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2024年3月13日发(作者：胥彭湃)

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•综述.

脑部放疗引起认知功能障碍的预防和治疗

彭雯硕陈乃耀胡霞张靖宜

华北理工大学附属医院血液内科，唐山 063000

通信作者：陈乃耀，Email: nychenncmc@ 163. com

【摘要】放射性脑损伤是恶性肿瘤放疗后的严重不良反应，在放疗后期常出现认知功能障碍，严

重影响患者的生命质量。尽管放疗引起的认知功能障碍的机制尚不完全明确，但随着人们对认知功能

障碍的关注，越来越多的预防策略应用于临床，包括海马回避的全脑放疗、立体定向放射外科在多发性

脑转移患者中的应用以及使用神经保护药物美金刚、多奈哌齐等。为脑瘤患者选择合适的放疗管理模

式，规律进行认知测试，并在适当的时机提供治疗措施对改善患者的生命质量至关重要。

【关键词】放射性脑损伤；认知功能障碍；生活质量

基金项目：河北省政府资助临床医学优秀人才培养计划（

2013209253)

DOI ： 10. 3760/cma. j. cn371439-20200810-00010

Prevention and treatment of cognitive dysfunction caused by radiotherapy to the brain

Peng Wenshuo, Ch^n Naiyao, Hu Xia, Zhang Jingyi

Department of Hematology ^ Affiliated Hospital of North China University of Science and Technology, Tangshan

063000，China

Corresponding author •• Chen Naiyao, Email

：

******************

【

Abstract

】

Radiation-induced brain injury is a serious untoward effect of radiotherapy for malignant

tumors. Patients received radiotherapy frequently occur cognitive dysfunction which seriously affects the quality

of life. Although the exact mechanisms regarding radiation-induced cognitive dysfunction remain unclear,

prevention strategies targeting cognitive dysfunction are increasingly applied to clinical intervention, including

whole brain radiotherapy with hippocampus avoidance, stereotactic radiosurgery in patients with multiple brain

metastases, and pretreatment with neuroprotective drugs such as memantine and donepezil. In addition,

measures including appropriate radiotherapy management models, regular cognitive tests，an(J therapeutic

measures at the appropriate time are critical to improve the quality of life for brain tumor patients.

【Key words

】

Radiation-induced brain injury; Cognitive dysfunction; Quality of life

Fund program

：

Hebei Provincial Government Funding Program for the Training of Outstanding Clinical

Medical Personnel ( H2013209253)

DOI： 10. 3760/cma. j. cn371439-20200810-00010

放疗是治疗原发性或转移性脑瘤的重要手段，随

着放疗技术的不断进步，患者生存期逐渐延长，常常

出现一系列与放疗相关的不良反应，其中放射性脑损

伤（radiation-induced brain injury ,RIBI)是放疗后主要

的神经系统并发症。放射诱导认知功能减退（—113-

tion-induced cognitive decline，RICD)被认为是 RIBI

的晚期效应，其特征通常是工作记忆、注意力、执行

功能、认知灵活性和处理速度方面的衰退，这种晚

期延迟出现的认知功能减退呈渐进性、不可逆

性■1 ■。全脑放疗（whole brain radiotherapy，WBRT )

和（或）立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery,

SRS)治疗导致的认知功能减退最早可出现在治疗

后3 ~4个月，且随着生存期的延长发病比例逐渐

上升[w]。最终可能驱动慢性病理生理学改变导致

永久性的认知能力下降:4]，严重影响患者的生命质

量，故目前已将神经认知结果作为脑肿瘤临床试验

的主要终点之一[5]。微血管损伤、脱髓鞘、对神经

元和支持性脑实质细胞的直接损伤、干细胞耗竭和

脑微环境的改变都已被报道为R1BI的组织病理学

改变t6]，且发现持续辐射可诱导海马神经元树突棘

的数量和密度显著减少，以及突触前和突触后蛋白

水平的显著变化:7]。此外，电离辐射导致的慢性氧

化应激和持续的神经炎症在RIBI中起关键作

用。但造成这些改变的病理生理机制未完全阐

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明，尚缺乏行之有效的治疗手段。现对有关

RICD

保护策略的相关资料简要概述，旨在对预防、减少

和逆转

RICD

有所裨益。

1放疗技术的改进

1.1 海马保护技术在WBRT中的应用

WBRT已成为多发性脑肿瘤患者的标准治疗方

法，但常常不可避免地损害大脑和影响认知功能。通

过不断完善放疗的管理模式，有选择地保护可能导致

认知功能降低的脑结构，成为防治RICD的潜在策略

之一。海马体位于大脑的内侧颞叶中，由齿状回和海

马角区域(CA1和CA3)两个独立的结构组成。海马

对于陈述性记忆的获取、整合和检索以及空间记忆的

形成至关重要。动物实验数据表明，海马神经对辐射

非常敏感，大于1〇〇 mGy的照射可导致海马神经发

生损伤、神经元丢失、胶质生成异常、神经炎症反应、

毛细血管丢失或微血管稀疏，并导致认知功能障碍和

衰老[8]。临床研究也为海马剂量相关的认知效应和

海马保留的认知益处不断提供证据[11]。在WBRT过

程中回避海马以减轻认知障碍的概念逐渐形成。通

过现代调强放疗技术，在WBRT过程中尽量避免海

马神经干细胞龛的辐射暴露，称为海马回避WBRT

(hippocampal-avoidance WBRT, HA-WBRT )。HA-

WBRT技术已被证实能够将神经干细胞龛的平均剂

量降低至少80%，同时为剩余的全脑实质提供可接

受的覆盖和均勻剂量[12]。一项关于脑转移瘤HA-

WBRT的多机构II期研究（RT0G 0933),与无海马保

护的WBRT患者的历史对照相比较，主要终点是4个

月时的霍普金斯语言学习测试修订延迟回忆（HVLT-

RDR)。结果发现，WBRT组HVLT-RDR较基线下降

30% ; HA-WBRT组仅下降7. 0% [13]。此夕卜，只有

4. 5%的患者在海马回避区内出现颅内进展,提示保

留海马可能不会显著增加治疗失败的风险。因该研

究是一项非随机的II期研究，海马回避的认知益处尚

需要在ID期试验中得到证实。一项针对脑转移瘤患

者的研究结果显示，HA-WBRT联合美金刚组较

WBRT联合美金刚组的认知功能衰竭风险显著降低，

提示HA-WBRT联合美金刚能更好地保留认知功能;

故认为对于计划接受WBRT治疗但在海马回避区没

有转移的脑转移患者，HA-WBRT应被视为一种标准

的治疗方法[14]。然而，关于HA-WBRT的适应证，目

前存在一些医学和伦理上的争议，最重要的争议可能

是HA-WBRT所需的基本三维适形放疗和先进放疗

方法的成本差异；在不同的临床情况下，如何确定

达到合理的最佳剂量和体积限制尚需临床进一步

研究[15]。

1.2 SRS

SRS利用现代精准放疗设备（线性加速器、伽玛

刀或粒子束加速器等）通过高分辨率立体定向成像

确定靶标，将空间内的多个小野集束聚集在肿瘤病

灶，进行单次（<5次）大剂量照射。与WBRT相比，

SRS具有高精度的定位和快速的剂量衰减能力，能够

更好地保护正常组织。故在数量有限的脑转移患者

中，使用无WBRT的SRS，预期会较少出现认知功能

障碍。Brown等[16]比较了 WBRT与SRS对脑转移瘤

切除术后患者生命质量和认知能力的影响，结果发

现，与WBRT组相比，SRS组患者无认知恶化的生存

期较长;6个月时SRS组认知功能下降的发生率明显

低于WBRT组（分别为52%和85% );两组患者的总

生存期差异无统计学意义，研究者认为对于脑转移瘤

切除术后患者，SRS是一种较低毒性的、可替代

WBRT的标准治疗。然而，值得权衡的是在无WBRT

的情况下，SRS由于脑肿瘤复发风险增加而导致潜在

的认知缺陷及生命质量下降是否超过WBRT。大量

的前瞻性研究和Meta分析表明，在不影响生存率的

情况下，单独使用SRS治疗数量有限的脑转移患者

局部控制效果良好;与单独使用SRS相比，WBRT的

加入对神经认知功能和生命质量的影响更大。因此

国际立体定向放射外科学会建议[16]:对于不需要手

术的单发脑转移瘤患者，应该只提供SRS;对于2 ~

4个脑转移瘤患者，单独SRS被推荐为前期治疗，

WBRT作为补救治疗的选择之一;较大的脑转移（定

义为直径>3 cm)，应考虑手术切除，如果没有手术，

也考虑SRS。目前，单纯SRS或手术切除及术后SRS

已被确定为有限脑转移患者的首选治疗方案。虽然

SRS在有限脑转移患者中的应用已明确，但其在多病

灶（> 4个)患者中的作用仍存在争议。尽管尚未在

前瞻性研究中得到正式证实,SRS也可能被认为是一

种安全有效的治疗方案，适用于选定的多发性脑转移

患者，尤其对于预后良好的患者[17]。Robin等[~对

单独使用SRS治疗4个或4个以上转移灶的EGFR

突变和

ALK-

重排非小细胞肺癌（non-small

cell

lung

cancer,NSCLC)患者进行观察，结果发现SRS治疗总

体耐受性良好，5年免于WBRT者占97% ;5年免于神

经性死亡者占84% ;值得注意的是,SRS与传统WBRT

(30.9 Gy)和HA-WBRT(31_9 Gy)的代表性方案相比,

即使在单次治疗超过10个病灶的患者，海马和全脑平

均剂量也很低(分别为1.2 Gy和0.8 Gy)，提示SRS对

多发转移瘤可能具有更好的海马保护作用[18]。

2全身的系统治疗

随着靶向治疗和免疫治疗时代的到来，新一代涉

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及局部和全身治疗的联合模式或许将成为最有希望

的潜在策略。

阿来替尼是一种高效、选择性的ALK抑制剂，对

ALK基因改变的肿瘤具有抗肿瘤活性。体内实验表

明，阿来替尼在动物模型中的脑血浆比值在0.63〜

〇. 94之间，可以很好地通过血脑屏障。一项DI期

临床研究对阿来替尼和克唑替尼治疗ALK重排的晚

期NSCLC患者进行了观察，阿来替尼和克唑替尼组

中枢神经系统（central nervous system,CNS)转移患者

的CNS应答率分别为81 %和50% ,颅内反应的中位

持续时间分别为17. 3个月和5. 5个月，结果表明阿

来替尼具有更低的毒性，并且在ALK阳性NSCLC患

者中显示出对CNS疾病的活性[M]。奥希替尼是一

种口服的第3代表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制

剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase

inhibitor，EGFR-TKI),通过与 EGFR 激酶区 ATP 结合

域的半胱氨酸-797残基不可逆共价结合，选择性有

效抑制EGFR-TKI敏感突变和T790M耐药突变。奥

希替尼现在已被美国国立综合癌症网络（NCCN)指

南推荐作为NSCLC的一线治疗。在EGFRm-PC9小

鼠脑转移模型中，研究发现奥希替尼对小鼠血脑屏障

的渗透性更强，并且在临床相关剂量下诱导了持续的

肿瘤消退[21]。在AURA3ID期临床试验中，对46例

可测量的CNS病变的患者进行分析，奥希替尼组

CNS病变的客观反应率为70%，而铂类+培美曲塞

化疗组为31% ;可测量和（或）不可测量的CNS损害

患者的CNS反应中位持续时间奥希替尼为8. 9个

月，而铂类+培美曲塞为5. 7个月；中位CNS无进展

生存期分别为11.7个月和5.6个月[22]。奥希替尼

对T79〇M阳性晚期NSCLC的CNS疗效优于铂类+

培美曲塞。

CNS活性增强的系统性药物的新数据令人鼓舞。

许多情况下，CNS活性物质和放疗的联合策略很可能

比单独使用这两种疗法提供更好的CNS疾病控制结

果。目前已有EGFR-TKI与WBRT同时使用取得良

好疗效的报道[23]。但前瞻性研究的数据非常有限，

且是否能改善预后、减少认知功能障碍，需要进一步

探讨。

3减少辐射引起神经毒性的药物治疗

3. 1美金刚

美金刚是一种非竞争性的N-甲基-D-天冬氨酸

受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)的枯抗

剂。NMDAR是由兴奋性神经递质谷氨酸控制的阳

离子通道，美金刚可以拮抗NMDAR阻止过量的谷氨

酸导致神经功能障碍的影响，被认为具有神经保护作

用[24]。目前美金刚是唯一被批准的抗非特异性

NMDAR和治疗阿尔茨海默病的诘抗剂。研究表明，

辐射急性反应最初表现为树突棘和兴奋性突触的增

加，可能代表了由谷氨酸毒性引起突触丢失的过渡状

态，随后出现树突棘/突触密度下降，可能增加初期的

神经损伤，并可能加重长期的放疗不良反应[25]。为

探讨美金刚对

WBRT

患者认知功能的保护作用，美

国放疗肿瘤学组（

RT0G)

选择接受

WBRT

治疗的成

年脑转移患者，随机分为安慰剂组和美金刚组

(20 mg/d)

，

放疗后3 d内开始治疗，持续24周，进行

了认知功能的系列标准化测试（RT0G0614)[26]。初

步结果表明，美金刚延迟了认知能力下降的时间，减

缓了患者记忆、执行功能和处理速度下降的速度。因

此接受

WBRT

治疗的患者使用美金刚以维持认知功

能是值得考虑的。

3.2其他药物

多奈哌齐是一种可逆的胆碱酯酶抑制剂，与乙酰

胆碱酯酶可逆结合，抑制乙酰胆碱水解，从而增加乙

酰胆碱在突触处的可用性，增强胆碱能的传递，并可

减轻细胞毒性损伤造成的神经元损伤和死亡[27]，增

加阿尔茨海默病大鼠海马CA1区神经元反应[28]，是

治疗阿尔茨海默病最常用的处方药。为观察多奈哌

齐在改善受照脑肿瘤患者认知功能方面的疗效，一项

前瞻性、开放标签的n期临床研究结果表明，接受全

脑或部分脑辐射的患者，使用多奈哌齐24周后，认知

功能、情绪和健康相关的生命质量均得到明显改

善[29]。另一项DI期试验纳人接受部分脑放疗或

WBRT治疗的患者共198例，随机分为安慰剂组和多

奈哌齐治疗组，接受多奈哌齐每天5 mg,持续6周，

如果耐受性好，增加到每天10 mg，持续18周，结果

显示多奈哌齐可使记忆、运动速度和灵巧度得到改

善。初始认知功能较差的患者使用多奈哌齐获益更

多[3°]。因此，对于那些客观记忆缺陷，或多项认知评

估有中度损伤，且记忆问题已影响生命质量的患者，

可使用多奈哌齐治疗。

除了美金刚和多奈哌齐外,还有低水平的临床和

临床前研究的其他药物，如CNS兴奋剂哌甲酯、促进

觉醒的药物莫达非尼等[6’31]。一项单组D期临床研

究结果表明，植物制剂银杏叶提取物对接受部分或全

脑放疗的患者认知功能和生命质量有一定改善作

用[32]。此外，临床前期的研究表明，抗氧化剂阿米福

汀[33]、RAS抑制剂雷米普利[34]、集落刺激因子-1受

体（CSF-1R)抑制剂[35]以及干细胞制剂;31]等药物对

认知功能障碍均有一定的改善作用。Soria等[3~研

究表明，经鼻给药的人骨髓间充质干细胞可促进放疗

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诱导的小鼠脑损伤的修复，改善神经功能，并对炎症、

氧化应激和神经元损伤具有保护作用。这些重要的

临床研究将有助于探讨治疗人类神经认知损伤的潜

在方法和途径。

4结语

随着放疗技术和管理策略的不断更新，脑瘤患者

生存期逐渐延长，减少治疗带来的认知功能障碍、改

善患者生命质量变得越来越重要。然而，目前对放射

诱导认知功能减退的病理生理机制仍知之甚少，缺乏

行之有效的预防和治疗手段。基于临床前和临床证

据支持的机制，设定多个治疗干预目标,是预防、减少

或逆转辐射引起的认知功能下降的重要策略。目前

认知功能障碍的早期预测和检查方法尚不完善，影像

学的进步可以更准确地评估R1B1，这可能有助于进

一步理解对放疗敏感的关键脑结构。同时，有必要更

全面地在放射肿瘤学、神经病学和精神病学等多学科

之间展开合作，为早期预测及防治这一严重并发症开

辟新的途径和策略。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

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(收稿H期：2020名8-丨0 修回日期:2020-l 1-20)

(本文编辑:孙娜）