2024年3月16日发(作者：坚坚成)
·１２５４·
程 峰，等 谷胱甘肽过氧化物酶ＧＰＸ４在铁死亡中的作用与机制研究进展
ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓｇｅｎｅｔｉｃａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓｉｎｐｅｄｉａｔｒｉｃｌｏｗ－ｇｒａｄｅｇｌｉｏｍａｓ［Ｊ］．
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ｒｅｎｔｏｎｃｏｇｅｎｉｃｔｒｕｎｃａｔｉｎｇｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔｓｉｎｔｈｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ
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谷胱甘肽过氧化物酶ＧＰＸ４在铁死亡中的作用与机制研究进展
，２，３，４，５
程 峰
１
，张 庸
１
，王 祥
１
，窦晋涛
１
，吴志浩
１
ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｔｈｅｒｏｌｅａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＧＰＸ４ｉｎｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ
１１，２１，３１，４１，５
ＣＨＥＮＧＦｅｎｇ，ＺＨＡＮＧＹｏｎｇ，ＷＡＮＧＸｉａｎｇ，ＤＯＵＪｉｎｔａｏ，ＷＵＺｈｉｈａｏ
１
２３４
ＴｕｍｏｒＭｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔＲｅｓｅａｒｃｈＬａｂｏｒａｔｏｒｙ；ＳｃｈｏｏｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ；ＳｃｈｏｏｌｏｆＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭｅｄｉｃｉｎｅ；ＳｃｈｏｏｌｏｆＡｎｅｓｔｈｅ
５
ｓｉａ；ＳｃｈｏｏｌｏｆＢａｓｉｃＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＷａｎｎａｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，ＡｎｈｕｉＷｕｈｕ２４１００１，Ｃｈｉｎａ．
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】ＧｌｕｔａｔｈｉｏｎｅｐｅｒｏｘｉｄａｓｅＧＰＸ４ｉｓａｓｅｌｅｎｏｐｒｏｔｅｉｎｔｈａｔｃａｎｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙｃａｔａｌｙｚｅｔｈｅｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎｏｆｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ
ｔｏｌｉｐｉｄｐｅｒｏｘｉｄｅｓｔｏｌｉｐｉｄａｌｃｏｈｏｌｓ．Ｉｔｐｌａｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｉｎｃｅｌｌｓ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｗｉｌｌｉｎｔｒｏ
ｄｕｃｅｔｈｅｐｒｏｔｅｉｎｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｍｏｌｅｃｕｌａｒａｃｔｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍａｎｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＧＰＸ４，ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃａｌｌｙｒｅｖｉｅｗｉｔｓ
ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓａｎｄｉｔｓａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｉｎｃａｎｃｅｒａｎｄｏｔｈｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｔｏａｎａｌｙｚｅａｎｄｐｒｏｓｐｅｃｔｔｈｅｆｕｔｕｒｅｐｒｏｂｌｅｍｓ．
【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ＧＰＸ４，ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ，ｌｉｐｉｄｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎ，ｃａｎｃｅｒ
ＭｏｄｅｒｎＯｎｃｏｌｏｇｙ２０２１，２９（０７）：１２５４－１２５８
【收稿日期】 ２０２０－０８－１８
【基金项目】 国家自然科学基金面上项目（编号：８１８７２３７１）；安徽省自然科学基金面上项目（编号：１７０８０８５ＭＨ２０３）；分子肿瘤学国家重点实
验室开放课题（编号：ＳＫＬ－ＫＦ－２０１９－１１）
２３４５
【作者单位】
１
皖南医学院肿瘤微环境研究室；临床医学院；检验学院；麻醉学院；基础医学院，安徽 芜湖 ２４１００１
【作者简介】 程峰（１９９４－），男，安徽安庆人，研究生在读，主要从事肿瘤微环境与铁死亡的信号转导研究。Ｅ－ｍａｉｌ：１４９８９７１９４８＠ｑｑ．ｃｏｍ
【通讯作者】 吴志浩（１９６４－），男，安徽芜湖人，研究员，主要从事肿瘤微环境与肿瘤生物学功能的信号转导研究。Ｅ－ｍａｉｌ：ｚｗｕ２ｓｔｅｒ＠１６３．ｃｏｍ
现代肿瘤医学 ２０２１年０４月 第２９卷第０７期 ＭＯＤＥＲＮＯＮＣＯＬＯＧＹ，Ａｐｒ２０２１，ＶＯＬ２９，Ｎｏ０７
·１２５５·
【指示性摘要】谷胱甘肽过氧化物酶４（ＧＰＸ４）是一种能够特异性催化谷胱甘肽将脂质过氧化物转化为类脂醇
的硒蛋白，它在调节细胞铁死亡方面发挥着重要的作用。本文将对ＧＰＸ４的蛋白结构、分子作用机制及其表
达调控进行介绍，对其在铁死亡中的功能以及在癌症等疾病中的应用进行系统综述，对未来存在的问题进行
了分析与展望。
【关键词】ＧＰＸ４；铁死亡；脂质过氧化；癌症
【中图分类号】Ｒ７３０ 【文献标识码】Ａ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－４９９２．２０２１．０７．０３３
【文章编号】１６７２－４９９２－（２０２１）０７－１２５４－０５
目前，已经发现的细胞死亡方式包括凋亡、坏死、焦亡以
及铁死亡。这些细胞死亡受大量的调控通路执行，相较于凋
亡、坏死以及其他形式的细胞死亡，铁死亡特殊在其铁依赖
１－２］
性脂质活性氧（ＲＯＳ）的积累
［
。尽管尚不知铁死亡过程
１１］
ＳＥＣＩＳ）元件
［
。通常翻译过程中，将
半胱氨酸插入序列（
ＵＧＡ密码子读作终止密码子，而ＳＥＣＩＳ存在的情况下指导
ＵＧＡ密码子编码一个活性位点硒代半胱氨酸（Ｕ４６）。这种
特殊的翻译形式需要一套独特的蛋白质系统来指导硒代半
是否存在像凋亡中Ｃａｓｐａｓｅ功能的标志性调控蛋白，但已有
的大量证据表明，谷胱甘肽过氧化物酶４（ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅｐｅｒｏｘｉ
ｄａｓｅ４，ＧＰＸ４）可作为判断细胞铁死亡的参考标志。ＧＰＸ４蛋
白具有清除脂质过氧化物的功能，失活ＧＰＸ４导致氧化平衡
被打破，脂质过氧化物破坏膜结构，激发铁死亡
［３］
。由于其
特殊的作用机制，铁死亡核心调控子ＧＰＸ４已上升为“明星
分子”，本文详细综述了近些年来ＧＰＸ４的结构、作用机制，
表达调控以及在铁死亡中的功能等研究进展，并对铁死亡与
癌症等疾病的关系进行合理分析与展望。
１ ＧＰＸ４的作用机制和表达调控
１．１ ＧＰＸ４的结构和作用机制
ＧＰＸ４又名磷脂过氧化氢谷胱甘肽过氧化物酶
（ＰＨＧＰｘ）
［４］
，是第四个含有硒元素的ＧＰＸ成员。ＧＰＸ４基
因位于人类基因组中１９ｐ１３．３的位置
［５］
，全长ＧＰＸ４基因中
有七个外显子
［２］
。克隆结果表明它是一种多肽１７０个氨基
酸，理论分子量为约１９ｋＤａ
［６］
。在哺乳动物中发现了一些
ＧＰＸ家族成员，包括ＧＰＸ１到ＧＰＸ８
［７］
。然而，只有ＧＰＸ４可
以有效的清除膜脂过氧化氢产物，预防氧化应激。ＧＰＸ４独
特的能力取决于其特定的氨基酸序列和空间结构
［８］
。
ＧＰＸ４的作用是将脂质氢过氧化物还原为无毒脂质醇，
从而限制了脂质过氧化在膜内的传播。
ＧＰＸ４蛋白的催化循环遵循在两个不同的阶段发生的乒
乓机制，从而使酶的活性位点在氧化态和还原态之间穿梭。
第一步涉及通过被氧化的活性位点硒代半胱氨酸还原过氧
化物。第二阶段通过使用还原性底物（例如ＧＳＨ）来补充活
性位点残基，从而减少了活性位点残基，并且还原性底物被
氧化。有趣的是，ＧＰＸ４蛋白不遵循Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ－Ｍｅｎｔｏｎ反应
动力学，并且有人认为这是因为过氧化物还原的限速步骤不
是ＧＰＸ４－过氧化物复合物的降解，而是过氧化物与酶活性
位点的初始结合。ＧＰＸ４催化了有机物的还原氢过氧化物通
过将活性部位硒醇（Ｓｅ－Ｈ）氧化为硒酸（Ｓｅ－ＯＨ），使用
ＧＳＨ还原硒酸回到活性硒醇
［９］
。
ＧＰＸ４－Ｓｅ
－
＋Ｌ－ＯＯＨ
→
ＧＰＸ４－ＳｅＯＨ＋Ｌ－ＯＨ
ＧＰＸ４－ＳｅＯ
－
＋Ｈ
＋
＋ＧＳＨ
→
ＧＰＸ４－Ｓｅ－ＳＧ＋Ｈ
２
Ｏ
ＧＰＸ４－Ｓｅ－ＳＧ＋ＧＳＨ
→
ＧＰＸ４－Ｓｅ
－
＋Ｈ
＋
ＧＳＳＧ
１．２ ＧＰＸ４基因转录与翻译水平调控
ＡＬＩＭ等
［１０］
在脑出血ＩＣＨ模型中发现人体脑细胞能够
自主的通过Ｓｅ摄入，来调控出血引起的细胞损伤。进一步
研究得出，硒激活转录协同因子ＳＰ１来上调ＧＰＸ４抑制铁死
亡来保护神经元。ＧＰＸ４ｍＲＮＡ的３＇非翻译区含有一个硒代
胱氨酸插入到ＧＰＸ４（和其他硒蛋白）中。因此，ＧＰＸ４的表
达受硒的可用性的调节
［１２］
。ＵＦＥＲＣ等
［１３］
发现，Ｇｒｓｆ１（ｇｕａ
ｎｉｎｅ－ｒｉｃｈｓｅｑｕｅｎｃｅ－ｂｉｎｄｉｎｇｆａｃｔｏｒ１）能够上调ＧＰＸ４的表
达，探究出Ｇｒｓｆ１是通过绑定线粒体ＧＰＸ４（ｍＧＰＸ４）ｍＲＮＡ
的５＇非翻译区（ＵＴＲ）靶序列，将其募集到翻译活性多组分
中，加快其翻译速率。敲除Ｇｒｓｆ１会抑制胚胎脑细胞中
ｍＧＰＸ４的表达。在小鼠胚胎模型中，Ｇｒｓｆ１和ｍＧＰＸ４
具有相似的组织特异性分布模式，在小鼠胚胎发育过程中
共同表达。多重证据表明ＧＰＸ４在胚胎发育中起着重要的
作用。
１．３ ＧＰＸ４基因翻译后调控
蛋白水平上的修饰也是维持ＧＰＸ４蛋白稳定的调控方
式。热休克蛋白Ａ５（ＨＳＰＡ５）也称ＧＲＰ７８或ＢＩＰ，是分子伴
侣蛋白，主要在内质网上表达。ＨＳＰＡ５是未折叠蛋白反应的
重要组成部分，在内质网应激条件下，促进细胞存活。ＺＨＵ
等
［１４］
发现，ＨＳＰＡ５能够与ＧＰＸ４相互作用，抑制其泛素化降
解，而延长其半衰期。遗憾的是，ＨＳＰＡ５究竟与ＧＰＸ４的哪
种Ｅ３泛素连接酶竞争结合位点，尚未发现。自噬是细胞对
环境变化的有效反应，ＧＰＸ４蛋白水平也能被自噬直接调
控
［１５］
。在ＧＰＸ４的氨基酸序列内有一种酪氨酸被认为是磷
酸化的，但其在控制酶活性中的作用尚不清楚
［１６］
。翻译后
调控可能将ＧＰＸ４的水平和活性维持在既能预防过氧化，也
能不影响重要的生理脂质信号分子的产生。
２ ＧＰＸ４与铁死亡
铁死亡是近年来新发现的一种程序性死亡方式，它区别
于细胞凋亡、细胞坏死，特征性的形态学表现为线粒体比正
常细胞小，且膜密度增加，外膜破裂，但细胞核的形态不发生
改变。铁死亡依赖于铁和ＲＯＳ，其特点是脂质过氧化。
２．１ 半胱氨酸代谢通路的阻碍是谷胱甘肽耗竭的直接原因
Ｅｒａｓｔｉｎ是通过高通量选筛选Ｋ－ＲＡＳ突变的癌细胞化
疗药时，偶然发现的铁死亡诱导剂
［１］
。Ｅｒａｓｔｉｎ能够抑制半胱
氨酸的代谢来诱导铁死亡。谷氨酸－胱氨酸反向转运体
ＳｙｓｔｅｍＸＣ－是由轻链亚基ＳＬＣ７Ａ１１（ｘＣＴ）和重链亚基
ＳＬＣ３Ａ２以二硫键组成的异二聚体，能够介导细胞内谷氨酸
（ｇｌｕｔａｍａｔｅ）和细胞外胱氨酸（ｃｙｓｔｉｎｅ）进行１∶１交换
［１７］
。胱
氨酸在胞内迅速转化为半胱氨酸（Ｌ－ｃｙｓｔｅｉｎｅ），半胱氨酸是
细胞内谷胱甘肽ＧＳＨ的合成原料，Ｅｒａｓｔｉｎ抑制ＳｙｓｔｅｍＸＣ－
导致谷胱甘肽ＧＳＨ不能合成。谷胱甘肽ＧＳＨ的缺乏使细胞
不能清除脂质过氧化物，造成蛋白和膜的损伤，从而发生铁
死亡（图１）。
·１２５６·
程 峰，等 谷胱甘肽过氧化物酶ＧＰＸ４在铁死亡中的作用与机制研究进展
图１ 铁死亡机理图
ＴＦ：转铁蛋白；ＴＦＲ－１：转铁蛋白受体；ＡＣＳＬ４：酰基辅酶Ａ合成酶长链家族成员４；ＬＰＣＡＴ３：溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶３；ＧＰＸ４：谷胱甘肽
；ＳｙｓｔｅｍＸＣ－：谷氨酸－胱氨酸反向转运体；Ｉｒｏｎ：铁离子；ＤＦＯ：去铁胺；ＰＵＦＡｓ：多不饱和脂肪酸；ＰＵＦＡｓ活化的多不饱和过氧化物酶４
：
脂肪酸；ＰＵＦＡＰＬｓ：磷脂化多不饱和脂肪酸。
Ｆｉｇ．１ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｄｉａｇｒａｍｏｆｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ
ＴＦ：Ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ，ＴＦＲ－１：Ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＡＣＳＬ４：Ａｃｙｌ－ＣｏＡｓｙｎｔｈａｓｅｌｏｎｇ－ｃｈａｉｎｆａｍｉｌｙｍｅｍｂｅｒ４，ＬＰＣＡＴ３：Ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅａｃｙｌｔｒａｎｓ
，ＧＰＸ４：Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅｐｅｒｏｘｉｄｅｅｎｚｙｍｅ４，ＳｙｓｔｅｍＸＣ－：Ｇｌｕｔａｍａｔｅ－ｃｙｓｔｉｎｅａｎｔｉｐｏｒｔｅｒ，Ｉｒｏｎ：Ｉｒｏｎ，ＤＦＯ：Ｄｅｆｅｒｏｘａｍｉｎｅ，ＰＵＦＡｓ：Ｐｏｌｙｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄｆｅｒａｓｅ３
ｆａｔｔｙａｃｉｄｓ，ＰＵＦＡｓＡｃｔｉｖａｔｅｄｐｏｌｙｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄｆａｔｔｙａｃｉｄｓ，ＰＵＦＡＰＬｓ：Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄａｔｅｄｐｏｌｙｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄｆａｔｔｙａｃｉｄｓ．
：
２．２ 铁和多不饱和脂肪酸是脂质ＲＯＳ生成的必要条件
一定量的游离铁是铁死亡发生的基础，铁螯合剂（如去
铁胺ＤＦＯ）可以降低几乎所有的脂质过氧化物，铁代谢过程
ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ）是铁的转与铁死亡的引发密切相关。转铁蛋白（
ＴＦＲ－１）的识别将铁从细胞运蛋白，它通过转铁蛋白受体（
１８］
外环境输入细胞
［
。进入细胞内的铁离子与过氧化氢（活
ＰＸ４失活，并导致随后的铁死亡起的半胱氨酸缺乏直接使Ｇ
）。（图１
３ ＧＰＸ４基因与癌症
３．１ ＧＰＸ４在肿瘤发展中的作用
２１］
ＧＰＸ４与肿瘤的发生发展密切相关。ＺＨＡＮＧ等
［
发现，
ＴＣＧＡ数据库中，ＧＰＸ４在一些肿瘤中的表达高于正常组织，
包括结肠腺癌（ＣＯＡＤ）、肾嫌色细胞（ＫＩＣＨ）、肾透明细胞癌
（ＫＩＲＰ）、肺腺癌（ＬＵＡＤ）、前列腺癌（ＰＲＡＤ）、直肠腺癌
ＲＥＡＤ）、甲状腺癌（ＴＨＣＡ）和子宫内膜癌（ＵＣＥＣ）。同样，（
在多癌症病人中，ＧＰＸ４的表达普遍高于正常组织。这显示
ＰＸ４可能是一个癌基因。ＧＰＸ４与胆管癌以及肺鳞癌患了Ｇ
者总生存率（ＯＳ）呈负相关，并且对于不同分期癌症中，ＧＰＸ４
的表达也与较高的癌症分期呈正相关。大量肿瘤标本测出
ＧＰＸ４的启动子区域存在较低的甲基化，此外发现Ｈ３Ｋ４ｍｅ３
和Ｈ３Ｋ２７ａｃ富集于各种类型的肿瘤细胞的ＧＰＸ４上游。
ＧＰＸ４在肿瘤细胞中的高表达可能由低的甲基化与高的组蛋
白乙酰化导致的。这些证据显示ＧＰＸ４与癌症患者的预后
不良密切相关。ＲＯＳ被认为是重要的细胞信号分子，最新的
证据表明，ＲＯＳ积累与肿瘤干细胞（ＣＳＣｓ）的产生以及ＥＭＴ
的过程有关，被认为是肿瘤发生和进展的重要特征。ＧＰＸ４
在维持氧化稳态上发挥着重要的作用，敲除和过表达ＧＰＸ４
分别导致Ｐａｎｃ１ＣＳＣｓ间质ｍａｋｅｒｓ下调和上皮ｍａｋｅｒｓ上
２２］
调
［
。无疑证明了ＧＰＸ４通过调控ＲＯＳ而影响肿瘤ＥＭＴ
性氧）发生芬顿反应，导致多不饱和脂肪酸过氧化，生成脂质
过氧化物，破坏细胞膜结构，最终引起细胞死亡（图１）。
多不饱和脂肪酸ＰＵＦＡ能够增加膜的流动性，对原始生
命适应环境很重要。然而，多不饱和脂肪酸的代谢促进了铁
死亡的诱导。亚铁离子与过氧化氢发生芬顿反应生成羟基
自由基，羟基自由基与多不饱和脂肪酸经过多步自由基链式
反应，将其变成脂质过氧化物。其中溶血磷脂酰胆碱酰基转
移酶３（ＬＰＣＡＴ３）和酰基辅酶Ａ合成酶长链家族成员４
（ＡＣＳＬ４）这两种基因在多不饱和脂肪酸代谢中起着重要
的作用。ＬＰＣＡＴ３和ＡＣＳＬ４两种脂质代谢调节剂分别负责
膜磷脂的插入和多元不饱和脂肪重塑
［１９］
。研究表明敲除
２０］
ＡＣＳＬ４和ＬＰＣＡＴ３能显著抑制铁死亡的发生
［
（图１）。
２．３ ＧＰＸ４的失活是脂质过氧化物积累的原因
１］
２０１２年ＤＩＸＯＮ等
［
发现铁死亡时，尚不清楚ＧＰＸ４扮
０１４年，研究者通过靶向代谢组学分析发演的作用。直到２
现，谷胱甘肽的缺失会导致谷胱甘肽过氧化物酶（ＧＰＸｓ）的
失活，进一步化学蛋白质组学策略筛选出ＧＰＸ４分子。敲降
或者过表达ＧＰＸ４调节了１２种铁死亡诱导剂的致死率，但对
１１种其它机制致死试剂没有影响。无疑，ＧＰＸ４是铁死亡的
３］
关键调控因子
［
。ＧＰＸ４可以通过其酶活性阻止脂质过氧化
的过程。
３．２ 靶向ＧＰＸ４的抗癌策略
尽管ＧＳＨ的中断可能间接的使ＧＰＸ４失活，但这种策略
由于其他代偿途径的存在，在体内似乎不太有效。相反，直
ＰＸ４的策略可能更有效的诱导体内癌细胞中的铁接针对Ｇ
死亡。第一个发现的直接抑制ＧＰＸ４的抑制剂是ＲＳＬ３，它包
含亲电性氯乙酰胺，不可逆的结合到其活性部位，导致ＧＰＸ４
失活。后来还发现了其他的ＧＰＸ４抑制剂，包括ＭＬ１６２、ＤＰＩ
物的毒性，维持膜脂质双分子层的稳态。ＲＳＬ３通过与ＧＰＸ４
的共价键结合抑制ＧＰＸ４的活性，导致过氧化物的积累。
ＲＳＬ３处理引起的铁死亡与ＧＰＸ４失活相似，进一步支持
ＲＳＬ３通过ＧＰＸ４抑制引起的铁死亡。谷胱甘肽（ＧＳＨ）是
ＧＰＸ４催化过氧化物转化为醇的协同因子。谷胱甘肽缺乏引
现代肿瘤医学 ２０２１年０４月 第２９卷第０７期 ＭＯＤＥＲＮＯＮＣＯＬＯＧＹ，Ａｐｒ２０２１，ＶＯＬ２９，Ｎｏ０７
［２３－２５］
化合物（ＤＰＩ包括ＤＰＩ７、１０、１２、１３、１７、１８和１９）、
［２６－２７］［２８］
ＦＩＮ５６和ＦＩＮＯ２。同ＲＳＬ３一样，ＭＬ１６２和ＤＰＩ化合
·１２５７·
４１］
等
［
发现该病患者的组织样本中ＧＰＸ４活性较低以及存在
脂质过氧化现象。此外，在ＧＰＸ４缺失的情况下，多不饱和
ＰＸ４控制炎症反应很大程度上脂肪酸极易引起炎症反应。Ｇ
是通过脂质信号分子介导的。
５ 小结与展望
ＧＰＸ４的失活导致脂质过氧化物的积累，继而引发铁死
亡。ＧＰＸ４在细胞内协同谷胱甘肽将脂质过氧化物转化为非
毒性的脂质醇，似乎表现为一种预防细胞代谢副产品积累的
修复酶。然而，由多不饱和脂肪酸代谢而来的信号脂在信号
传导方面起着重要的作用，尤其在炎症上。无疑，ＧＰＸ４行使
着双重功能，控制脂质过氧化物的稳态来预防细胞铁死亡以
及维持正常的信号传导。铁死亡的发现，推动了癌症治疗的
ＰＸ４。ＦＩＮ５６导致ＧＰＸ４降解物作用机制也通过共价结合Ｇ
ＩＮＯ２通过间接失活ＧＰＸ４以及氧化铁离并耗尽其丰度。Ｆ
子，从而引发铁死亡，但其具体的作用机制尚不清楚
［２９］
。然
ＰＸ４抑制剂的药代动力学特性较差，这限而现有的大多数Ｇ
制了它们的临床应用。因此，改进现有的ＧＰＸ４抑制剂的药
代动力学特性和开发新的生物可利用ＧＰＸ４抑制剂也是必
须的。近来，有两种新型试剂在体内实验中效果显著。一种
通过纳米颗粒携带释放大量铁离子激发异种移植瘤发生铁
３０］
死亡
［
，还有通过一种半胱氨酸工程酶去除血浆半胱氨酸，
也可以减少不同小鼠移植瘤模型的肿瘤生长，但是不会导致
反弹
［３１］
。这两种试剂能否造成ＧＰＸ４失活以及在分子水平
上脂质过氧化物如何被影响目前还不知。
３．３ ＧＰＸ４在肿瘤耐药性中的作用
获得性耐药阻止了癌症治疗的稳定，增加了癌症的复发
率。残留癌持久细胞是经过多次化疗药物处理而幸存下来
的耐药肿瘤细胞。新的证据表明，非突变耐药机制在残留癌
持久细胞（ｃａｎｃｅｒｐｅｒｓｉｓｔｅｒｃｅｌｌｓ）中起着重要的作用。
ＨＡＮＧＡＵＥＲ等
［３２］
通过对非小细胞肺癌、胰腺癌、前列腺癌
和黑色素瘤细胞研究发现，ＧＰＸ４功能的丧失导致体外选择
性持久性细胞铁依赖性死亡，并在体内防止肿瘤复发。高间
充质状态的癌细胞是临床分期较高的细胞，通常其间质ｍａｋ
ｅｒｓ，如ｓｎａｉｌ、ｚｅｂ１、ｓｌｕｇ等表达水平较高。高间充质的细胞对
ＧＰＸ４抑制敏感，进一步研究表明ｚｅｂ１参与了脂质代谢相关
蛋白的表达，导致脂质过氧化增多
［３３］
。抑制ＧＰＸ４，铁死亡
极易发生。目前，这些不同的细胞状态究竟如何重塑细胞内
代谢以及对ＧＰＸ４如何改变脂质过氧化依赖性细胞死亡的
敏感性，还需要深入研究其机制。ＬＥＩ等
［３４］
发现电离辐射
（ＩＲ）能引起乳腺癌、纤维肉瘤、食管腺癌和肾癌发生铁死亡，
通过ＣＤＸ和ＰＤＸ移植瘤模型发现，ＧＰＸ４的靶向试剂ＦＩＮｓ
（一系列ＦＩＮ化合物）能增强放疗的敏感性。敲除ＧＰＸ４的
人结肠癌细胞ＨＣＴ１１６进行裸鼠成瘤实验，经多柔比星ＤＯＸ
处理后，与未敲除ＧＰＸ４的对照组比，肿瘤质量明显减小
［３５］
。
近来也有研究证明，顺铂等经典化疗药物联合铁死亡诱导剂
更易杀伤癌细胞，关键在于细胞凋亡与铁死亡能否发挥协同
作用
［３６－３７］
。肿瘤耐药性一直是临床上抗癌所面临的难题，
而ＧＰＸ４的横空出世，给肿瘤耐药提供了新的分子靶标和治
疗策略。
４ ＧＰＸ４与其他疾病
经遗传获得的人类ＧＰＸ４基因突变与Ｓｅｄａｇｈａｔｉａｎ型相
关腰椎间盘突出症软骨发育不良有关
［３８］
。这是一种可能导
致骨骼、心脏和大脑异常与细胞死亡增加的致命罕见疾病。
缺血再灌注损伤（ＩＲＩ）是由于组织中长期缺乏血液或氧气，
然后再灌注新鲜血液（如中风后），过量的自由基攻击组织细
胞而引起的损伤。近来的研究发现，ＩＲＩ可引起小肠、睾丸、
肝脏、心脏、肾脏和大脑发生铁死亡
［３９］
。已知的铁死亡抑制
剂或抑制ＡＣＳＬ４的表达，皆可减轻这种损伤。抑制铁死亡可
以改善脑细胞存活率和神经系统预后出血性中风和创伤性
脑损伤。铁死亡的重要特征包括ＧＳＨ的丢失，ＲＯＳ的增加，
脂质过氧化，已经在阿尔茨海默病和帕金森病疾病模型中观
察到，表明这些疾病与铁死亡存在潜在的联系
［４０］
。克罗恩
病（Ｃｒｏｈｎ＇ｓｄｉｓｅａｓｅ）是与饮食有关的胃肠道炎症，ＭＡＹＲ
发展以及神经性疾病产生的新认识。大量的体外实验和少
数活体研究显示其抗癌效果显著。铁死亡要想真正应用到
临床上，亟需解决的问题有很多。例如，如何使铁死亡特异
性在肿瘤细胞中激发，副作用与耐药性等问题的研究仍然是
一片空白。ＧＰＸ４作为铁死亡关键因子，能否直接作为临床
上的靶标？如何解决ＧＰＸ４抑制剂的药代动力学差等难题？
总之，以ＧＰＸ４为靶标的铁死亡疗法势必成为未来疾病预防
诊断以及治疗的新策略，真正的完善还需要更多的研究。
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１６］ ＴＯＴＬ，ＣＵＡＤＲＯＳＡＭ，ＳＨＡＨＨ，ｅｔａｌ．Ａｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍｏｆｇｅｎｅｔｉｃ
ｍｏｄｉｆｉｅｒｓｏｆｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｒｅｖｅａｌｓｉｎｔｒａ－ｏｒｇａｎｅｌｌｅ
ｂｕｆｆｅｒｉｎｇ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２０１９，１７９（５）：１２２２－１２３８．
１７］ ＪＩＸ，ＱＩＡＮＪ，ＲＡＨＭＡＮＳＭＪ，ｅｔａｌ．Ｘｃｔ（ｓｌｃ７ａ１１）－ｍｅｄｉａｔｅｄ
ｍｅｔａｂｏｌｉｃｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇｐｒｏｍｏｔｅｓｎｏｎ－ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ
ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１８，３７（３６）：５００７－５０１９．
１８］ ＣＨＥＮＧＱ，ＢＥＮＴＨＡＮＩＦＡ，ＷＵＪ，ｅｔａｌ．Ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎｃｏｍｐｏｕｎｄｓ
ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｔｏｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｉｒｏｎｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ
［Ｊ］．ＣｅｌｌＤｅａｔｈａｎｄＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，２０２０，２７（１）：２４２－２５４．
１９］ ＤＩＸＯＮＳＪ，ＷＩＮＴＥＲＧＥ，ＭＵＳＡＶＩＬＳ，ｅｔａｌ．Ｈｕｍａｎｈａｐｌｏｉｄｃｅｌｌ
ｇｅｎｅｔｉｃｓｒｅｖｅａｌｓｒｏｌｅｓｆｏｒｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｇｅｎｅｓｉｎｎｏｎａｐｏｐｔｏｔｉｃ
ｃｅｌｌｄｅａｔｈ［Ｊ］．ＡＣＳＣｈｅｍｉｃａｌＢｉｏｌｏｇｙ，２０１５，１０（７）：１６０４－
１６０９．
２０］ ＤＯＬＬＳ，ＰＲＯＮＥＴＨＢ，ＴＹＵＲＩＮＡＹＹ，ｅｔａｌ．Ａｃｓｌ４ｄｉｃｔａｔｅｓｆｅｒ
ｒｏｐｔｏｓｉｓｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｂｙｓｈａｐｉｎｇｃｅｌｌｕｌａｒｌｉｐｉｄｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｎａ
ｔｕｒｅＣｈｅｍｉｃａｌＢｉｏｌｏｇｙ，２０１７，１３（１）：９１－９８．
２１］ ＺＨＡＮＧＸ，ＳＵＩＳ，ＷＡＮＧＬ，ｅｔａｌ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｔｕｍｏｒｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ
ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ４ｉｎｄｕｃｅｓｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｉｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓａｎｄ
ｅｎｈａｎｃｅｓａｎｔｉｃａｎｃｅｒｅｆｆｅｃｔｏｆｃｉｓｐｌａｔｉｎ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｅｌｌｕｌａｒ
Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２０２０，２３５（４）：３４２５－３４３７．
２２］ ＰＥＮＧＧ，ＴＡＮＧＺ，ＸＩＡＮＧＹ，ｅｔａｌ．Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ４
ｍａｉｎｔａｉｎｓａｓｔｅｍｎｅｓｓｐｈｅｎｏｔｙｐｅ，ｏｘｉｄａｔｉｖｅｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓａｎｄｒｅｇｕ
ｌａｔｅｓｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｃｅｓｓｅｓｉｎｐａｎｃ－１ｃａｎｃｅｒｓｔｅｍ－ｌｉｋｅｃｅｌｌｓ
［Ｊ］．ＯｎｃｏｌｏｇｙＲｅｐｏｒｔｓ，２０１９，４１（２）：１２６４－１２７４．
２３］ Ｄ?ＣＨＥＲＴＪ，ＥＨＲＥＮＦＥＬＤＶ，ＨＡＢＥＲＭＡＮＮＫ，ｅｔａｌ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ
ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｉｎｒｈａｂｄｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆ
Ｃａｎｃｅｒ，２０２０，１４６（２）：５１０－５２０．
２４］ ＨＯＵＬ，ＨＵＡＮＧＲ，ＳＵＮＦ，ｅｔａｌ．Ｎａｄｐｈｏｘｉｄａｓｅｒｅｇｕｌａｔｅｓｐａ
ｒａｑｕａｔａｎｄｍａｎｅｂ－ｉｎｄｕｃｅｄｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ
ｔｈｒｏｕｇｈｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，２０１９，４１７：６４－７３．
２５］ ＳＨＩＮＤ，ＫＩＭＥＨ，ＬＥＥＪ，ｅｔａｌ．Ｎｒｆ２ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｒｅｖｅｒｓｅｓｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ
ｔｏｇｐｘ４ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ－ｉｎｄｕｃｅｄｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｉｎｈｅａｄａｎｄｎｅｃｋｃａｎｃｅｒ
［Ｊ］．ＦｒｅｅＲａｄｉｃａｌＢｉｏｌｏｇｙ＆Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１８，１２９：４５４－４６２．
２６］ ＬＩＵＪ，ＹＡＮＧＭ，ＫＡＮＧＲ，ｅｔａｌ．Ａｕｔｏｐｈａｇｉｃｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｏｆｔｈｅ
ｃｉｒｃａｄｉａｎｃｌｏｃｋｒｅｇｕｌａｔｏｒｐｒｏｍｏｔｅｓｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ［Ｊ］．Ａｕｔｏｐｈａｇｙ，
１０６３８．
［３１］ ＰＯＵＲＳＡＩＴＩＤＩＳＩ，ＷＡＮＧＸ，ＣＲＩＧＨＴＯＮＴ，ｅｔａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ－ｓｅ
ｌｅｃｔｉｖｅｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｔｏｓｙｎｃｈｒｏｎｏｕｓｃｅｌｌｄｅａｔｈｆｏｌｌｏｗｉｎｇｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ
ｏｆｔｈｅａｍｉｎｏａｃｉｄｎｕｔｒｉｅｎｔｃｙｓｔｉｎｅ［Ｊ］．ＣｅｌｌＲｅｐ，２０１７，１８（１１）：
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ｔｏｌｅｒａｎｔｐｅｒｓｉｓｔｅｒｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓａｒｅｖｕｌｎｅｒａｂｌｅｔｏｇｐｘ４ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ
［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０１７，５５１（７６７９）：２４７－２５０．
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ｏｆａｔｈｅｒａｐｙ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔｓｔａｔｅｏｆｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｏｎａｌｉｐｉｄｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ
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ｉｎｄｕｃｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈａｎｄｔｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．ＣｅｌｌＲｅｓｅａｒｃｈ，
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ｇｅｔｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｃｉｓｐｌａｔｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｎｏｎｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇ
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ｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎａｍｙｌｏｉｄ
β
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（编校：李祥婷）
［
［
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［
2024年3月16日发(作者：坚坚成)
·１２５４·
程 峰，等 谷胱甘肽过氧化物酶ＧＰＸ４在铁死亡中的作用与机制研究进展
ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓｇｅｎｅｔｉｃａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓｉｎｐｅｄｉａｔｒｉｃｌｏｗ－ｇｒａｄｅｇｌｉｏｍａｓ［Ｊ］．
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ｓｅｔｏｆａｄｅｎｏｉｄｃｙｓｔｉｃｃａｒｃｉｎｏｍａｏｆｔｈｅｓｋｉｎｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈａｌｔｅｒａ
ｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅＭＹＢＬ１ｇｅｎｅｓｉｍｉｌａｒｔｏｔｈｅｉｒｅｘｔｒａｃｕｔａｎｅｏｕｓｃｏｕｎｔｅｒ
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２０１５，１００（６）：８０１－８０９．
［２７］ ＲＹＡＬＬＳ，ＴＡＢＯＲＩＵ，ＨＡＷＫＩＮＳＣ．Ａｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅｒｅｖｉｅｗｏｆｐａｅ
：Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，ｍｏｌｅｃｕｌａｒｇｅｎｅｔｉｃｓａｎｄｄｉａｔｒｉｃｌｏｗ－ｇｒａｄｅｄｉｆｆｕｓｅｇｌｉｏｍａ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔ［Ｊ］．ＢｒａｉｎＴｕｍｏｒＰａｔｈｏｌｏｇｙ，２０１７，３４（２）：５１－６１．
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ｔｉｏｎａｎｄｇｅｎｅｔｉｃａｂｅｒｒａｔｉｏｎｓｉｎａｓｕｂｓｅｔｏｆｐｅｄｉａｔｒｉｃｌｏｗ－ｇｒａｄｅ
［Ｊ］．ＡｃｔａＮｅｕｒｏｐａｔｈｏ，２０１０，１２０（６）：７３１－７４３．ｇｌｉｏｍａｓ
［３０］ ＺＨＡＮＧＪ，ＷＵＧ，ＣＰＭＩＬＬＥＲ，ｅｔａｌ．Ｗｈｏｌｅ－ｇｅｎｏｍｅｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ
谷胱甘肽过氧化物酶ＧＰＸ４在铁死亡中的作用与机制研究进展
，２，３，４，５
程 峰
１
，张 庸
１
，王 祥
１
，窦晋涛
１
，吴志浩
１
ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｔｈｅｒｏｌｅａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＧＰＸ４ｉｎｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ
１１，２１，３１，４１，５
ＣＨＥＮＧＦｅｎｇ，ＺＨＡＮＧＹｏｎｇ，ＷＡＮＧＸｉａｎｇ，ＤＯＵＪｉｎｔａｏ，ＷＵＺｈｉｈａｏ
１
２３４
ＴｕｍｏｒＭｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔＲｅｓｅａｒｃｈＬａｂｏｒａｔｏｒｙ；ＳｃｈｏｏｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ；ＳｃｈｏｏｌｏｆＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭｅｄｉｃｉｎｅ；ＳｃｈｏｏｌｏｆＡｎｅｓｔｈｅ
５
ｓｉａ；ＳｃｈｏｏｌｏｆＢａｓｉｃＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＷａｎｎａｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，ＡｎｈｕｉＷｕｈｕ２４１００１，Ｃｈｉｎａ．
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】ＧｌｕｔａｔｈｉｏｎｅｐｅｒｏｘｉｄａｓｅＧＰＸ４ｉｓａｓｅｌｅｎｏｐｒｏｔｅｉｎｔｈａｔｃａｎｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙｃａｔａｌｙｚｅｔｈｅｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎｏｆｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ
ｔｏｌｉｐｉｄｐｅｒｏｘｉｄｅｓｔｏｌｉｐｉｄａｌｃｏｈｏｌｓ．Ｉｔｐｌａｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｉｎｃｅｌｌｓ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｗｉｌｌｉｎｔｒｏ
ｄｕｃｅｔｈｅｐｒｏｔｅｉｎｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｍｏｌｅｃｕｌａｒａｃｔｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍａｎｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＧＰＸ４，ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃａｌｌｙｒｅｖｉｅｗｉｔｓ
ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓａｎｄｉｔｓａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｉｎｃａｎｃｅｒａｎｄｏｔｈｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｔｏａｎａｌｙｚｅａｎｄｐｒｏｓｐｅｃｔｔｈｅｆｕｔｕｒｅｐｒｏｂｌｅｍｓ．
【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ＧＰＸ４，ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ，ｌｉｐｉｄｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎ，ｃａｎｃｅｒ
ＭｏｄｅｒｎＯｎｃｏｌｏｇｙ２０２１，２９（０７）：１２５４－１２５８
【收稿日期】 ２０２０－０８－１８
【基金项目】 国家自然科学基金面上项目（编号：８１８７２３７１）；安徽省自然科学基金面上项目（编号：１７０８０８５ＭＨ２０３）；分子肿瘤学国家重点实
验室开放课题（编号：ＳＫＬ－ＫＦ－２０１９－１１）
２３４５
【作者单位】
１
皖南医学院肿瘤微环境研究室；临床医学院；检验学院；麻醉学院；基础医学院，安徽 芜湖 ２４１００１
【作者简介】 程峰（１９９４－），男，安徽安庆人，研究生在读，主要从事肿瘤微环境与铁死亡的信号转导研究。Ｅ－ｍａｉｌ：１４９８９７１９４８＠ｑｑ．ｃｏｍ
【通讯作者】 吴志浩（１９６４－），男，安徽芜湖人，研究员，主要从事肿瘤微环境与肿瘤生物学功能的信号转导研究。Ｅ－ｍａｉｌ：ｚｗｕ２ｓｔｅｒ＠１６３．ｃｏｍ
现代肿瘤医学 ２０２１年０４月 第２９卷第０７期 ＭＯＤＥＲＮＯＮＣＯＬＯＧＹ，Ａｐｒ２０２１，ＶＯＬ２９，Ｎｏ０７
·１２５５·
【指示性摘要】谷胱甘肽过氧化物酶４（ＧＰＸ４）是一种能够特异性催化谷胱甘肽将脂质过氧化物转化为类脂醇
的硒蛋白，它在调节细胞铁死亡方面发挥着重要的作用。本文将对ＧＰＸ４的蛋白结构、分子作用机制及其表
达调控进行介绍，对其在铁死亡中的功能以及在癌症等疾病中的应用进行系统综述，对未来存在的问题进行
了分析与展望。
【关键词】ＧＰＸ４；铁死亡；脂质过氧化；癌症
【中图分类号】Ｒ７３０ 【文献标识码】Ａ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－４９９２．２０２１．０７．０３３
【文章编号】１６７２－４９９２－（２０２１）０７－１２５４－０５
目前，已经发现的细胞死亡方式包括凋亡、坏死、焦亡以
及铁死亡。这些细胞死亡受大量的调控通路执行，相较于凋
亡、坏死以及其他形式的细胞死亡，铁死亡特殊在其铁依赖
１－２］
性脂质活性氧（ＲＯＳ）的积累
［
。尽管尚不知铁死亡过程
１１］
ＳＥＣＩＳ）元件
［
。通常翻译过程中，将
半胱氨酸插入序列（
ＵＧＡ密码子读作终止密码子，而ＳＥＣＩＳ存在的情况下指导
ＵＧＡ密码子编码一个活性位点硒代半胱氨酸（Ｕ４６）。这种
特殊的翻译形式需要一套独特的蛋白质系统来指导硒代半
是否存在像凋亡中Ｃａｓｐａｓｅ功能的标志性调控蛋白，但已有
的大量证据表明，谷胱甘肽过氧化物酶４（ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅｐｅｒｏｘｉ
ｄａｓｅ４，ＧＰＸ４）可作为判断细胞铁死亡的参考标志。ＧＰＸ４蛋
白具有清除脂质过氧化物的功能，失活ＧＰＸ４导致氧化平衡
被打破，脂质过氧化物破坏膜结构，激发铁死亡
［３］
。由于其
特殊的作用机制，铁死亡核心调控子ＧＰＸ４已上升为“明星
分子”，本文详细综述了近些年来ＧＰＸ４的结构、作用机制，
表达调控以及在铁死亡中的功能等研究进展，并对铁死亡与
癌症等疾病的关系进行合理分析与展望。
１ ＧＰＸ４的作用机制和表达调控
１．１ ＧＰＸ４的结构和作用机制
ＧＰＸ４又名磷脂过氧化氢谷胱甘肽过氧化物酶
（ＰＨＧＰｘ）
［４］
，是第四个含有硒元素的ＧＰＸ成员。ＧＰＸ４基
因位于人类基因组中１９ｐ１３．３的位置
［５］
，全长ＧＰＸ４基因中
有七个外显子
［２］
。克隆结果表明它是一种多肽１７０个氨基
酸，理论分子量为约１９ｋＤａ
［６］
。在哺乳动物中发现了一些
ＧＰＸ家族成员，包括ＧＰＸ１到ＧＰＸ８
［７］
。然而，只有ＧＰＸ４可
以有效的清除膜脂过氧化氢产物，预防氧化应激。ＧＰＸ４独
特的能力取决于其特定的氨基酸序列和空间结构
［８］
。
ＧＰＸ４的作用是将脂质氢过氧化物还原为无毒脂质醇，
从而限制了脂质过氧化在膜内的传播。
ＧＰＸ４蛋白的催化循环遵循在两个不同的阶段发生的乒
乓机制，从而使酶的活性位点在氧化态和还原态之间穿梭。
第一步涉及通过被氧化的活性位点硒代半胱氨酸还原过氧
化物。第二阶段通过使用还原性底物（例如ＧＳＨ）来补充活
性位点残基，从而减少了活性位点残基，并且还原性底物被
氧化。有趣的是，ＧＰＸ４蛋白不遵循Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ－Ｍｅｎｔｏｎ反应
动力学，并且有人认为这是因为过氧化物还原的限速步骤不
是ＧＰＸ４－过氧化物复合物的降解，而是过氧化物与酶活性
位点的初始结合。ＧＰＸ４催化了有机物的还原氢过氧化物通
过将活性部位硒醇（Ｓｅ－Ｈ）氧化为硒酸（Ｓｅ－ＯＨ），使用
ＧＳＨ还原硒酸回到活性硒醇
［９］
。
ＧＰＸ４－Ｓｅ
－
＋Ｌ－ＯＯＨ
→
ＧＰＸ４－ＳｅＯＨ＋Ｌ－ＯＨ
ＧＰＸ４－ＳｅＯ
－
＋Ｈ
＋
＋ＧＳＨ
→
ＧＰＸ４－Ｓｅ－ＳＧ＋Ｈ
２
Ｏ
ＧＰＸ４－Ｓｅ－ＳＧ＋ＧＳＨ
→
ＧＰＸ４－Ｓｅ
－
＋Ｈ
＋
ＧＳＳＧ
１．２ ＧＰＸ４基因转录与翻译水平调控
ＡＬＩＭ等
［１０］
在脑出血ＩＣＨ模型中发现人体脑细胞能够
自主的通过Ｓｅ摄入，来调控出血引起的细胞损伤。进一步
研究得出，硒激活转录协同因子ＳＰ１来上调ＧＰＸ４抑制铁死
亡来保护神经元。ＧＰＸ４ｍＲＮＡ的３＇非翻译区含有一个硒代
胱氨酸插入到ＧＰＸ４（和其他硒蛋白）中。因此，ＧＰＸ４的表
达受硒的可用性的调节
［１２］
。ＵＦＥＲＣ等
［１３］
发现，Ｇｒｓｆ１（ｇｕａ
ｎｉｎｅ－ｒｉｃｈｓｅｑｕｅｎｃｅ－ｂｉｎｄｉｎｇｆａｃｔｏｒ１）能够上调ＧＰＸ４的表
达，探究出Ｇｒｓｆ１是通过绑定线粒体ＧＰＸ４（ｍＧＰＸ４）ｍＲＮＡ
的５＇非翻译区（ＵＴＲ）靶序列，将其募集到翻译活性多组分
中，加快其翻译速率。敲除Ｇｒｓｆ１会抑制胚胎脑细胞中
ｍＧＰＸ４的表达。在小鼠胚胎模型中，Ｇｒｓｆ１和ｍＧＰＸ４
具有相似的组织特异性分布模式，在小鼠胚胎发育过程中
共同表达。多重证据表明ＧＰＸ４在胚胎发育中起着重要的
作用。
１．３ ＧＰＸ４基因翻译后调控
蛋白水平上的修饰也是维持ＧＰＸ４蛋白稳定的调控方
式。热休克蛋白Ａ５（ＨＳＰＡ５）也称ＧＲＰ７８或ＢＩＰ，是分子伴
侣蛋白，主要在内质网上表达。ＨＳＰＡ５是未折叠蛋白反应的
重要组成部分，在内质网应激条件下，促进细胞存活。ＺＨＵ
等
［１４］
发现，ＨＳＰＡ５能够与ＧＰＸ４相互作用，抑制其泛素化降
解，而延长其半衰期。遗憾的是，ＨＳＰＡ５究竟与ＧＰＸ４的哪
种Ｅ３泛素连接酶竞争结合位点，尚未发现。自噬是细胞对
环境变化的有效反应，ＧＰＸ４蛋白水平也能被自噬直接调
控
［１５］
。在ＧＰＸ４的氨基酸序列内有一种酪氨酸被认为是磷
酸化的，但其在控制酶活性中的作用尚不清楚
［１６］
。翻译后
调控可能将ＧＰＸ４的水平和活性维持在既能预防过氧化，也
能不影响重要的生理脂质信号分子的产生。
２ ＧＰＸ４与铁死亡
铁死亡是近年来新发现的一种程序性死亡方式，它区别
于细胞凋亡、细胞坏死，特征性的形态学表现为线粒体比正
常细胞小，且膜密度增加，外膜破裂，但细胞核的形态不发生
改变。铁死亡依赖于铁和ＲＯＳ，其特点是脂质过氧化。
２．１ 半胱氨酸代谢通路的阻碍是谷胱甘肽耗竭的直接原因
Ｅｒａｓｔｉｎ是通过高通量选筛选Ｋ－ＲＡＳ突变的癌细胞化
疗药时，偶然发现的铁死亡诱导剂
［１］
。Ｅｒａｓｔｉｎ能够抑制半胱
氨酸的代谢来诱导铁死亡。谷氨酸－胱氨酸反向转运体
ＳｙｓｔｅｍＸＣ－是由轻链亚基ＳＬＣ７Ａ１１（ｘＣＴ）和重链亚基
ＳＬＣ３Ａ２以二硫键组成的异二聚体，能够介导细胞内谷氨酸
（ｇｌｕｔａｍａｔｅ）和细胞外胱氨酸（ｃｙｓｔｉｎｅ）进行１∶１交换
［１７］
。胱
氨酸在胞内迅速转化为半胱氨酸（Ｌ－ｃｙｓｔｅｉｎｅ），半胱氨酸是
细胞内谷胱甘肽ＧＳＨ的合成原料，Ｅｒａｓｔｉｎ抑制ＳｙｓｔｅｍＸＣ－
导致谷胱甘肽ＧＳＨ不能合成。谷胱甘肽ＧＳＨ的缺乏使细胞
不能清除脂质过氧化物，造成蛋白和膜的损伤，从而发生铁
死亡（图１）。
·１２５６·
程 峰，等 谷胱甘肽过氧化物酶ＧＰＸ４在铁死亡中的作用与机制研究进展
图１ 铁死亡机理图
ＴＦ：转铁蛋白；ＴＦＲ－１：转铁蛋白受体；ＡＣＳＬ４：酰基辅酶Ａ合成酶长链家族成员４；ＬＰＣＡＴ３：溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶３；ＧＰＸ４：谷胱甘肽
；ＳｙｓｔｅｍＸＣ－：谷氨酸－胱氨酸反向转运体；Ｉｒｏｎ：铁离子；ＤＦＯ：去铁胺；ＰＵＦＡｓ：多不饱和脂肪酸；ＰＵＦＡｓ活化的多不饱和过氧化物酶４
：
脂肪酸；ＰＵＦＡＰＬｓ：磷脂化多不饱和脂肪酸。
Ｆｉｇ．１ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｄｉａｇｒａｍｏｆｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ
ＴＦ：Ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ，ＴＦＲ－１：Ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＡＣＳＬ４：Ａｃｙｌ－ＣｏＡｓｙｎｔｈａｓｅｌｏｎｇ－ｃｈａｉｎｆａｍｉｌｙｍｅｍｂｅｒ４，ＬＰＣＡＴ３：Ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅａｃｙｌｔｒａｎｓ
，ＧＰＸ４：Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅｐｅｒｏｘｉｄｅｅｎｚｙｍｅ４，ＳｙｓｔｅｍＸＣ－：Ｇｌｕｔａｍａｔｅ－ｃｙｓｔｉｎｅａｎｔｉｐｏｒｔｅｒ，Ｉｒｏｎ：Ｉｒｏｎ，ＤＦＯ：Ｄｅｆｅｒｏｘａｍｉｎｅ，ＰＵＦＡｓ：Ｐｏｌｙｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄｆｅｒａｓｅ３
ｆａｔｔｙａｃｉｄｓ，ＰＵＦＡｓＡｃｔｉｖａｔｅｄｐｏｌｙｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄｆａｔｔｙａｃｉｄｓ，ＰＵＦＡＰＬｓ：Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄａｔｅｄｐｏｌｙｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄｆａｔｔｙａｃｉｄｓ．
：
２．２ 铁和多不饱和脂肪酸是脂质ＲＯＳ生成的必要条件
一定量的游离铁是铁死亡发生的基础，铁螯合剂（如去
铁胺ＤＦＯ）可以降低几乎所有的脂质过氧化物，铁代谢过程
ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ）是铁的转与铁死亡的引发密切相关。转铁蛋白（
ＴＦＲ－１）的识别将铁从细胞运蛋白，它通过转铁蛋白受体（
１８］
外环境输入细胞
［
。进入细胞内的铁离子与过氧化氢（活
ＰＸ４失活，并导致随后的铁死亡起的半胱氨酸缺乏直接使Ｇ
）。（图１
３ ＧＰＸ４基因与癌症
３．１ ＧＰＸ４在肿瘤发展中的作用
２１］
ＧＰＸ４与肿瘤的发生发展密切相关。ＺＨＡＮＧ等
［
发现，
ＴＣＧＡ数据库中，ＧＰＸ４在一些肿瘤中的表达高于正常组织，
包括结肠腺癌（ＣＯＡＤ）、肾嫌色细胞（ＫＩＣＨ）、肾透明细胞癌
（ＫＩＲＰ）、肺腺癌（ＬＵＡＤ）、前列腺癌（ＰＲＡＤ）、直肠腺癌
ＲＥＡＤ）、甲状腺癌（ＴＨＣＡ）和子宫内膜癌（ＵＣＥＣ）。同样，（
在多癌症病人中，ＧＰＸ４的表达普遍高于正常组织。这显示
ＰＸ４可能是一个癌基因。ＧＰＸ４与胆管癌以及肺鳞癌患了Ｇ
者总生存率（ＯＳ）呈负相关，并且对于不同分期癌症中，ＧＰＸ４
的表达也与较高的癌症分期呈正相关。大量肿瘤标本测出
ＧＰＸ４的启动子区域存在较低的甲基化，此外发现Ｈ３Ｋ４ｍｅ３
和Ｈ３Ｋ２７ａｃ富集于各种类型的肿瘤细胞的ＧＰＸ４上游。
ＧＰＸ４在肿瘤细胞中的高表达可能由低的甲基化与高的组蛋
白乙酰化导致的。这些证据显示ＧＰＸ４与癌症患者的预后
不良密切相关。ＲＯＳ被认为是重要的细胞信号分子，最新的
证据表明，ＲＯＳ积累与肿瘤干细胞（ＣＳＣｓ）的产生以及ＥＭＴ
的过程有关，被认为是肿瘤发生和进展的重要特征。ＧＰＸ４
在维持氧化稳态上发挥着重要的作用，敲除和过表达ＧＰＸ４
分别导致Ｐａｎｃ１ＣＳＣｓ间质ｍａｋｅｒｓ下调和上皮ｍａｋｅｒｓ上
２２］
调
［
。无疑证明了ＧＰＸ４通过调控ＲＯＳ而影响肿瘤ＥＭＴ
性氧）发生芬顿反应，导致多不饱和脂肪酸过氧化，生成脂质
过氧化物，破坏细胞膜结构，最终引起细胞死亡（图１）。
多不饱和脂肪酸ＰＵＦＡ能够增加膜的流动性，对原始生
命适应环境很重要。然而，多不饱和脂肪酸的代谢促进了铁
死亡的诱导。亚铁离子与过氧化氢发生芬顿反应生成羟基
自由基，羟基自由基与多不饱和脂肪酸经过多步自由基链式
反应，将其变成脂质过氧化物。其中溶血磷脂酰胆碱酰基转
移酶３（ＬＰＣＡＴ３）和酰基辅酶Ａ合成酶长链家族成员４
（ＡＣＳＬ４）这两种基因在多不饱和脂肪酸代谢中起着重要
的作用。ＬＰＣＡＴ３和ＡＣＳＬ４两种脂质代谢调节剂分别负责
膜磷脂的插入和多元不饱和脂肪重塑
［１９］
。研究表明敲除
２０］
ＡＣＳＬ４和ＬＰＣＡＴ３能显著抑制铁死亡的发生
［
（图１）。
２．３ ＧＰＸ４的失活是脂质过氧化物积累的原因
１］
２０１２年ＤＩＸＯＮ等
［
发现铁死亡时，尚不清楚ＧＰＸ４扮
０１４年，研究者通过靶向代谢组学分析发演的作用。直到２
现，谷胱甘肽的缺失会导致谷胱甘肽过氧化物酶（ＧＰＸｓ）的
失活，进一步化学蛋白质组学策略筛选出ＧＰＸ４分子。敲降
或者过表达ＧＰＸ４调节了１２种铁死亡诱导剂的致死率，但对
１１种其它机制致死试剂没有影响。无疑，ＧＰＸ４是铁死亡的
３］
关键调控因子
［
。ＧＰＸ４可以通过其酶活性阻止脂质过氧化
的过程。
３．２ 靶向ＧＰＸ４的抗癌策略
尽管ＧＳＨ的中断可能间接的使ＧＰＸ４失活，但这种策略
由于其他代偿途径的存在，在体内似乎不太有效。相反，直
ＰＸ４的策略可能更有效的诱导体内癌细胞中的铁接针对Ｇ
死亡。第一个发现的直接抑制ＧＰＸ４的抑制剂是ＲＳＬ３，它包
含亲电性氯乙酰胺，不可逆的结合到其活性部位，导致ＧＰＸ４
失活。后来还发现了其他的ＧＰＸ４抑制剂，包括ＭＬ１６２、ＤＰＩ
物的毒性，维持膜脂质双分子层的稳态。ＲＳＬ３通过与ＧＰＸ４
的共价键结合抑制ＧＰＸ４的活性，导致过氧化物的积累。
ＲＳＬ３处理引起的铁死亡与ＧＰＸ４失活相似，进一步支持
ＲＳＬ３通过ＧＰＸ４抑制引起的铁死亡。谷胱甘肽（ＧＳＨ）是
ＧＰＸ４催化过氧化物转化为醇的协同因子。谷胱甘肽缺乏引
现代肿瘤医学 ２０２１年０４月 第２９卷第０７期 ＭＯＤＥＲＮＯＮＣＯＬＯＧＹ，Ａｐｒ２０２１，ＶＯＬ２９，Ｎｏ０７
［２３－２５］
化合物（ＤＰＩ包括ＤＰＩ７、１０、１２、１３、１７、１８和１９）、
［２６－２７］［２８］
ＦＩＮ５６和ＦＩＮＯ２。同ＲＳＬ３一样，ＭＬ１６２和ＤＰＩ化合
·１２５７·
４１］
等
［
发现该病患者的组织样本中ＧＰＸ４活性较低以及存在
脂质过氧化现象。此外，在ＧＰＸ４缺失的情况下，多不饱和
ＰＸ４控制炎症反应很大程度上脂肪酸极易引起炎症反应。Ｇ
是通过脂质信号分子介导的。
５ 小结与展望
ＧＰＸ４的失活导致脂质过氧化物的积累，继而引发铁死
亡。ＧＰＸ４在细胞内协同谷胱甘肽将脂质过氧化物转化为非
毒性的脂质醇，似乎表现为一种预防细胞代谢副产品积累的
修复酶。然而，由多不饱和脂肪酸代谢而来的信号脂在信号
传导方面起着重要的作用，尤其在炎症上。无疑，ＧＰＸ４行使
着双重功能，控制脂质过氧化物的稳态来预防细胞铁死亡以
及维持正常的信号传导。铁死亡的发现，推动了癌症治疗的
ＰＸ４。ＦＩＮ５６导致ＧＰＸ４降解物作用机制也通过共价结合Ｇ
ＩＮＯ２通过间接失活ＧＰＸ４以及氧化铁离并耗尽其丰度。Ｆ
子，从而引发铁死亡，但其具体的作用机制尚不清楚
［２９］
。然
ＰＸ４抑制剂的药代动力学特性较差，这限而现有的大多数Ｇ
制了它们的临床应用。因此，改进现有的ＧＰＸ４抑制剂的药
代动力学特性和开发新的生物可利用ＧＰＸ４抑制剂也是必
须的。近来，有两种新型试剂在体内实验中效果显著。一种
通过纳米颗粒携带释放大量铁离子激发异种移植瘤发生铁
３０］
死亡
［
，还有通过一种半胱氨酸工程酶去除血浆半胱氨酸，
也可以减少不同小鼠移植瘤模型的肿瘤生长，但是不会导致
反弹
［３１］
。这两种试剂能否造成ＧＰＸ４失活以及在分子水平
上脂质过氧化物如何被影响目前还不知。
３．３ ＧＰＸ４在肿瘤耐药性中的作用
获得性耐药阻止了癌症治疗的稳定，增加了癌症的复发
率。残留癌持久细胞是经过多次化疗药物处理而幸存下来
的耐药肿瘤细胞。新的证据表明，非突变耐药机制在残留癌
持久细胞（ｃａｎｃｅｒｐｅｒｓｉｓｔｅｒｃｅｌｌｓ）中起着重要的作用。
ＨＡＮＧＡＵＥＲ等
［３２］
通过对非小细胞肺癌、胰腺癌、前列腺癌
和黑色素瘤细胞研究发现，ＧＰＸ４功能的丧失导致体外选择
性持久性细胞铁依赖性死亡，并在体内防止肿瘤复发。高间
充质状态的癌细胞是临床分期较高的细胞，通常其间质ｍａｋ
ｅｒｓ，如ｓｎａｉｌ、ｚｅｂ１、ｓｌｕｇ等表达水平较高。高间充质的细胞对
ＧＰＸ４抑制敏感，进一步研究表明ｚｅｂ１参与了脂质代谢相关
蛋白的表达，导致脂质过氧化增多
［３３］
。抑制ＧＰＸ４，铁死亡
极易发生。目前，这些不同的细胞状态究竟如何重塑细胞内
代谢以及对ＧＰＸ４如何改变脂质过氧化依赖性细胞死亡的
敏感性，还需要深入研究其机制。ＬＥＩ等
［３４］
发现电离辐射
（ＩＲ）能引起乳腺癌、纤维肉瘤、食管腺癌和肾癌发生铁死亡，
通过ＣＤＸ和ＰＤＸ移植瘤模型发现，ＧＰＸ４的靶向试剂ＦＩＮｓ
（一系列ＦＩＮ化合物）能增强放疗的敏感性。敲除ＧＰＸ４的
人结肠癌细胞ＨＣＴ１１６进行裸鼠成瘤实验，经多柔比星ＤＯＸ
处理后，与未敲除ＧＰＸ４的对照组比，肿瘤质量明显减小
［３５］
。
近来也有研究证明，顺铂等经典化疗药物联合铁死亡诱导剂
更易杀伤癌细胞，关键在于细胞凋亡与铁死亡能否发挥协同
作用
［３６－３７］
。肿瘤耐药性一直是临床上抗癌所面临的难题，
而ＧＰＸ４的横空出世，给肿瘤耐药提供了新的分子靶标和治
疗策略。
４ ＧＰＸ４与其他疾病
经遗传获得的人类ＧＰＸ４基因突变与Ｓｅｄａｇｈａｔｉａｎ型相
关腰椎间盘突出症软骨发育不良有关
［３８］
。这是一种可能导
致骨骼、心脏和大脑异常与细胞死亡增加的致命罕见疾病。
缺血再灌注损伤（ＩＲＩ）是由于组织中长期缺乏血液或氧气，
然后再灌注新鲜血液（如中风后），过量的自由基攻击组织细
胞而引起的损伤。近来的研究发现，ＩＲＩ可引起小肠、睾丸、
肝脏、心脏、肾脏和大脑发生铁死亡
［３９］
。已知的铁死亡抑制
剂或抑制ＡＣＳＬ４的表达，皆可减轻这种损伤。抑制铁死亡可
以改善脑细胞存活率和神经系统预后出血性中风和创伤性
脑损伤。铁死亡的重要特征包括ＧＳＨ的丢失，ＲＯＳ的增加，
脂质过氧化，已经在阿尔茨海默病和帕金森病疾病模型中观
察到，表明这些疾病与铁死亡存在潜在的联系
［４０］
。克罗恩
病（Ｃｒｏｈｎ＇ｓｄｉｓｅａｓｅ）是与饮食有关的胃肠道炎症，ＭＡＹＲ
发展以及神经性疾病产生的新认识。大量的体外实验和少
数活体研究显示其抗癌效果显著。铁死亡要想真正应用到
临床上，亟需解决的问题有很多。例如，如何使铁死亡特异
性在肿瘤细胞中激发，副作用与耐药性等问题的研究仍然是
一片空白。ＧＰＸ４作为铁死亡关键因子，能否直接作为临床
上的靶标？如何解决ＧＰＸ４抑制剂的药代动力学差等难题？
总之，以ＧＰＸ４为靶标的铁死亡疗法势必成为未来疾病预防
诊断以及治疗的新策略，真正的完善还需要更多的研究。
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ｍｅｍｂｒａｎｅｐｒｏｔｅｉｎ－２ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｉｎｃｒｅａｓｅｓｔｈｅｒｉｓｋｏｆｒｅａｃｔｉｖｅｏｘ
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１６］ ＴＯＴＬ，ＣＵＡＤＲＯＳＡＭ，ＳＨＡＨＨ，ｅｔａｌ．Ａｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍｏｆｇｅｎｅｔｉｃ
ｍｏｄｉｆｉｅｒｓｏｆｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｒｅｖｅａｌｓｉｎｔｒａ－ｏｒｇａｎｅｌｌｅ
ｂｕｆｆｅｒｉｎｇ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２０１９，１７９（５）：１２２２－１２３８．
１７］ ＪＩＸ，ＱＩＡＮＪ，ＲＡＨＭＡＮＳＭＪ，ｅｔａｌ．Ｘｃｔ（ｓｌｃ７ａ１１）－ｍｅｄｉａｔｅｄ
ｍｅｔａｂｏｌｉｃｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇｐｒｏｍｏｔｅｓｎｏｎ－ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ
ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１８，３７（３６）：５００７－５０１９．
１８］ ＣＨＥＮＧＱ，ＢＥＮＴＨＡＮＩＦＡ，ＷＵＪ，ｅｔａｌ．Ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎｃｏｍｐｏｕｎｄｓ
ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｔｏｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｉｒｏｎｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ
［Ｊ］．ＣｅｌｌＤｅａｔｈａｎｄＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，２０２０，２７（１）：２４２－２５４．
１９］ ＤＩＸＯＮＳＪ，ＷＩＮＴＥＲＧＥ，ＭＵＳＡＶＩＬＳ，ｅｔａｌ．Ｈｕｍａｎｈａｐｌｏｉｄｃｅｌｌ
ｇｅｎｅｔｉｃｓｒｅｖｅａｌｓｒｏｌｅｓｆｏｒｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｇｅｎｅｓｉｎｎｏｎａｐｏｐｔｏｔｉｃ
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１６０９．
２０］ ＤＯＬＬＳ，ＰＲＯＮＥＴＨＢ，ＴＹＵＲＩＮＡＹＹ，ｅｔａｌ．Ａｃｓｌ４ｄｉｃｔａｔｅｓｆｅｒ
ｒｏｐｔｏｓｉｓｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｂｙｓｈａｐｉｎｇｃｅｌｌｕｌａｒｌｉｐｉｄｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｎａ
ｔｕｒｅＣｈｅｍｉｃａｌＢｉｏｌｏｇｙ，２０１７，１３（１）：９１－９８．
２１］ ＺＨＡＮＧＸ，ＳＵＩＳ，ＷＡＮＧＬ，ｅｔａｌ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｔｕｍｏｒｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ
ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ４ｉｎｄｕｃｅｓｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｉｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓａｎｄ
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２２］ ＰＥＮＧＧ，ＴＡＮＧＺ，ＸＩＡＮＧＹ，ｅｔａｌ．Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ４
ｍａｉｎｔａｉｎｓａｓｔｅｍｎｅｓｓｐｈｅｎｏｔｙｐｅ，ｏｘｉｄａｔｉｖｅｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓａｎｄｒｅｇｕ
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（编校：李祥婷）
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