2024年3月15日发(作者:茅昊天)
内科急危重症杂志2018年第24卷第5期
大剂量人免疫球蛋白冲击疗法对重症肺炎的疗效
中南大学湘雅医院 李千 潘频华 李海涛 戴敏惠 李毅,长沙410008
关键词 大剂量;人免疫球蛋白;重症肺炎
中图分类号R563.1 文献标识码A DOI 10.11768/nkjwzzzz20180502
重症肺炎(severe pneumonia,SP)是由肺组织
(细支气管、肺泡、间质)炎症发展到一定疾病阶段,
恶化加重形成,可引起器官功能障碍甚至危及生命。
sP病死率高达30%~50%,可导致严重的并发症。
有报道显示,大部分重症社区获得性肺炎(communi—
ty acquired pneucomia,CAP)患者常于发生血行感染
之后死亡 ’ 。目前,SP的治疗方式主要为抗感染
药治疗,糖皮质激素治疗,以及大剂量静脉免疫球蛋
白(intravenous immunogl0bulins,IVIG)治疗。
免疫球蛋白是指具有抗体化学或活性结构,与
抗体分子类似的球蛋白。其分为IgG、IgA、IgM、IgD
和IgE。目前在临床中用于治疗的免疫球蛋白是从
健康人血浆cohn组分II提取的,至少含90%完整
IgG,无Ig碎片,各亚类比例正常。它能够阻断巨噬
细胞上Fc受体,抑制活化的补体片段在靶细胞上沉
积,调节细胞因子及其拈抗剂的分泌 。因此,人
免疫球蛋白治疗在sP临床应用中具有一定疗效。
大剂量人免疫球蛋白冲击治疗指在短期内,连续、大
剂量、静脉应用的治疗方法,临床一般应用200~
600 mg/(kg·d),连续3~5 d。现就大剂量人免疫
球蛋白(下述统称为免疫球蛋白)冲击疗法对SP的
临床疗效加以综述,为临床治疗SP提供新的治疗思
路。
肺炎的炎症反应
SP在发达国家是首要的感染致死原因,尽管抗
生素治疗的进步,CAP患者住院病死率仍然很高。
导致患者sP以及致死是与机体过度炎症反应应答
有关 J。主要是因为病原菌激活中性粒细胞、巨噬
细胞等细胞,促使细胞分泌大量细菌抗原相关物质,
包括白介素.8,白介素.10,肿瘤坏死因子等。炎症
因子与炎症反应之间关系复杂。有研究报道,sP患
者血清中TNF.Ot、IL一6、IL一10和IL.8都升高。但其
升高程度及持续时间均不相同,故需对免疫反应进
通信作者:潘频华,E—mail:pinhuapan668@126.com
行有效的调控,从而平衡炎症细胞因子,最佳干预是
充分控制局部感染并降低炎症反应的全身并发
症 J,除外其他一些临床评分,美国传染病学会/美
国胸科学会(IDSA/ATS)准则制定了定义CAP的
严重程度主要和次要标准 。而严重的CAP会导
致sP的发生。sP的炎症反应过度会导致许多疾病
发生,严重时可能会出现ARDS、脓毒症以及多脏器
功能障碍综合征。在过去的实验中,IVIG已经显示
可以通过阻止炎症应答减少小鼠肺损伤。同时,研
究证明大剂量免疫球蛋白治疗会减少炎症表达以及
支气管分泌物中TGF一[31水平,改善患者临床症状。
现从以下几个方面来阐述大剂量免疫球蛋白冲击疗
法对SP的疗效。
免疫球蛋白对炎症反应作用
人免疫球蛋白是具有抗体活性,并能与相应抗
原特异性结合的一类球蛋白。有报道IVIG对心肌
病Churg—Strauss综合征、病毒感染、系统性红斑狼
疮、风湿热和川崎病有效。在注射免疫球蛋白时,起
主要作用的是IgG。而炎症反应,如上描述,是与细
胞分泌大量细菌抗原相关物质有关的。有研究证
明,抗体或免疫球蛋白的作用可以限制真菌增长及
帮助机体清除 J。抗体或免疫球蛋白有多个保护
机制,包括直接中和真菌及其抗原,抑制真菌的生
长,修改基因表达、信号和脂质代谢,导致铁饥饿、抑
制多糖释放和生物膜的形成 J。同时在严重脓毒
症出现免疫抑制时,刺激免疫反应或改变关键免疫
因素有可能是新的治疗策略 。对于感染炎症来
说,记忆B细胞的反应和免疫球蛋白对抗感染微生
物,可能会影响感染控制。Figen等的实验显示,
IVIG的老鼠病死率从34%下降到3%~15%,同时
也首次发现了IVIG保护了脓毒症老鼠血脑屏障的
完整性 。IVIG如何控制炎症至今未能完全阐述
清楚,但研究证明与以下几种原因可能存在关系:Fc
受体蛋白抑制,自身抗体的中和,抑制炎性细胞因子
的产生¨ 。研究指出,细胞的激活是通过激活和抑
内科急危重症杂志2018年第24卷第5期
制Fc受体来平衡的。改变这些受体的表达或功能
可能导致出现集体产生免疫和炎症。个体间Fc受
体表达可因单核苷酸多态性或出现基因变异而产生
不同。这种基因突变现在被认为在感染出现时会产
降。但此研究是结合机械通气观察,故结果需进一
步验证。
关于sP中使用免疫球蛋白剂量选择的问题,
Durandy 对不同浓度免疫球蛋白可以发挥抗炎活
动,也可以发挥促炎反应进行综述。目前公认的是
生不同的应答,从而导致易患自身免疫性疾
病¨ J。对于免疫球蛋白清除补体对抗炎症这方
面,有研究者使用一个能表达C3a和C5a受体的
HMC一1细胞系证明大剂量免疫球蛋白能通过阻止
C3a和C5a预处理过敏毒素调节的钙信号通路,随
必须要选择大剂量免疫球蛋白才能发挥抗炎作用。
研究表明,免疫球蛋白IgG Fc片段N链糖链的唾液
化是发挥抗炎作用的主要原因_1 。Kiyokawa等ll 9l
进行的一项回顾性研究主要探讨了开始大剂量免疫
后释放的促炎介质,如组胺、凝血恶烷也被抑制 13]。
IgG的免疫调节作用则可能与IgG上多糖结构有
关,此方面在Anthony RM等¨ 研究中已详细描述。
重症肺炎中大剂量免疫球蛋白治疗的探讨
sP的疾病进程与机体和病原体之间相互影响
有关。目前暂较少文献叙述单纯SP与大剂量免疫
球蛋白治疗之间的关系。但许多文献中曾报道,有
SP并发许多其他基础疾病时,使用大剂量免疫球蛋
白治疗后的疗效统计。
Katoh等¨ 研究了在铜绿假单胞菌肺炎的小鼠
模型中免疫球蛋白在减少炎症、肺损伤、小鼠病死率
的效用。他们分为预防性免疫球蛋白组(实验前1 h
给予0.1 g/kg,静脉注射)和对照组进行实验,结果
显示当使用预防性免疫球蛋白治疗时,实验动物的
肺损伤下降,但仅对感染小鼠的病死率有好处,在急
性肺损伤中却没有变化。这可能是与肺部大量的细
菌存在和急性肺损伤的发病速度相关。
近年来一些研究评估了重症CAP患者的肺功
能、全身炎症反应以及机体免疫球蛋白功能,如果从
免疫球蛋白相对不足理论考虑,临床重症CAP患者
用大剂量免疫球蛋白辅助治疗有其呼吸、生理免疫
及血流动力学的益处。目前仅有研究证明在免疫球
蛋白缺乏症患者中,使用IVIG可以减少肺炎的发生
率。在Aghamohammadi等 研究中纳入了23例免
疫球蛋白缺乏症的男性患者,在给予免疫球蛋白治
疗(每3~4周给予IVIG 300~400 mg/kg)后,在随
后的6~8年,11例(47.8%)曾患肺炎,但结果需要
进一步验证,因为在免疫球蛋白治疗前,82.6%的患
者既往曾患肺炎。
在Welte等 多中心、随机、安慰剂对照、双盲
研究中,患重症的患者在使用不同剂量的免疫球蛋
白后(治疗组和安慰剂组,治疗组和安慰剂组患者
将连续5 d分别接受42 mg/kg免疫球蛋白或等量
1%的白蛋白),治疗组的病死率较安慰剂组患者下
球蛋白治疗的时问及其疗效。但目前,暂无可靠的
数据支持使用IVIG对在ICU的VAP(病原体未确
定)患者有疗效。然而,越来越多的证据表明,免疫
疗法可能是一个新方式来对付日益严重的多重耐药
在ICU内的感染。
大剂量免疫球蛋白治疗重症肺炎的争议
目前有格林.巴利综合征、川崎病和慢性炎性脱
髓鞘多神经病被证实使用免疫球蛋白疗法是有效
的[201。近年来大剂量免疫球蛋白作为sP的辅助治
疗虽在理论上得到证据支持,但在实践中仍具有争
议。因为不同浓度的免疫球蛋白既可以抑制炎症反
应,又可以促进炎症反应。作为细胞毒性分子或免
疫复合物,免疫球蛋白自身抗体是许多自身免疫性
疾病的主要介质:例如免疫性血小板减少症,自身免
疫性溶血性贫血,和系统性红斑狼疮,和其他可能导
致自身免疫性疾病,如类风湿性关节炎、I型糖尿病
和多发性硬化症等 。低剂量免疫球蛋白的促炎
活动是通过补体的激活或绑定的IgG的Fc片段和在
先天免疫效应细胞上的特殊的IgG受体(FcgR) 来
进行的。免疫球蛋白在sP综合治疗中的作用已日
渐突出,应用大剂量免疫球蛋白在许多实验中均被
证明有利并被推荐,但是关于大剂量免疫球蛋白治
疗时患者应用的标准、开始的时机、具体剂量范围、
给药途径、持续时间及不良反应的预防等问题仍未
解决。因此,我们需要更多前瞻性、随机双盲对照、
多中心研究去解决这些问题,以利于了解大剂量免
疫球蛋白在sP抗感染治疗中的作用。
参考文献
358
内科急危重症杂志2018年第24卷第5期
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(2018-09—16收稿)
(上接第355页)
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(2Ol8-o9—15收稿)
2024年3月15日发(作者:茅昊天)
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大剂量人免疫球蛋白冲击疗法对重症肺炎的疗效
中南大学湘雅医院 李千 潘频华 李海涛 戴敏惠 李毅,长沙410008
关键词 大剂量;人免疫球蛋白;重症肺炎
中图分类号R563.1 文献标识码A DOI 10.11768/nkjwzzzz20180502
重症肺炎(severe pneumonia,SP)是由肺组织
(细支气管、肺泡、间质)炎症发展到一定疾病阶段,
恶化加重形成,可引起器官功能障碍甚至危及生命。
sP病死率高达30%~50%,可导致严重的并发症。
有报道显示,大部分重症社区获得性肺炎(communi—
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之后死亡 ’ 。目前,SP的治疗方式主要为抗感染
药治疗,糖皮质激素治疗,以及大剂量静脉免疫球蛋
白(intravenous immunogl0bulins,IVIG)治疗。
免疫球蛋白是指具有抗体化学或活性结构,与
抗体分子类似的球蛋白。其分为IgG、IgA、IgM、IgD
和IgE。目前在临床中用于治疗的免疫球蛋白是从
健康人血浆cohn组分II提取的,至少含90%完整
IgG,无Ig碎片,各亚类比例正常。它能够阻断巨噬
细胞上Fc受体,抑制活化的补体片段在靶细胞上沉
积,调节细胞因子及其拈抗剂的分泌 。因此,人
免疫球蛋白治疗在sP临床应用中具有一定疗效。
大剂量人免疫球蛋白冲击治疗指在短期内,连续、大
剂量、静脉应用的治疗方法,临床一般应用200~
600 mg/(kg·d),连续3~5 d。现就大剂量人免疫
球蛋白(下述统称为免疫球蛋白)冲击疗法对SP的
临床疗效加以综述,为临床治疗SP提供新的治疗思
路。
肺炎的炎症反应
SP在发达国家是首要的感染致死原因,尽管抗
生素治疗的进步,CAP患者住院病死率仍然很高。
导致患者sP以及致死是与机体过度炎症反应应答
有关 J。主要是因为病原菌激活中性粒细胞、巨噬
细胞等细胞,促使细胞分泌大量细菌抗原相关物质,
包括白介素.8,白介素.10,肿瘤坏死因子等。炎症
因子与炎症反应之间关系复杂。有研究报道,sP患
者血清中TNF.Ot、IL一6、IL一10和IL.8都升高。但其
升高程度及持续时间均不相同,故需对免疫反应进
通信作者:潘频华,E—mail:pinhuapan668@126.com
行有效的调控,从而平衡炎症细胞因子,最佳干预是
充分控制局部感染并降低炎症反应的全身并发
症 J,除外其他一些临床评分,美国传染病学会/美
国胸科学会(IDSA/ATS)准则制定了定义CAP的
严重程度主要和次要标准 。而严重的CAP会导
致sP的发生。sP的炎症反应过度会导致许多疾病
发生,严重时可能会出现ARDS、脓毒症以及多脏器
功能障碍综合征。在过去的实验中,IVIG已经显示
可以通过阻止炎症应答减少小鼠肺损伤。同时,研
究证明大剂量免疫球蛋白治疗会减少炎症表达以及
支气管分泌物中TGF一[31水平,改善患者临床症状。
现从以下几个方面来阐述大剂量免疫球蛋白冲击疗
法对SP的疗效。
免疫球蛋白对炎症反应作用
人免疫球蛋白是具有抗体活性,并能与相应抗
原特异性结合的一类球蛋白。有报道IVIG对心肌
病Churg—Strauss综合征、病毒感染、系统性红斑狼
疮、风湿热和川崎病有效。在注射免疫球蛋白时,起
主要作用的是IgG。而炎症反应,如上描述,是与细
胞分泌大量细菌抗原相关物质有关的。有研究证
明,抗体或免疫球蛋白的作用可以限制真菌增长及
帮助机体清除 J。抗体或免疫球蛋白有多个保护
机制,包括直接中和真菌及其抗原,抑制真菌的生
长,修改基因表达、信号和脂质代谢,导致铁饥饿、抑
制多糖释放和生物膜的形成 J。同时在严重脓毒
症出现免疫抑制时,刺激免疫反应或改变关键免疫
因素有可能是新的治疗策略 。对于感染炎症来
说,记忆B细胞的反应和免疫球蛋白对抗感染微生
物,可能会影响感染控制。Figen等的实验显示,
IVIG的老鼠病死率从34%下降到3%~15%,同时
也首次发现了IVIG保护了脓毒症老鼠血脑屏障的
完整性 。IVIG如何控制炎症至今未能完全阐述
清楚,但研究证明与以下几种原因可能存在关系:Fc
受体蛋白抑制,自身抗体的中和,抑制炎性细胞因子
的产生¨ 。研究指出,细胞的激活是通过激活和抑
内科急危重症杂志2018年第24卷第5期
制Fc受体来平衡的。改变这些受体的表达或功能
可能导致出现集体产生免疫和炎症。个体间Fc受
体表达可因单核苷酸多态性或出现基因变异而产生
不同。这种基因突变现在被认为在感染出现时会产
降。但此研究是结合机械通气观察,故结果需进一
步验证。
关于sP中使用免疫球蛋白剂量选择的问题,
Durandy 对不同浓度免疫球蛋白可以发挥抗炎活
动,也可以发挥促炎反应进行综述。目前公认的是
生不同的应答,从而导致易患自身免疫性疾
病¨ J。对于免疫球蛋白清除补体对抗炎症这方
面,有研究者使用一个能表达C3a和C5a受体的
HMC一1细胞系证明大剂量免疫球蛋白能通过阻止
C3a和C5a预处理过敏毒素调节的钙信号通路,随
必须要选择大剂量免疫球蛋白才能发挥抗炎作用。
研究表明,免疫球蛋白IgG Fc片段N链糖链的唾液
化是发挥抗炎作用的主要原因_1 。Kiyokawa等ll 9l
进行的一项回顾性研究主要探讨了开始大剂量免疫
后释放的促炎介质,如组胺、凝血恶烷也被抑制 13]。
IgG的免疫调节作用则可能与IgG上多糖结构有
关,此方面在Anthony RM等¨ 研究中已详细描述。
重症肺炎中大剂量免疫球蛋白治疗的探讨
sP的疾病进程与机体和病原体之间相互影响
有关。目前暂较少文献叙述单纯SP与大剂量免疫
球蛋白治疗之间的关系。但许多文献中曾报道,有
SP并发许多其他基础疾病时,使用大剂量免疫球蛋
白治疗后的疗效统计。
Katoh等¨ 研究了在铜绿假单胞菌肺炎的小鼠
模型中免疫球蛋白在减少炎症、肺损伤、小鼠病死率
的效用。他们分为预防性免疫球蛋白组(实验前1 h
给予0.1 g/kg,静脉注射)和对照组进行实验,结果
显示当使用预防性免疫球蛋白治疗时,实验动物的
肺损伤下降,但仅对感染小鼠的病死率有好处,在急
性肺损伤中却没有变化。这可能是与肺部大量的细
菌存在和急性肺损伤的发病速度相关。
近年来一些研究评估了重症CAP患者的肺功
能、全身炎症反应以及机体免疫球蛋白功能,如果从
免疫球蛋白相对不足理论考虑,临床重症CAP患者
用大剂量免疫球蛋白辅助治疗有其呼吸、生理免疫
及血流动力学的益处。目前仅有研究证明在免疫球
蛋白缺乏症患者中,使用IVIG可以减少肺炎的发生
率。在Aghamohammadi等 研究中纳入了23例免
疫球蛋白缺乏症的男性患者,在给予免疫球蛋白治
疗(每3~4周给予IVIG 300~400 mg/kg)后,在随
后的6~8年,11例(47.8%)曾患肺炎,但结果需要
进一步验证,因为在免疫球蛋白治疗前,82.6%的患
者既往曾患肺炎。
在Welte等 多中心、随机、安慰剂对照、双盲
研究中,患重症的患者在使用不同剂量的免疫球蛋
白后(治疗组和安慰剂组,治疗组和安慰剂组患者
将连续5 d分别接受42 mg/kg免疫球蛋白或等量
1%的白蛋白),治疗组的病死率较安慰剂组患者下
球蛋白治疗的时问及其疗效。但目前,暂无可靠的
数据支持使用IVIG对在ICU的VAP(病原体未确
定)患者有疗效。然而,越来越多的证据表明,免疫
疗法可能是一个新方式来对付日益严重的多重耐药
在ICU内的感染。
大剂量免疫球蛋白治疗重症肺炎的争议
目前有格林.巴利综合征、川崎病和慢性炎性脱
髓鞘多神经病被证实使用免疫球蛋白疗法是有效
的[201。近年来大剂量免疫球蛋白作为sP的辅助治
疗虽在理论上得到证据支持,但在实践中仍具有争
议。因为不同浓度的免疫球蛋白既可以抑制炎症反
应,又可以促进炎症反应。作为细胞毒性分子或免
疫复合物,免疫球蛋白自身抗体是许多自身免疫性
疾病的主要介质:例如免疫性血小板减少症,自身免
疫性溶血性贫血,和系统性红斑狼疮,和其他可能导
致自身免疫性疾病,如类风湿性关节炎、I型糖尿病
和多发性硬化症等 。低剂量免疫球蛋白的促炎
活动是通过补体的激活或绑定的IgG的Fc片段和在
先天免疫效应细胞上的特殊的IgG受体(FcgR) 来
进行的。免疫球蛋白在sP综合治疗中的作用已日
渐突出,应用大剂量免疫球蛋白在许多实验中均被
证明有利并被推荐,但是关于大剂量免疫球蛋白治
疗时患者应用的标准、开始的时机、具体剂量范围、
给药途径、持续时间及不良反应的预防等问题仍未
解决。因此,我们需要更多前瞻性、随机双盲对照、
多中心研究去解决这些问题,以利于了解大剂量免
疫球蛋白在sP抗感染治疗中的作用。
参考文献
358
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13 Basra M,Van Goor F,Luceioli S,et a1.F(ab)2-mediated neutraliza—
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dications in immune deficiency and autoimmunity[J].Curr Allergy
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