低的放射
损伤评分，体重轻微降低和血浆瓜氨酸水平恢复更快，细胞因子PGE2和白细胞介
素(IL)-2表达显著降低，基质细胞衍生因子-1(super dimension fortress 1，
SDF-1)表达显著升高；结果表明BMSCs对放射性肠损伤具有保护作用，可以通
过抑制炎性反应并诱导细胞因子的分泌来改变局部微环境，促进肠组织重建和功能
恢复。血浆瓜氨酸是肠上皮细胞的功能参数，其血浆浓度恢复提示肠功能改善[44]。
SDF-1及其受体CXCR-4在干细胞归巢过程中起重要作用[45]。Linard等[40]研
究报道，在放射性直肠炎猪模型中，重复静脉输注自体BMSCs可控制全身炎性反
应，减少局部炎性细胞因子的表达和巨噬细胞募集，增加直肠黏膜中IL-10的表达；
通过减少胶原沉积，减少局部Col1a2/Col3a1和TGF-β/CTGF表达，调节基质金
属蛋白酶/金属蛋白酶组织抑制剂平衡来抑制辐射诱导的纤维化。然而由于BMSCs
获得与培养均较困难，且骨髓采集属于创伤性操作，故人脐带间充质干细胞或许能
成为更好的细胞来源[46]。
3.2.3 脂肪间充质干细胞(adipose mesenchymal stem cells, A-MSCs)治疗RE：
A-MSCs是来源于脂肪组织的干细胞，与其他成体干细胞一样具有自我更新和多
向分化能力，在适宜的诱导条件下可以分化为成骨细胞、脂肪细胞、软骨细胞等。
由于皮下脂肪容易获得，A-MSCs在体外培养时的扩增速度比BMSCs快，便于大
规模培养，能够满足临床反复、多次的需求，且能够用于自体移植治疗，具有较高
的生物安全性，在组织工程和细胞治疗方面具有广泛的应用前景。Chang等[38]
将全腹部照射的成年Sprague-Dawley大鼠注射A-MSCs，结果表明A-MSCs具
有治疗RE的作用，其通过抗炎、促进新血管形成和维持肠上皮动态平衡来加速肠
上皮完整性的恢复。常鹏宇[47]证实，A-MSCs具有促进肠上皮再生的作用，其通
过上调损伤组织表皮细胞生长因子和KGF因子的表达，促进Bmi1+ IESC的增殖，
并通过上调Bcl-2的表达以及下调Bax的表达，抑制肠上皮细胞的凋亡；并首次
证实A-MSCs对辐射诱导的肠血管损伤具有修复作用，且具有减轻RE的作用。
3.2.4 脐带间充质干细胞(umbilical cord mesnchymal stem cells，UCMSCs)治
疗RE：UCMSCs是指存在于新生儿脐带组织中的一种多功能干细胞，具有强大的
自我更新能力，能分化成许多种组织细胞。因UCMSCs具有来源丰富，易于获取
且获取过程无创伤，免疫原性低下，增殖能力强，无伦理性争议等优势，可作为组
织损伤修复的理想种子细胞来源。Gao等[39]发现，以10 Gy的选定剂量局部腹
部照射后，将UCMSCs通过尾静脉注射入BALB/C雄性小鼠，提高了小鼠的存活
率，降低了腹泻发生率，改善了小鼠的小肠结构完整性(增加了肠上皮厚度和绒毛
高度)。多项研究显示，UCMSCs移植后可明显修复急性RE小鼠模型的肠黏膜，
免疫组织化学染色显示肠上皮细胞再生，并证实放射线照射前应用UCMSCs对自
由基诱导的肠损伤具有一定的预防作用[48-49]。
3.3 孤雌胚胎干细胞(parthenogenetic embryonic stem cells， pESCs)治疗RE
pESCs是在缺少雄性配子基因组的情况下釆用理化因素直接激活MⅡ期卵子形成
的孤雌囊胚，然后从孤雌囊胚中分离而成。pESCs具有无限的多向分化潜能及自
我更新能力，由于不能发育成胚胎，可以避免与受精卵母细胞产生的胚胎干细胞应
用有关的伦理问题，所以较ESC具有优势[50-51] 。重要的是，pESCs的主要组
织相容性复合物的单倍体同一性可能增加同种异体细胞移植后的免疫耐受性，并减
少细胞移植所需的细胞系数量[52]。Didie等[53]诱导pESCs分化为心脏细胞谱系，
结果表明pESCs可以诱导分化获得心肌细胞，并证明其能增强心肌梗死后的区域
性心肌功能。但到目前为止，国内外还未见到有关pESCs向IESC或肠上皮细胞分
化的报道。
4 展望与前景
干细胞移植治疗RE具有良好的临床应用前景。近年来，国内外对干细胞移植治疗
RE的研究已取得较大进展，但其组织修复机制仍不十分清楚。干细胞移植治疗RE
多局限于动物实验，尚未有应用于临床的研究报道。后续研究需解决如下重要问题：
最佳干细胞移植的类型及剂量；最佳的给药途径；最佳移植窗口；移植后的免疫重
建；干细胞在人体内的转化过程及作用机制；移植适应证的选择；个体化治疗方案
制定；如何进一步提高移植成功率等。干细胞移植治疗RE任重而道远，尚需大量
的动物实验研究及前瞻性临床研究，为其应用于临床提供理论依据。
[参考文献]
【相关文献】
[1] Wang J， Boerma M， Fu Q， et al. Significance of endothelial dysfunction in the
pathogenesis of early and delayed radiation enteropathy[J].World J Gastroenterol， 2007，
13(22):3047-3055.
[2] Kim J S, Yang M, Lee C G， et al. In vitro and in vivo protective effects of granulocyte
colony-stimulating factor against radiation-induced intestinal injury[J].Arch Pharm Res，
2013，36(10):1252-1261.
[3] Chapel A, Francois S, Douay L， et al. New insights for pelvic radiation disease
treatment: Multipotent stromal cell is a promise mainstay treatment for the restoration of
abdominopelvic severe chronic damages induced by radiotherapy[J].World J Stem Cells，
2013，5(4):106-111.
[4] Kalaiselvan R, Theis V S, Dibb M， et al． Radiation enteritis leading to intestinal
failure: 1994 patient-years of experience in a national referral centre[J]．Eur J Clin Nutr，
2014，68(2)：166-170．
[5] Xu W， Chen J， Liu X， et al. Autologous bone marrow stromal cell transplantation as
a treatment for acute radiation enteritis induced by a moderate dose of radiation in
dogs[J].Transl Res， 2016，171:38-51.
[6] Shadad A K， Sullivan F J， Martin J D， et al. Gastrointestinal radiation injury:
prevention and treatment[J].World J Gastroenterol， 2013，19(2):199-208.
[7] Theis V S， Sripadam R， Ramani V， et al. Chronic Radiation Enteritis[J].Clinical
Oncology， 2010，22(1):70-83.
[8] Yang C, Chen H X, Zhou Y， et al. Manganese superoxide dismutase gene therapy
protects against irradiation- induced intestinal injury[J].Curr Gene Ther， 2013，
13(5):305-314.
[9] Somosy Z， Horvath G， Telbisz A， et al. Morphological aspects of ionizing radiation
response of small intestine[J]．Micron， 2002，33(2):167-178．
[10] 叶霈智.放射性肠炎临床治疗现状评述[J].癌症进展，2010(1):49-52.
[11] Benderitter M， Caviggioli F， Chapel A， et al. Stem cell therapies for the treatment
of radiation-induced normal tissue side effects[J].Antioxid Redox Signal， 2014，
21(2):338-355.
[12] Reubinoff B E， Pera M F， Fong C Y， et al. Embryonic stem cell lines from human
blastocysts: somatic differentiation in vitro[J].Nat Biotechnol， 2000，18(4):399-404.
[13] Yan K S， Chia L A， Li X， et al. The intestinal stem cell markers Bmi1 and Lgr5
identify two functionally distinct populations[J].Proc Natl Acad Sci U S A， 2012，
109(2):466-471.
[14] Barker N, van Es J H, Kuipers J， et al. Identification of stem cells in small intestine
and colon by marker gene Lgr5[J].Nature， 2007，449(7165):1003-1007.
[15] Sangiorgi E, Capecchi M R. Bmi1 is expressed in vivo in intestinal stem cells[J].Nat
Genet， 2008，40(7):915-920.
[16] Tian H， Biehs B， Warming S， et al. A reserve stem cell population in small
intestine renders Lgr5-positive cells dispensable[J].Nature， 2011，478(7368):255-259.
[17] Chen W， Ju S， Lu T， et al. Directional delivery of RSPO1 by mesenchymal stem
cells ameliorates radiation-induced intestinal injury[J].Cytokine， 2017，95:27-34.
[18] Gong W， Guo M， Han Z， et al. Mesenchymal stem cells stimulate intestinal stem
cells to repair radiation-induced intestinal injury[J].Cell Death Dis， 2016，7(9):e2387.
[19] Hua G， Thin T H， Feldman R， et al. Crypt base columnar stem cells in small
intestines of mice are radioresistant[J].Gastroenterology， 2012，143(5):1266-1276.
[20] Gavazzi C, Bhoori S, Lovullo S， et al. Role of home parenteral nutrition in chronic
radiation enteritis[J].Am J Gastroenterol， 2006，101(2):374-379.
[21] Gurley K E， Ashley A K， Moser R D， et al. Synergy between Prkdc and Trp53
regulates stem cell proliferation and GI-ARS after irradiation[J].Cell Death Differ， 2017.
DOI: 10.1038/cdd.2017.107. [Epub ahead of print]
[22] Wang Y， Meng A， Lang H， et al. Activation of nuclear factor kappaB In vivo
selectively protects the murine small intestine against ionizing radiation-induced
damage[J].Cancer Res， 2004，64(17):6240-6246.
[23] Potten C S, O'Shea J A, Farrell C L， et al. The effects of repeated doses of
keratinocyte growth factor on cell proliferation in the cellular hierarchy of the crypts of
the murine small intestine[J].Cell Growth Differ， 2001，12(5):265-275.
[24] Mylonas P G， Matsouka P T， Papandoniou E V， et al. Growth hormone and
insulin-like growth factor I protect intestinal cells from radiation induced apoptosis[J].Mol
Cell Endocrinol， 2000，160(1-2):115-122.
[25] Houchen C W， George R J， Sturmoski M A， et al. FGF-2 enhances intestinal stem
cell survival and its expression is induced after radiation injury[J].Am J Physiol， 1999，
276(1 Pt 1):G249-G258.
[26] Booth D， Haley J D， Bruskin A M， et al. Transforming growth factor-B3 protects
murine small intestinal crypt stem cells and animal survival after irradiation, possibly by
reducing stem-cell cycling[J].Int J Cancer， 2000，86(1):53-59.
[27] Tessner T G， Muhale F， Riehl T E， et al. Prostaglandin E2 reduces radiation-
induced epithelial apoptosis through a mechanism involving AKT activation and bax
translocation[J].J Clin Invest， 2004，114(11):1676-1685.
[28] Mouiseddine M， Francois S， Semont A, et al. Human mesenchymal stem cells
home specifically to radiation-injured tissues in a non-obese diabetes/severe combined
immunodeficiency mouse model[J].Br J Radiol， 2007，80(.1):S49-S55.
[29] Herzog E L， Chai L， Krause D S. Plasticity of marrow-derived stem cells[J].Blood，
2003，102(10):3483-3493.
[30] Fischer U M， Harting M T， Jimenez F， et al. Pulmonary passage is a major
obstacle for intravenous stem cell delivery: the pulmonary first-pass effect[J].Stem Cells
Dev， 2009，18(5):683-692.
[31] Rochefort G Y， Vaudin P， Bonnet N， et al. Influence of hypoxia on the
domiciliation of mesenchymal stem cells after infusion into rats: possibilities of targeting
pulmonary artery remodeling via cells therapies?[J].Respir Res， 2005，6:125.
[32] Francois S， Bensidhoum M， Mouiseddine M， et al. Local irradiation not only
induces homing of human mesenchymal stem cells at exposed sites but promotes their
widespread engraftment to multiple organs: a study of their quantitative distribution after
irradiation damage[J].Stem Cells， 2006，24(4):1020-1029.
[33] Semont A， Mouiseddine M， Francois A， et al. Mesenchymal stem cells improve
small intestinal integrity through regulation of endogenous epithelial cell
homeostasis[J].Cell Death Differ， 2010，17(6):952-961.
[34] Kudo K， Liu Y， Takahashi K， et al. Transplantation of mesenchymal stem cells to
prevent radiation-induced intestinal injury in mice[J].J Radiat Res， 2010，51(1):73-79.
[35] Gong W， Han Z， Zhao H， et al. Banking human umbilical cord-derived
mesenchymal stromal cells for clinical use[J].Cell Transplant， 2012，21(1):207-216.
[36] Chang P Y， Qu Y Q， Wang J， et al. The potential of mesenchymal stem cells in the
management of radiation enteropathy[J].Cell Death Dis， 2015，6:e1840. DOI:
10.1038/cddis.2015.189.
[37] Valenta T， Degirmenci B， Moor A E， et al. Wnt Ligands Secreted by Subepithelial
Mesenchymal Cells Are Essential for the Survival of Intestinal Stem Cells and Gut
Homeostasis[J].Cell Rep， 2016，15(5):911-918.
[38] Chang P， Qu Y， Liu Y， et al. Multi-therapeutic effects of human adipose-derived
mesenchymal stem cells on radiation-induced intestinal injury[J].Cell Death Dis， 2013，
4:e685.
[39] Gao Z， Zhang Q， Han Y， et al. Mesenchymal stromal cell-conditioned medium
prevents radiation-induced small intestine injury in mice[J].Cytotherapy， 2012，
14(3):267-273.
[40] Linard C， Busson E， Holler V， et al. Repeated autologous bone marrow-derived
mesenchymal stem cell injections improve radiation-induced proctitis in pigs[J].Stem Cells
Transl Med， 2013，2(11):916-927.
[41] Nicolay N H， Lopez Perez R， Debus J， et al. Mesenchymal stem cells—A new
hope for radiotherapy-induced tissue damage?[J].Cancer Lett， 2015，366(2):133-140.
[42] Okamoto R， Yajima T， Yamazaki M， et al. Damaged epithelia regenerated by
bone marrow-derived cells in the human gastrointestinal tract[J].Nat Med， 2002，
8(9):1011-1017.
[43] Zheng K， Wu W， Yang S， et al. Treatment of radiation-induced acute intestinal
injury with bone marrow-derived mesenchymal stem cells[J].Exp Ther Med， 2016，
11(6):2425-2431.
[44] Lutgens L， Lambin P. Biomarkers for radiation-induced small bowel epithelial
damage: an emerging role for plasma Citrulline[J].World J Gastroenterol， 2007，
13(22):3033-3042.
[45] Marquez-Curtis L A， Janowska-Wieczorek A. Enhancing the migration ability of
mesenchymal stromal cells by targeting the SDF-1/CXCR4 axis[J].Biomed Res Int， 2013，
2013：561098. DOI: 10.1155/2013/561098.
[46] Ding D C， Chang Y H， Shyu W C， et al. Human umbilical cord mesenchymal stem
cells: a new era for stem cell therapy[J].Cell Transplant， 2015，24(3):339-347.
[47] 常鹏宇.脂肪间充质干细胞修复放射性肠损伤的实验研究[D].吉林大学，2014.
[48] Lim I J， Phan T T. Epithelial and mesenchymal stem cells from the umbilical cord
lining membrane[J].Cell Transplant， 2014，23(4-5):497-503.
[49] Wang R， Yuan W， Zhao Q， et al. An experimental study of preventing and
treating acute radioactive enteritis with human umbilical cord mesenchymal stem
cells[J].Asian Pac J Trop Med， 2013，6(12):968-971.
[50] Kim K， Lerou P， Yabuuchi A， et al. Histocompatible embryonic stem cells by
parthenogenesis[J].Science， 2007，315(5811):482-486.
[51] Liu W, Yin L, Yan X， et al. Directing the Differentiation of Parthenogenetic Stem Cells
into Tenocytes for Tissue-Engineered Tendon Regeneration[J].Stem Cells Transl Med，
2017，6(1):196-208.
[52] Rao Y， Cui J， Yin L， et al. Preclinical study of mouse pluripotent parthenogenetic
embryonic stem cell derivatives for the construction of tissue-engineered skin
equivalent[J].Stem Cell Res Ther， 2016，7(1):156.
[53] Didie M， Christalla P， Rubart M， et al. Parthenogenetic stem cells for tissue-
engineered heart repair[J].J Clin Invest， 2013，123(3):1285-1298.
2024年5月30日发(作者：茂芳馨)
干细胞移植治疗放射性肠炎的研究进展
彭亚楠;王海洲;张萌;方诗琳;施先艳;赵秋;刘静
【摘 要】放射性肠炎(radiation enteritis,RE)是经放射治疗引起的肠道放射性损伤,
可累及肠道各节段,导致肠道消化、吸收及分泌功能障碍,严重时可危及患者生命,是
当今临床治疗的难题.目前,放射性肠损伤机制仍不明确,尚缺乏有效的预防和治疗方
法.干细胞移植是一种新兴的治疗策略,已成为RE治疗领域的研究热点.鉴于此,本文
主要对干细胞移植治疗RE的研究现状及其损伤修复机制作一综述.
【期刊名称】《临床误诊误治》
【年(卷),期】2018(031)001
【总页数】5页(P108-112)
【关键词】干细胞移植;肠炎;间质干细胞;干细胞研究
【作 者】彭亚楠;王海洲;张萌;方诗琳;施先艳;赵秋;刘静
【作者单位】430071 武汉,武汉大学中南医院消化内科(湖北省肠病医学临床研究
中心 肠病湖北省重点实验室);430071 武汉,武汉大学中南医院消化内科(湖北省肠
病医学临床研究中心 肠病湖北省重点实验室);430071 武汉,武汉大学中南医院消化
内科(湖北省肠病医学临床研究中心 肠病湖北省重点实验室);430071 武汉,武汉大
学中南医院消化内科(湖北省肠病医学临床研究中心 肠病湖北省重点实验
室);430071 武汉,武汉大学中南医院消化内科(湖北省肠病医学临床研究中心 肠病
湖北省重点实验室);430071 武汉,武汉大学中南医院消化内科(湖北省肠病医学临床
研究中心 肠病湖北省重点实验室);430071 武汉,武汉大学中南医院消化内科(湖北
省肠病医学临床研究中心 肠病湖北省重点实验室)
【正文语种】中 文
【中图分类】R617;R516.1
放射治疗(放疗)是恶性肿瘤的常用治疗方法，大约70%的癌症患者接受放疗[1]。
肠组织对辐射高度敏感，是临床放射性损伤的常见部位之一[2]。据估计，全世界
每年有3万～5万例患者在接受放疗后发生严重的放射性肠炎(radiation enteritis，
RE)[3]。随着盆腹腔恶性肿瘤发病率的逐年升高，接受放疗患者及放射剂量的增加，
患者生存期延长，RE的发病率也有升高趋势。2014年Kalaiselvan等[4]报道，
高达20%的慢性RE患者曾接受盆腔放疗。另有研究表明，至少75%的接受腹部
或盆腔放疗的患者发生RE，且其病变程度和生存率取决于暴露放射剂量和持续时
间[5]。由于放疗的局限性，特别是对胃肠道的放射性损伤，探索安全、有效、经
济的RE防治方法是临床医生亟待解决的重要问题[6]。近年来，国内外对干细胞移
植治疗组织器官损伤的基础研究已取得较大进展。研究表明，干细胞移植后能够在
组织损伤处表达和分化，参与组织修复和功能重建，并可恢复肠道正常免疫功能。
因此，干细胞移植用于治疗RE已成为当今研究的一个新方向。
1 RE概述
RE是盆腔、腹腔及腹膜后恶性肿瘤经放疗引起的肠道放射性损伤，可累及肠道各
节段[7-8]。RE主要病理学改变为肠黏膜和血管结缔组织的放射性损伤[9]，表现为
肠黏膜水肿、毛细血管扩张和炎性细胞浸润，导致肠道免疫屏障功能破坏,从而使
内毒素入血引起全身症状；肠上皮细胞大量破坏致消化、吸收及分泌功能下降引起
营养不良。RE临床表现为反复发作的恶心、呕吐、腹痛、腹泻、里急后重、肛门
坠痛、黏液脓血便，严重者可出现溃疡、肠梗阻、肠穿孔、肠瘘等。目前对RE的
确切发病机制尚不十分清楚，且临床上尚无标准的治疗方案，主要是以预防和对症
支持治疗为主，必要时可行外科治疗[10]。
2 干细胞概述
2.1 干细胞的分类 干细胞是一类具有多向分化潜能和自我复制能力的未分化细胞，
在一定条件下，它可诱导分化成多种功能细胞。根据干细胞发育阶段，可分为胚胎
干细胞(embryonic stem cell， ESC)和成体干细胞。另外还可根据干细胞的分化
潜能分为全能干细胞、多能干细胞和单能干细胞。
2.2 干细胞与肠黏膜损伤修复 人肠道黏膜上皮细胞生长代谢活跃，因此对放射损
伤的敏感性也较高。肠黏膜的完整性依赖于肠上皮细胞的不断更新。放射线主要作
用于隐窝基底部分裂旺盛的肠上皮干细胞，可致肠黏膜上皮细胞损伤，小肠绒毛被
破坏，隐窝数量减少甚至消失，从而引起肠道黏膜屏障破坏，通透性增加，肠道菌
群易位，免疫功能紊乱，诱发肠道疾病甚至死亡。被放射损伤的肠黏膜上皮中分化
成熟的肠上皮细胞丧失了再生能力,肠黏膜上皮只能依靠隐窝基底部残存的肠上皮
干细胞不断地增殖、分化来修复。干细胞具有多向分化潜能和自我复制能力，可向
损伤组织迁移、分泌细胞因子，在特定微环境中定向分化为特定组织类型细胞，是
组织损伤修复的理想种子细胞。目前，异体造血干细胞移植已广泛用于血液系统疾
病患者的临床治疗，并已取得显著效果。干细胞移植在糖尿病、心肌梗死、炎症性
肠病、移植物抗宿主病等疾病的治疗中也取得显著效果[11]。
3 干细胞移植治疗RE
干细胞移植治疗RE的最佳干细胞来源为肠道上皮干细胞(intestinal epithelial
stem cell， IESC),但来源有限，在体外原代培养IESC比较困难，限制了其移植治
疗RE的基础研究及临床中的应用。虽然ESC具有分化的全能性，但是由于存在来
源困难、体外保持全能性条件复杂、伦理学、免疫排斥以及潜在的致瘤性等问题限
制了其在临床上的应用[12]。来源于早期中胚层和外胚层的间充质干细胞
(mesenchymal stem cell， MSC)是目前研究最多的干细胞,尤其是在组织损伤和
修复方面,因此对干细胞移植治疗RE的研究主要集中于MSC移植。
3.1 IESC治疗RE IESC位于肠黏膜隐窝基底部，属于成体干细胞，是一类具有自
我更新、高度增殖、不对称分裂及多向分化潜能的细胞。最近已经在小鼠的小肠中
鉴定出两个IESC群体，其包括Lgr5+IESC和Bmi1+IESC[13]。Lgr5+IESC分散
在Paneth细胞中，是活跃的快速循环干细胞，而Bmi1+IESC是静止慢性循环干
细胞[14-15]。Lgr5+IESC对辐射诱导的肠内再生是不可或缺的[16]。一部分IESC
不断向绒毛顶端迁移,迁移过程中可分化为多种肠黏膜细胞，包括杯状细胞、吸收
细胞及肠内分泌细胞；另一部分则向隐窝处迁移,分化为Paneth细胞[17]。IESC
具有维持肠道黏膜更新、保持组织内环境稳定和增殖分化的功能，其在放射诱导的
肠损伤中起关键作用[18]。因此，如何恢复辐射后肠上皮中IESC的数量或功能成
为治愈RE的关键。
IESC对放疗的敏感性与多种因素有关。研究发现，RE具有剂量依赖性，低剂量辐
射(≤1 Gy)可诱导对放疗高度敏感的细胞凋亡，但不会导致肠损伤；暴露于8～14
Gy辐射范围，随着辐射剂量的增加，Lgr5+IESC凋亡亦增加，但残存的
Lgr5+IESC仍足以支持肠道完整性的恢复；若辐射剂量≥15 Gy，Lgr5+IESC凋亡
更为广泛，导致小肠完整性无法恢复[19]。另外研究发现，NF-κB信号通路及
P53均参与放射性肠损伤的发生过程[20]。电离辐射可激活抑癌基因P53，诱导肠
隐窝的IESC凋亡，不能再生分化所需的上皮细胞[21]。活化的NF-κB主要由NF-
κB P50/RelA异源二聚体组成。Wang等[22]通过比较野生型和NF-κB P50敲除
(P50 -/-)小鼠暴露于全身照射剂量增加后的组织损伤情况和致死率，研究发现
P50 -/-小鼠对全身照射诱导的致死率比野生型小鼠更敏感；P50 -/-小鼠增加的放
射敏感性与肠上皮细胞凋亡水平升高相关；结果提示，NF-κB的激活保护了小肠
免受电离辐射损伤。另外，前列腺素E2 (prostaglandin E2， PGE2)、角质化细
胞生长因子(keratinocyte growth factor， KGF)、生长激素(growth hormone，
GH)、胰岛素样生长因子I(insulin-like growth factor-I， IGF-I)、成纤维细胞生
长因子2(fibroblast growth factor 2， FGF-2)、转化生长因子-
β3(transforming growth factor-β3, TGF-β3)均可提高放疗后IESC的存活率，
减轻RE的损伤程度[23-27]。
3.2 MSC治疗RE
3.2.1 MSC在RE损伤修复中的作用机制：MSC属于成体多能干细胞，广泛存在
于各器官和组织中，其中以骨髓组织中含量最为丰富。MSC可以分泌各种类型的
细胞因子、免疫介质和抗纤维化作用因子，同时具有向损伤组织迁移归巢的作用
[28]。目前，对MSC移植治疗RE的机制尚不完全清楚。在生理或病理情况下，
MSC可归巢至组织损伤部位被诱导扩增，参与组织损伤的修复或再生。研究表明，
尽管在肠道中观察到MSC，但肠道移植率较低[29]。静脉注射的MSC最初聚集
于肺组织中，注射后1 h 50%～60%积聚在肺组织中，注射后3 h降低为约30%，
最终MSC在放射性损伤组织中被发现[30-32]。啮齿动物模型研究显示，MSC移
植通过增加内源性细胞增殖和抑制细胞凋亡，可预防放射诱导的肠损伤[33-34]。
MSC还可通过调节炎性反应，抑制细胞凋亡，减少纤维化，促进血管生成，支持
局部干细胞和祖细胞的生长和分化，具有治疗组织损伤的潜力[35]。移植的MSC
可能通过释放细胞因子和生长因子来调节IESC的位置，为干细胞提供和保持最佳
的微环境[33]。Chang等[36]研究发现，MSC能够通过提高局部糖皮质激素水平
来缓解肠黏膜炎性反应，并抑制辐射激活的T细胞。
有研究报道，Wnt/β-连环蛋白信号通路对于IESC的增殖和维持至关重要[37]。
Gong等[18]观察并证实，MSC可刺激接受14 Gy腹部照射的小鼠内源性
Lgr5+IESC介导的小肠上皮再生；与磷酸缓冲盐溶液处理组相比，MSC组
Lgr5+IESC数量及隐窝的数量均增加；另外小肠Wnt3a和活化β-连环蛋白表达
增加；结果表明，MSC支持内源性Lgr5+IESC生长，从而促进暴露于辐射后小肠
黏膜的修复，其作用的分子机制与Wnt/β-连环蛋白信号通路的活化增加有关。既
往研究表明，MSC能够促进肠结构和功能的修复，可以作为治疗放射性肠损伤的
重要细胞来源[38-40]。但MSC的潜在致癌作用引发了很大的争议。迄今为止，
尚未有明确的证据表明MSC参与肿瘤的发生和生长，也缺乏足够证据支持MSC
对癌组织具有潜在放射防护作用[41]。
3.2.2 骨髓间充质干细胞(bone marrow-derived mesenchymal stem cells，
BMSCs)治疗RE：BMSCs是一种增殖能力较强的骨髓非造血组织中的多能干细胞，
也是目前组织工程及再生医学领域研究较为深入的干细胞之一。BMSCs在体外不
同诱导条件下可以分化中胚层来源的成体细胞，如软骨细胞、心肌细胞、造血细胞
等，甚至可以跨胚层分化为外胚层和内胚层细胞。BMSCs虽可以定植于肠上皮，
但主要分化为中胚层细胞。Okamoto等[42]在BMSCs移植受体大鼠的肠上皮中
检测供体来源的上皮细胞，证实BMSCs能够分化成肠上皮细胞。Zheng等[43]将
腹部照射后大鼠随机分为两组，BMSCs治疗组大鼠经尾静脉注射BMSCs悬浮液
(2×106/ml)1 ml，对照组大鼠注射0.9%氯化钠注射液，结果显示，组织学损伤
在BMSCs治疗组大鼠中迅速修复；此外，BMSCs治疗组显示出显著降低的放射
损伤评分，体重轻微降低和血浆瓜氨酸水平恢复更快，细胞因子PGE2和白细胞介
素(IL)-2表达显著降低，基质细胞衍生因子-1(super dimension fortress 1，
SDF-1)表达显著升高；结果表明BMSCs对放射性肠损伤具有保护作用，可以通
过抑制炎性反应并诱导细胞因子的分泌来改变局部微环境，促进肠组织重建和功能
恢复。血浆瓜氨酸是肠上皮细胞的功能参数，其血浆浓度恢复提示肠功能改善[44]。
SDF-1及其受体CXCR-4在干细胞归巢过程中起重要作用[45]。Linard等[40]研
究报道，在放射性直肠炎猪模型中，重复静脉输注自体BMSCs可控制全身炎性反
应，减少局部炎性细胞因子的表达和巨噬细胞募集，增加直肠黏膜中IL-10的表达；
通过减少胶原沉积，减少局部Col1a2/Col3a1和TGF-β/CTGF表达，调节基质金
属蛋白酶/金属蛋白酶组织抑制剂平衡来抑制辐射诱导的纤维化。然而由于BMSCs
获得与培养均较困难，且骨髓采集属于创伤性操作，故人脐带间充质干细胞或许能
成为更好的细胞来源[46]。
3.2.3 脂肪间充质干细胞(adipose mesenchymal stem cells, A-MSCs)治疗RE：
A-MSCs是来源于脂肪组织的干细胞，与其他成体干细胞一样具有自我更新和多
向分化能力，在适宜的诱导条件下可以分化为成骨细胞、脂肪细胞、软骨细胞等。
由于皮下脂肪容易获得，A-MSCs在体外培养时的扩增速度比BMSCs快，便于大
规模培养，能够满足临床反复、多次的需求，且能够用于自体移植治疗，具有较高
的生物安全性，在组织工程和细胞治疗方面具有广泛的应用前景。Chang等[38]
将全腹部照射的成年Sprague-Dawley大鼠注射A-MSCs，结果表明A-MSCs具
有治疗RE的作用，其通过抗炎、促进新血管形成和维持肠上皮动态平衡来加速肠
上皮完整性的恢复。常鹏宇[47]证实，A-MSCs具有促进肠上皮再生的作用，其通
过上调损伤组织表皮细胞生长因子和KGF因子的表达，促进Bmi1+ IESC的增殖，
并通过上调Bcl-2的表达以及下调Bax的表达，抑制肠上皮细胞的凋亡；并首次
证实A-MSCs对辐射诱导的肠血管损伤具有修复作用，且具有减轻RE的作用。
3.2.4 脐带间充质干细胞(umbilical cord mesnchymal stem cells，UCMSCs)治
疗RE：UCMSCs是指存在于新生儿脐带组织中的一种多功能干细胞，具有强大的
自我更新能力，能分化成许多种组织细胞。因UCMSCs具有来源丰富，易于获取
且获取过程无创伤，免疫原性低下，增殖能力强，无伦理性争议等优势，可作为组
织损伤修复的理想种子细胞来源。Gao等[39]发现，以10 Gy的选定剂量局部腹
部照射后，将UCMSCs通过尾静脉注射入BALB/C雄性小鼠，提高了小鼠的存活
率，降低了腹泻发生率，改善了小鼠的小肠结构完整性(增加了肠上皮厚度和绒毛
高度)。多项研究显示，UCMSCs移植后可明显修复急性RE小鼠模型的肠黏膜，
免疫组织化学染色显示肠上皮细胞再生，并证实放射线照射前应用UCMSCs对自
由基诱导的肠损伤具有一定的预防作用[48-49]。
3.3 孤雌胚胎干细胞(parthenogenetic embryonic stem cells， pESCs)治疗RE
pESCs是在缺少雄性配子基因组的情况下釆用理化因素直接激活MⅡ期卵子形成
的孤雌囊胚，然后从孤雌囊胚中分离而成。pESCs具有无限的多向分化潜能及自
我更新能力，由于不能发育成胚胎，可以避免与受精卵母细胞产生的胚胎干细胞应
用有关的伦理问题，所以较ESC具有优势[50-51] 。重要的是，pESCs的主要组
织相容性复合物的单倍体同一性可能增加同种异体细胞移植后的免疫耐受性，并减
少细胞移植所需的细胞系数量[52]。Didie等[53]诱导pESCs分化为心脏细胞谱系，
结果表明pESCs可以诱导分化获得心肌细胞，并证明其能增强心肌梗死后的区域
性心肌功能。但到目前为止，国内外还未见到有关pESCs向IESC或肠上皮细胞分
化的报道。
4 展望与前景
干细胞移植治疗RE具有良好的临床应用前景。近年来，国内外对干细胞移植治疗
RE的研究已取得较大进展，但其组织修复机制仍不十分清楚。干细胞移植治疗RE
多局限于动物实验，尚未有应用于临床的研究报道。后续研究需解决如下重要问题：
最佳干细胞移植的类型及剂量；最佳的给药途径；最佳移植窗口；移植后的免疫重
建；干细胞在人体内的转化过程及作用机制；移植适应证的选择；个体化治疗方案
制定；如何进一步提高移植成功率等。干细胞移植治疗RE任重而道远，尚需大量
的动物实验研究及前瞻性临床研究，为其应用于临床提供理论依据。
[参考文献]
【相关文献】
[1] Wang J， Boerma M， Fu Q， et al. Significance of endothelial dysfunction in the
pathogenesis of early and delayed radiation enteropathy[J].World J Gastroenterol， 2007，
13(22):3047-3055.
[2] Kim J S, Yang M, Lee C G， et al. In vitro and in vivo protective effects of granulocyte
colony-stimulating factor against radiation-induced intestinal injury[J].Arch Pharm Res，
2013，36(10):1252-1261.
[3] Chapel A, Francois S, Douay L， et al. New insights for pelvic radiation disease
treatment: Multipotent stromal cell is a promise mainstay treatment for the restoration of
abdominopelvic severe chronic damages induced by radiotherapy[J].World J Stem Cells，
2013，5(4):106-111.
[4] Kalaiselvan R, Theis V S, Dibb M， et al． Radiation enteritis leading to intestinal
failure: 1994 patient-years of experience in a national referral centre[J]．Eur J Clin Nutr，
2014，68(2)：166-170．
[5] Xu W， Chen J， Liu X， et al. Autologous bone marrow stromal cell transplantation as
a treatment for acute radiation enteritis induced by a moderate dose of radiation in
dogs[J].Transl Res， 2016，171:38-51.
[6] Shadad A K， Sullivan F J， Martin J D， et al. Gastrointestinal radiation injury:
prevention and treatment[J].World J Gastroenterol， 2013，19(2):199-208.
[7] Theis V S， Sripadam R， Ramani V， et al. Chronic Radiation Enteritis[J].Clinical
Oncology， 2010，22(1):70-83.
[8] Yang C, Chen H X, Zhou Y， et al. Manganese superoxide dismutase gene therapy
protects against irradiation- induced intestinal injury[J].Curr Gene Ther， 2013，
13(5):305-314.
[9] Somosy Z， Horvath G， Telbisz A， et al. Morphological aspects of ionizing radiation
response of small intestine[J]．Micron， 2002，33(2):167-178．
[10] 叶霈智.放射性肠炎临床治疗现状评述[J].癌症进展，2010(1):49-52.
[11] Benderitter M， Caviggioli F， Chapel A， et al. Stem cell therapies for the treatment
of radiation-induced normal tissue side effects[J].Antioxid Redox Signal， 2014，
21(2):338-355.
[12] Reubinoff B E， Pera M F， Fong C Y， et al. Embryonic stem cell lines from human
blastocysts: somatic differentiation in vitro[J].Nat Biotechnol， 2000，18(4):399-404.
[13] Yan K S， Chia L A， Li X， et al. The intestinal stem cell markers Bmi1 and Lgr5
identify two functionally distinct populations[J].Proc Natl Acad Sci U S A， 2012，
109(2):466-471.
[14] Barker N, van Es J H, Kuipers J， et al. Identification of stem cells in small intestine
and colon by marker gene Lgr5[J].Nature， 2007，449(7165):1003-1007.
[15] Sangiorgi E, Capecchi M R. Bmi1 is expressed in vivo in intestinal stem cells[J].Nat
Genet， 2008，40(7):915-920.
[16] Tian H， Biehs B， Warming S， et al. A reserve stem cell population in small
intestine renders Lgr5-positive cells dispensable[J].Nature， 2011，478(7368):255-259.
[17] Chen W， Ju S， Lu T， et al. Directional delivery of RSPO1 by mesenchymal stem
cells ameliorates radiation-induced intestinal injury[J].Cytokine， 2017，95:27-34.
[18] Gong W， Guo M， Han Z， et al. Mesenchymal stem cells stimulate intestinal stem
cells to repair radiation-induced intestinal injury[J].Cell Death Dis， 2016，7(9):e2387.
[19] Hua G， Thin T H， Feldman R， et al. Crypt base columnar stem cells in small
intestines of mice are radioresistant[J].Gastroenterology， 2012，143(5):1266-1276.
[20] Gavazzi C, Bhoori S, Lovullo S， et al. Role of home parenteral nutrition in chronic
radiation enteritis[J].Am J Gastroenterol， 2006，101(2):374-379.
[21] Gurley K E， Ashley A K， Moser R D， et al. Synergy between Prkdc and Trp53
regulates stem cell proliferation and GI-ARS after irradiation[J].Cell Death Differ， 2017.
DOI: 10.1038/cdd.2017.107. [Epub ahead of print]
[22] Wang Y， Meng A， Lang H， et al. Activation of nuclear factor kappaB In vivo
selectively protects the murine small intestine against ionizing radiation-induced
damage[J].Cancer Res， 2004，64(17):6240-6246.
[23] Potten C S, O'Shea J A, Farrell C L， et al. The effects of repeated doses of
keratinocyte growth factor on cell proliferation in the cellular hierarchy of the crypts of
the murine small intestine[J].Cell Growth Differ， 2001，12(5):265-275.
[24] Mylonas P G， Matsouka P T， Papandoniou E V， et al. Growth hormone and
insulin-like growth factor I protect intestinal cells from radiation induced apoptosis[J].Mol
Cell Endocrinol， 2000，160(1-2):115-122.
[25] Houchen C W， George R J， Sturmoski M A， et al. FGF-2 enhances intestinal stem
cell survival and its expression is induced after radiation injury[J].Am J Physiol， 1999，
276(1 Pt 1):G249-G258.
[26] Booth D， Haley J D， Bruskin A M， et al. Transforming growth factor-B3 protects
murine small intestinal crypt stem cells and animal survival after irradiation, possibly by
reducing stem-cell cycling[J].Int J Cancer， 2000，86(1):53-59.
[27] Tessner T G， Muhale F， Riehl T E， et al. Prostaglandin E2 reduces radiation-
induced epithelial apoptosis through a mechanism involving AKT activation and bax
translocation[J].J Clin Invest， 2004，114(11):1676-1685.
[28] Mouiseddine M， Francois S， Semont A, et al. Human mesenchymal stem cells
home specifically to radiation-injured tissues in a non-obese diabetes/severe combined
immunodeficiency mouse model[J].Br J Radiol， 2007，80(.1):S49-S55.
[29] Herzog E L， Chai L， Krause D S. Plasticity of marrow-derived stem cells[J].Blood，
2003，102(10):3483-3493.
[30] Fischer U M， Harting M T， Jimenez F， et al. Pulmonary passage is a major
obstacle for intravenous stem cell delivery: the pulmonary first-pass effect[J].Stem Cells
Dev， 2009，18(5):683-692.
[31] Rochefort G Y， Vaudin P， Bonnet N， et al. Influence of hypoxia on the
domiciliation of mesenchymal stem cells after infusion into rats: possibilities of targeting
pulmonary artery remodeling via cells therapies?[J].Respir Res， 2005，6:125.
[32] Francois S， Bensidhoum M， Mouiseddine M， et al. Local irradiation not only
induces homing of human mesenchymal stem cells at exposed sites but promotes their
widespread engraftment to multiple organs: a study of their quantitative distribution after
irradiation damage[J].Stem Cells， 2006，24(4):1020-1029.
[33] Semont A， Mouiseddine M， Francois A， et al. Mesenchymal stem cells improve
small intestinal integrity through regulation of endogenous epithelial cell
homeostasis[J].Cell Death Differ， 2010，17(6):952-961.
[34] Kudo K， Liu Y， Takahashi K， et al. Transplantation of mesenchymal stem cells to
prevent radiation-induced intestinal injury in mice[J].J Radiat Res， 2010，51(1):73-79.
[35] Gong W， Han Z， Zhao H， et al. Banking human umbilical cord-derived
mesenchymal stromal cells for clinical use[J].Cell Transplant， 2012，21(1):207-216.
[36] Chang P Y， Qu Y Q， Wang J， et al. The potential of mesenchymal stem cells in the
management of radiation enteropathy[J].Cell Death Dis， 2015，6:e1840. DOI:
10.1038/cddis.2015.189.
[37] Valenta T， Degirmenci B， Moor A E， et al. Wnt Ligands Secreted by Subepithelial
Mesenchymal Cells Are Essential for the Survival of Intestinal Stem Cells and Gut
Homeostasis[J].Cell Rep， 2016，15(5):911-918.
[38] Chang P， Qu Y， Liu Y， et al. Multi-therapeutic effects of human adipose-derived
mesenchymal stem cells on radiation-induced intestinal injury[J].Cell Death Dis， 2013，
4:e685.
[39] Gao Z， Zhang Q， Han Y， et al. Mesenchymal stromal cell-conditioned medium
prevents radiation-induced small intestine injury in mice[J].Cytotherapy， 2012，
14(3):267-273.
[40] Linard C， Busson E， Holler V， et al. Repeated autologous bone marrow-derived
mesenchymal stem cell injections improve radiation-induced proctitis in pigs[J].Stem Cells
Transl Med， 2013，2(11):916-927.
[41] Nicolay N H， Lopez Perez R， Debus J， et al. Mesenchymal stem cells—A new
hope for radiotherapy-induced tissue damage?[J].Cancer Lett， 2015，366(2):133-140.
[42] Okamoto R， Yajima T， Yamazaki M， et al. Damaged epithelia regenerated by
bone marrow-derived cells in the human gastrointestinal tract[J].Nat Med， 2002，
8(9):1011-1017.
[43] Zheng K， Wu W， Yang S， et al. Treatment of radiation-induced acute intestinal
injury with bone marrow-derived mesenchymal stem cells[J].Exp Ther Med， 2016，
11(6):2425-2431.
[44] Lutgens L， Lambin P. Biomarkers for radiation-induced small bowel epithelial
damage: an emerging role for plasma Citrulline[J].World J Gastroenterol， 2007，
13(22):3033-3042.
[45] Marquez-Curtis L A， Janowska-Wieczorek A. Enhancing the migration ability of
mesenchymal stromal cells by targeting the SDF-1/CXCR4 axis[J].Biomed Res Int， 2013，
2013：561098. DOI: 10.1155/2013/561098.
[46] Ding D C， Chang Y H， Shyu W C， et al. Human umbilical cord mesenchymal stem
cells: a new era for stem cell therapy[J].Cell Transplant， 2015，24(3):339-347.
[47] 常鹏宇.脂肪间充质干细胞修复放射性肠损伤的实验研究[D].吉林大学，2014.
[48] Lim I J， Phan T T. Epithelial and mesenchymal stem cells from the umbilical cord
lining membrane[J].Cell Transplant， 2014，23(4-5):497-503.
[49] Wang R， Yuan W， Zhao Q， et al. An experimental study of preventing and
treating acute radioactive enteritis with human umbilical cord mesenchymal stem
cells[J].Asian Pac J Trop Med， 2013，6(12):968-971.
[50] Kim K， Lerou P， Yabuuchi A， et al. Histocompatible embryonic stem cells by
parthenogenesis[J].Science， 2007，315(5811):482-486.
[51] Liu W, Yin L, Yan X， et al. Directing the Differentiation of Parthenogenetic Stem Cells
into Tenocytes for Tissue-Engineered Tendon Regeneration[J].Stem Cells Transl Med，
2017，6(1):196-208.
[52] Rao Y， Cui J， Yin L， et al. Preclinical study of mouse pluripotent parthenogenetic
embryonic stem cell derivatives for the construction of tissue-engineered skin
equivalent[J].Stem Cell Res Ther， 2016，7(1):156.
[53] Didie M， Christalla P， Rubart M， et al. Parthenogenetic stem cells for tissue-
engineered heart repair[J].J Clin Invest， 2013，123(3):1285-1298.