2024年3月20日发(作者：粟永昌)

Vol.41No.6Jun.2021

上海交通大学学报（医学版）

JOURNALOFSHANGHAIJIAOTONGUNIVERSITY(MEDICALSCIENCE)

809

综述

RNAm

6

A甲基化修饰酶调控肿瘤的功能及其抑制剂的研究

进展

23

郝亚娟

1，

，刘颖斌

2，

1.上海交通大学医学院附属新华医院普外科，上海市胆道疾病研究中心，上海200092；2.上海市胆道疾病研究重点实验室，上海200092；

3.上海交通大学医学院附属仁济医院胆胰外科，癌基因与相关基因国家重点实验室，上海市肿瘤研究所，上海200120

［摘要］

RNA修饰在生命活动和疾病的发生和发展中发挥着重要的作用。氮6-甲基腺嘌呤（N

6

-methyladenine，m

6

A）修饰是信使

RNA中广泛存在的甲基化修饰，是动态变化的。近年来在肿瘤中发现m

6

A修饰酶和结合蛋白表达异常，可通过改变靶基因的RNA

m

6

A修饰水平来调控肿瘤的进展。该文综述了m

6

A的去甲基化酶和甲基转移酶，包括α-酮戊二酸依赖的加双氧酶FTO（FTOα-

ketoglutaratedependentdioxygenase）、AlkB同源蛋白5（AlkBhomolog5，ALKBH5），甲基转移酶样3（methyltransferaselike3，

METTL3）在多种肿瘤中发挥的重要功能，以及m

6

A修饰酶的小分子抑制剂的研究进展。

［关键词］

氮6-甲基腺嘌呤（m

6

A）；肿瘤；抑制剂；α-酮戊二酸依赖的加双氧酶FTO

［DOI］

10.3969/.1674-8115.2021.06.018

［中图分类号］

Q522

［文献标志码］

A

ResearchprogressofRNAm

6

Amethylationmodificationinregulatingtumorfunctionanditsinhibitors

HAOYa-juan

1,2

,LIUYing-bin

2,3

mentofGeneralSurgery,XinhuaHospital,ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine;ShanghaiResearchCenterofBiliaryTractDisease,Shanghai200092,

China;aiKeyLaboratoryofBiliaryTractDiseaseResearch,Shanghai200092,China;mentofBiliary-PancreaticSurgery,RenjiHospital,ShanghaiJiao

TongUniversitySchoolofMedicine;StateKeyLaboratoryofOncogenesandRelatedGenes;ShanghaiCancerInstitute,Shanghai200120,China

[Abstract]RNAmodificationsplayanimportantroleinphysiologyandpathology.N

6

-methyladenine(m

6

A)hasbeenidentifiedasaprevalent

6

ntyears,abnormalexpressionoftheRNAm

6

Amodificationenzymes

andbindingproteinshavebeenfoundintumors,andtheypromoteorinhibitthetumorprogressionbyalteringthemRNAm

6

Amodificationlevelsofthe

perreviewstheimportantfunctionsofFTOα-ketoglutaratedependentdioxygenase,AlkBhomolog5(ALKBH5)and

methyltransferaselike3(METTL3)inavarietyoftumors,andalsoreportstheirsmallmoleculeinhibitors.

[Keywords]RNAN

6

-methyladenine(m

6

A);tumor;inhibitor;FTOα-ketoglutaratedependentdioxygenase

RNA修饰在生命活动和疾病发生、发展中发挥着重

要的作用。目前，已有150多种RNA修饰，涉及信使

RNA（messengerRNA，mRNA）、非编码RNA（non-

codingRNA，ncRNA）、转运RNA（transferRNA，

tRNA）、核糖体RNA（ribosomalRNA，rRNA）、核内小

RNA（smallnuclearRNA，snRNA）和核仁小RNA

（smallnucleolarRNA，snoRNA）。其中，甲基化修饰是

一种非常广泛的修饰，约占RNA总修饰类型的2/3。甲基

化修饰发生在RNA上的位置主要是碱基的氮原子（N）、

嘌呤和嘧啶的碳原子（C）、2′-OH的氧原子（O）上。氮

6-甲基腺嘌呤（N

6

-methyladenine，m

6

A）修饰是其中具有

代表性的修饰之一。

1

1.1

RNAm

6

A甲基化修饰

RNAm

6

A甲基化修饰的特征

m

6

A修饰是真核生物mRNA中一种高丰度的表观转

录组学修饰。m

6

A广泛分布在自然界，包括植物、动物、

原核生物和病毒中。m

6

A分布在不同的RNA类型中。在

古生菌和细菌中，主要分布于tRNA和rRNA；在真核生

[基金项目]上海市科学技术委员会启明星计划（19QA1405900）；国家自然科学基金（31701124，31620103910，81874181）；上海市科学技术委员会重点实验室

项目（17DZ2260200）。

[作者简介]郝亚娟(1989—)，女，博士后，博士；电子信箱：*********************。

[通信作者]刘颖斌，电子信箱：*******************.cn。

[FundingInformation]Rising-StarProgramofScienceandTechnologyCommitteeofShanghaiMunicipality（19QA1405900）;NationalNaturalScienceFoundationof

China（31701124，31620103910，81874181）；ShanghaiKeyLaboratoryProjectofScienceandTechnologyCommitteeofShanghaiMunicipality（17DZ2260200）.

[CorrespondingAuthor]LIUYing-bin,Email:*******************.cn.

[网络首发]/kcms/detail/（2021-05-3117:21:15）。

上海交通大学学报（医学版），2021，41（6）

810

上海交通大学学报（医学版）

2021,41（6）

物中，除分布于rRNA外，还分布于mRNA和ncRNA中。

不同mRNA的m

6

A水平是不同的。在每1000个核苷酸

中，约有32个GAC/AAC位点，但其中只有1~2个能被甲

基化。一般mRNA的平均长度为3kb，测序可检测到1~5

个m

6

A修饰

［1-2］

。

化学方法和m

6

A免疫共沉淀高通量测序（m

6

A-

specificmethylatedRNAimmunoprecipitationhigh

throughputsequencing，meRIP-seq）发现m

6

A保守的基序

为RRACH（R通常为G和A，H通常为A、C和U），其

中最经典的基序为GGACU。在人和小鼠细胞中，目前发

现约有7000个mRNA存在m

6

A修饰，且具有很高的保守

性。meRIP-seq揭示了这种甲基化修饰主要分布在mRNA

的编码区、剪切位点附近和靠近终止密码子的3′非编码

区（3′untranslatedregion，3′UTR）；此外，m

6

A在长的

外显子区也有分布

［1-2］

。

1.2RNAm

6

A甲基化修饰酶和结合蛋白

RNAm

6

A修饰是动态可逆的，发挥着重要的分子功

能。RNAm

6

A修饰由甲基转移酶复合物Wilms’肿瘤蛋

白1相关蛋白（Wilms’tumor1-associatingprotein，

WTAP）/甲基转移酶样3（methyltransferaselike3，

METTL3）/甲基转移酶样14（methyltransferaselike14，

METTL14）以S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine，

SAM）为甲基供体催化形成

［3-5］

，由去甲基化酶α-酮戊二

酸依赖的加双氧酶AlkB同源蛋白5（AlkBhomolog5，

［6］

ALKBH5）

或FTO（FTOα-ketoglutaratedependent

［7］

dioxygenase）

在Fe

2+

、α-酮戊二酸辅助下催化去除，能

bindingmotifprotein15/15B，RBM15/15B），它们能催化

大部分的RRACH基序甲基化；另外一个甲基转移酶——

甲基转移酶样16（methyltransferaselike16，METTL16）

能催化甲硫氨酸腺苷转移酶2A（methionine

adenosyltransferase2A，MAT2A）发卡结构顶部的UAC

（m

6

A）GAGAA甲基化。其中一类结合蛋白，不均一核糖核

蛋白C/G（heterogeneousnuclearribonucleoproteinC/G，

HNRNPC/G）和不均一核糖核蛋白A2B1（heterogeneous

nuclearribonucleoproteinA2B1，HNRNPA2B1）能够识别

茎环结构的m

6

A修饰并调控其茎和环结构的转换，当其

有m

6

A修饰并结合时，主要为环结构，没有m

6

A修饰时

为茎结构。另外一类结合蛋白为常见的RNA结合蛋白，

如含有KH结构域的胰岛素样生长因子2mRNA结合蛋白

1~3（insulinlikegrowthfactor2mRNAbindingprotein1‒3，

IGF2BP1‒3）和RGG结构域的FMRP翻译调节子1

（FMRPtranslationalregulator1，FMR1）。除此之外，脯

氨酸丰富的卷曲螺旋2A（prolinerichcoiled-coil2A，

PRRC2A）能够识别m

6

A并影响少突胶质细胞发育和髓鞘

形成。

对m

6

A相关酶的功能研究发现，这些基因活性异常导

致了上千种基因的表达异常，提示了m

6

A在RNA代谢方面

的重要作用。m

6

A可能影响脂肪代谢、精子发育、肿瘤生

成

［12-13］

、干细胞定向分化、细胞重编程、生物钟节律、细

胞分裂、记忆和神经发育以及其他一些生命过程。

2RNAm

6

A甲基化修饰与肿瘤的关系

及其抑制剂

2.1FTO与肿瘤发生和发展的关系及其抑制剂

FTO和ALKBH5是人类中大肠杆菌DNA烷基化去甲

基化酶AlkB同源蛋白家族成员，含有保守的结合二价铁

离子的组氨酸-天冬氨酸-组氨酸（histidine-asparticacid-

histidine，HDH）结构域和结合2-酮戊二酸以及识别RNA

底物的精氨酸-x-x-精氨酸（arginine-x-x-arginine，RxxR）

功能结构域。

FTO是第一个被发现的m

6

A的去甲基化酶，涉及多

种疾病，如肥胖、糖尿病、急性髓细胞性白血病（acute

myelogenousleukemia，AML）、恶性胶质瘤、黑色素瘤、

乳腺癌、肺癌、阿尔茨海默病等。

2.1.1FTO在肿瘤发生和发展中的作用

FTO高表达于AML的一些特定（1）FTO与AML

被含有YTH结构域的m

A读码器，如YTH结构域mA

66

RNA结合蛋白1~3（YTHN

6

-methyladenosineRNA

bindingprotein1‒3，YTHDF1‒3）、YTH结构域包含蛋白

1~2（YTHdomaincontaining1‒2，YTHDC1‒2）识别。

定位在细胞质的YTHDF2能够调控mRNA的稳定性，

YTHDF1和YTHDF3能够调控mRNA的翻译效率，

YTHDC2能够促进翻译；定位在细胞核的YTHDC1能够

调控前体mRNA的可变剪接

［8］

、出核

［9］

、X染色体沉

默

［10］

。此外，微RNA（microRNA，miRNA）能够通过

序列配对机制调控mRNAm

6

A的水平

［11］

。

后来的研究相继发现了一些m

6

A的修饰酶，包括甲

基转移酶的组分vir样m

6

A甲基转移酶相关（virlikem

6

A

methyltransferaseassociated，VIRMA，KIAA1429）、锌指

CCCH类包含蛋白13（zincfingerCCCH-typecontaining

13，ZC3H13）、Cbl原癌基因样1（Cblproto-oncogene

like1，HAKAI）、RNA结合基序蛋白15/15B（RNA

亚型中，如t（11q23）/MLL重排型、t（15；17）/PML-

RARA型、FLT3-ITD型及NPM1突变型。FTO能增加

Vol.41No.6Jun.2021

JOURNALOFSHANGHAIJIAOTONGUNIVERSITY(MEDICALSCIENCE)

郝亚娟，等

AML原癌基因介导的细胞转化，促进AML的发生。FTO

通过去除其靶标锚蛋白重复和SOCS盒包含2（ankyrin

repeatandSOCSboxcontaining2，ASB2）及维甲酸受体

α（retinoicacidreceptorα，RARA）mRNA上的m

6

A甲基

化修饰，抑制ASB2和RARA的表达，从而抑制全反式维

甲酸（all-transretinoicacid，ATRA）诱导的AML细胞

分化

［14］

。

（2）FTO与恶性胶质瘤RNAm

6

A甲基化修饰能促

进恶性胶质瘤干细胞的自我更新和肿瘤生成。敲低RNA

m

6

A甲基转移酶复合物的关键组分METTL3或METTL14，

能明显促进人类恶性胶质瘤干细胞的生长、自我更新和

肿瘤生成。反之，过表达METTL3或使用抑制剂抑制

RNAm

6

A的去甲基化酶FTO，能抑制恶性胶质瘤干细胞

的生长和自我更新。而且，抑制FTO能抑制恶性胶质瘤

的进展，延长荷瘤小鼠的存活时间。RNAm

6

A甲基化测

序发现METTL3或METTL14敲低后，恶性胶质瘤干细胞

中一些具有关键生物学功能的基因的mRNAm

6

A修饰水

平和mRNA表达水平发生变化，如ADAM金属肽酶结构

域19（ADAMmetallopeptidasedomain19，ADAM19）。

这些结果提示mRNAm

6

A甲基化修饰可能是恶性胶质瘤

的一个潜在的治疗靶标

［15］

。

（3）FTO与黑色素瘤mRNAm

6

A去甲基化酶FTO

能促进黑色素瘤的生长，抑制抗程序性死亡蛋白-1

programmeddeath-1，PD-1）的免疫治疗效果。FTO在

人黑色素瘤中高表达，能促进小鼠的黑色素瘤生成。代

谢饥饿压力诱导自噬和核因子κB（nuclearfactor-κB，

NF-κB）通路激活，进而激活FTO。敲低FTO能增加关

键的促癌的黑色素瘤细胞的基因包括PD-1、C-X-C基序

趋化因子受体4（C-X-Cmotifchemokinereceptor4，

CXCR4）和SRY盒转录因子10（SRY-boxtranscription

factor10，SOX10）的m

6

A甲基化水平升高，导致m

6

A结

合蛋白YTHDF2引起的RNA降解增加。在小鼠中，敲低

FTO能增加黑色素瘤细胞对γ干扰素（interferonγ，

IFNγ）和抗PD-1治疗的敏感性，激活适应性免疫。这些

结果提示，将FTO的抑制剂和抗PD-1治疗结合起来，或

许能抑制黑色素瘤的免疫逃逸

［16］

。

（4）FTO与乳腺癌mRNAm

6

A去甲基化酶FTO在

乳腺癌中高表达，并与患者的预后呈负相关。FTO能在

体外和体内促进乳腺癌细胞系的增殖、克隆形成和转移。

BCL2互作蛋白3（BCL2interactingprotein3，BNIP3）是

一个促凋亡基因，是FTO的下游靶标。FTO能去除

BNIP3mRNA3´UTR的m

6

A甲基化修饰，促进BNIP3的

降解，但其降解不依赖于m

6

A结合蛋白YTHDF2。BNIP3

RNAm

6

A甲基化修饰酶调控肿瘤的功能及其抑制剂的研究进展

811

在乳腺癌患者中呈现出抑癌作用，与FTO的表达呈负相

关。BNIP3能明显抑制FTO介导的乳腺癌增殖和转移。

FTO在乳腺癌中或许能成为一个新的治疗靶标

［17］

。

（5）FTO与非小细胞肺癌mRNAm

6

A去甲基化酶

FTO在非小细胞肺癌中高表达，m

6

A修饰水平降低。敲

低FTO能在体外或体内抑制癌细胞系的增殖、克隆形成

或裸鼠成瘤。FTO能去除泛素蛋白特异性蛋白酶7

（ubiquitinspecificpeptidase7，USP7）的m

6

A甲基化修饰

并增加其mRNA的稳定性。USP7的mRNA水平在人肺癌

组织中高表达，并且与FTO的mRNA水平呈正相关。敲

低或使用抑制剂P5091或P22027降低USP7的水平，能抑

制肺癌细胞系的增殖、克隆形成。敲低FTO引起的肺癌

细胞系增殖缓慢能被USP7的过度表达而回补修复。因

此，mRNAm

6

A去甲基化酶FTO能通过增加USP7的表达

促进非小细胞肺癌的发展

［18］

。

（6）FTO与肺鳞癌通过分析癌症基因组图谱（the

CancerGenomeAtlas，TCGA）数据库得知FTO与肺鳞癌

的预后相关。与其他的m

6

A修饰酶（如METTL3、

METTL14、ALKBH5）相比，FTO能特异性地引起肺鳞

癌中m

6

A修饰异常。敲低FTO能抑制肺鳞癌细胞系的增

殖和侵袭，促进细胞凋亡。反之，过表达野生型FTO而

不是其突变体，能促进肺鳞癌细胞系的恶性表型进展。

FTO通过去甲基化髓系锌指1（myeloidzincfinger1，

MZF1）的m

6

A修饰并增加其mRNA的稳定性来促进肺鳞

癌的发展

［19］

。

2.1.2FTO抑制剂

目前，已有文献

［20-30］

报道了一些有效的FTO抑制剂

（表1）。甲氯芬那酸（meclofenamicacid，MA）能与FTO

而不是ALKBH5竞争性地结合含有m

6

A的RNA，从而间

接并选择性地抑制FTO的活性

［20］

。恩他卡朋

（entacapone）在体外能直接结合并抑制FTO的活性。在

饮食诱导的肥胖小鼠模型中，饲喂恩他卡朋，叉头盒O1

（forkheadboxO1，FOXO1）mRNA作为FTO的直接作用

底物，能诱导肝内糖原异生和脂肪组织生热作用，导致

小鼠体质量减轻、空腹血糖浓度降低

［21］

。小分子抑制剂

FB23和FB23-2能直接结合FTO并选择性地抑制FTO的

m

6

A去甲基化酶活性。在体外，使用FB23-2抑制FTO的

表达，能显著地抑制人AML细胞系和原代AML细胞的

增殖并促进其分化和凋亡；在小鼠移植模型中，FB23-2

能显著抑制人AML细胞系和原代细胞的恶性进展。该结

果提示FTO能作为一个药物靶标，靶向FTO的小分子抑

制剂展现出了治疗AML的潜能

［22］

。

上海交通大学学报（医学版），2021，41（6）

（

812

表1

Tab1

上海交通大学学报（医学版）

2021,41（6）

FTO的抑制剂及其作用方式

InhibitorsofFTOandtheirmodesofaction

InhibitorModeofaction

MAselectivelyinhibitsFTOdemethylationofm

6

on-steroidalanti-inflammatorydrugand

mechanisticstudiesindicateitcompeteswithFTObindingtothem

6

A-containingnucleicacid

poneadministrationreducesbodyweightand

1mRNAactsasadirectsubstrateofFTO，

andentacaponeelicitsitseffectsongluconeogenesisintheliverandthermogenesisinadiposetissuesinmicebyactingon

anFTO-FOXO1regulatoryaxis

FB23andFB23-2directlybindtoFTOandselectivelyinhibitFTO'sm

6

ingFTO

depletion，FB23-2dramaticallysuppressesproliferationandpromotesthedifferentiation/apoptosisofhumanAMLcells

er，FB23-2significantlyinhibitstheprogressionofhumanAMLcelllines

andprimarycellsinxeno-transplantedmice

Rheinisneitherastructuralmimicof2-oxoglutaratenorachelatorofmetalion，competitivelybindingtotheFTO-active

lsoexhibitsgoodinhibitoryactivityonm

6

Ademethylationinsidecells

stalstructureofCHTBcomplexedwithhumanFTOrevealsthatthenovelsmall

moleculebindstoFTOinaspecificmanner

N-phenyl-1H-indol-2-aminederivativeMU06showsstableinteractionwithArg96andHis231residueofFTOprotein

esiduesofFTOprotein（Arg96，Asp233，andHis231）arefound

commoninmakingH-bondinteractionswithMU06duringmoleculardynamicssimulationandCDOCKERdocking

RadicicolisapotentFTOinhibitor，andexhibitsadose-dependentinhibitionofFTOdemethylationactivitywithanIC

50

valueof16.04μmol/rITCexperimentsshowthatthebindingbetweenradicicolandFTOismainlyentropy-

lstructureanalysisrevealsthatradicicoladoptsanL-shapedconformationintheFTObindingsite

Nafamostatmesilateisaserinedingof

nafamostatmesilatetoFTOisdrivenbyhigherpositiveentropychangesandsmallernegativeenthalpychanges

ThebindingofClsalsoindicatethat

thehydroxylgroupiscrucialforthebindingofsmallmoleculeswithFTO

Thebindingbetween2-phenyl-1H-benzimidazolestructuralanalogue6-chloro-2-phenyl-1H-benzimidazole（1d）andFTO

sofenzymaticactivityassaysprovideanIC

50

valueof24.65μmol/orine

atomiscrucialforthebindingofsmallmoleculeswithFTO

Reference

［20］

MA

Entacapone

［21］

FB23andFB23-2

［22］

Rhein

4-chloro-6-（6'-chloro-7'-hydroxy-

2'，4'，4'-trimethyl-chroman-2'-yl）

benzene-1，3-diol（CHTB）

N-phenyl-1H-indol-2-amine

derivatives

［23-24］

［25］

［26］

Radicicol

［27］

Nafamostatmesilate

ClausineE

2‐phenyl‐1H‐benzimidazole

analogues

［28］

［29］

［30］

2.2ALKBH5与肿瘤发生和发展的关系及其抑制剂

ALKBH5倾向于结合特异性的m

6

A修饰的单链RNA

三者之间存在直接的相互作用，共定位于富含剪切因子

的细胞核内的亚细胞器核小斑上。METTL3是它们三者

中最早被鉴定的RNAm

6

A甲基转移酶，关于其在肿瘤等

疾病中的作用已有报道

［33-36］

。

在AML中，定位到转录起始位点（transcriptional

startsite，TSS）的CCAAT增强子结合蛋白ζ（CCAAT

enhancerbindingproteinζ，CEBPZ）能招募METTL3结

合到染色体上靶基因的启动子TSS上，进而METTL3能

使这些靶基因mRNA编码区产生m

6

A甲基化修饰，增强

翻译，促进AML发展。下调METTL3能引起细胞周期阻

滞、白血病细胞分化，并能阻止免疫缺陷小鼠形成白血

病

［33］

。METTL3能抑制造血干/祖细胞分化并促进其增

殖。在AML中，METTL3高表达，METTL3生成的m

6

A

促进MYC原癌基因、bHLH转录因子（MYCproto-

oncogene，bHLHtranscriptionfactor，c-MYC）、BCL2凋

亡调节子（BCL2apoptosisregulator，BCL2）、同源性磷

酸酶-张力蛋白（phosphataseandtensinhomolog，PTEN）

的翻译，促进AML发展。METTL3缺失导致AKT丝氨

酸、苏氨酸激酶（AKTserine/threoninekinase，AKT）的

催化其去甲基化。ALKBH5定位于细胞核内的亚细胞器

——核小斑，提示其可能参与RNA前体的可变剪接，

ALKBH5基因敲低能促进mRNA出核，ALKBH5敲除还与

精子发育密切相关

［6］

。ALKBH5基因在恶性胶质瘤中通

过维持叉头盒M1（forkheadboxM1，FOXM1）的表达和

细胞增殖来维持其中干细胞样细胞的致肿瘤性，降低

ALKBH5基因表达将显著抑制肿瘤的生长

［31］

。

Imidazobenzoxazin-5-thioneMV1035是ALKBH5的抑

制剂，能抑制ALKBH5在恶性胶质瘤细胞系U87中通过

下游蛋白——细胞外5′核苷酸酶（ecto-5´-nucleotidase，

CD73）发挥的促进肿瘤迁移和侵袭的作用

［32］

。

2.3METTL3与肿瘤发生和发展的关系及其抑制剂

METTL3通常与其同源家族蛋白METTL14以1∶1的

比例形成异源二聚体，再和WTAP形成复合物发挥甲基

化催化功能。WTAP为RNA结合蛋白，首先结合到RNA

上，进而招募METTL3和METTL14行使催化功能。它们

JOURNALOFSHANGHAIJIAOTONGUNIVERSITY(MEDICALSCIENCE)

Vol.41No.6Jun.2021

郝亚娟，等

RNAm

6

A甲基化修饰酶调控肿瘤的功能及其抑制剂的研究进展

813

磷酸化增加，使AML细胞分化和凋亡，延缓AML进

程

［34］

。在胃癌中，METTL3介导的肝素结合生长因子

（heparinbindinggrowthfactor，HDGF）的m

6

A修饰增多，

导致血管生成和糖酵解增加，从而促进胃癌的生长和肝

转移

［35］

。在肝癌中，METTL3高表达并能甲基化细胞因

子信号2的抑制子（suppressorofcytokinesignaling2，

SOCS2）RNA使其被m

6

A修饰，甲基化的SOCS2RNA

易被YTHDF2介导降解，从而促进肝癌的生长和

转移

［36］

。

METTL3可能成为肿瘤治疗的一个重要的药物靶点，

但目前关于其小分子抑制剂的研究较少。有学者通过筛

选它的甲基化供体SAM的类似物和衍生物库，选取了其

中6种进行了蛋白晶体学的验证，发现其中有2种有较好

的配位基活性

［37］

。

异，尤其是表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactor

receptor，ErbB）通路上的突变，其中erb-b2受体苏氨酸

激酶2和3（erb-b2receptortyrosinekinase2/3，ERBB2/3）

的突变能促进CD274分子（PD-L1）介导的胆囊癌免疫逃

逸

［38-39］

。我们对RNA上的5-甲基胞嘧啶（5-

methylcytosine，m

5

C）修饰在胆囊癌中的调控作用与分子

机制开展了研究，发现RNAm

5

C甲基转移酶NOP2/Sun

RNA甲基转移酶2（NOP2/SunRNAmethyltransferase2，

NSUN2）协同核糖体蛋白大亚基6（ribosomalproteinL6，

RPL6）促进了胆囊癌的增殖

［40］

。NSUN2在胆囊癌中高

表达，能促进胆囊癌细胞系的增殖和克隆形成，促进裸

鼠皮下成瘤。NSUN2和RPL6存在相互作用，敲低RPL6

能够降低NSUN2的蛋白水平，并能抑制胆囊癌细胞系的

增殖和克隆形成；同时回补NSUN2，能修复胆囊癌细胞

系的表型。此外，我们对RNAm

5

C修饰在胆囊癌中的修

饰谱以及分子机制开展了一定的研究。

RNAm

6

A修饰在胆囊癌中的调控作用目前还没有报

道，这可能是未来胆囊癌表观遗传调控的一个研究方向。

目前我们已经发现了一些RNAm

5

C和m

6

A修饰互相调控

的证据。这2种修饰对胆囊癌的共同调控也是未来的一个

研究方向，将为靶向RNA修饰在胆囊癌的精准治疗提供

理论支持。

3展望

目前关于m

6

A修饰在肿瘤发生、发展中的重要性越

来越明确，某些抑制剂展现出临床应用潜能，但是对于

其在胆囊癌中的研究较少。胆囊癌是一种常见的胆道系

统恶性肿瘤，易转移，患者预后非常差。本课题组通过

全基因组测序和外显子测序发现了胆囊癌中的基因组变

参·考·文·献

[1]DominissiniD,Moshitch-MoshkovitzS,SchwartzS,gyofthe

humanandmousem

6

ARNAmethylomesrevealedbym

6

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promotesbreasttumorprogressionthroughinhibitingBNIP3[J].Mol

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growthoflungcancercellsbyregulatingthem

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814

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［本文编辑］徐敏［收稿日期］2020-06-02

学术快讯

上海交通大学基础医学院张思宇团队揭示视觉信息处理的等级及携带等级信息的

远距离输入与皮层微环路相互作用的普遍规律

视觉信息处理体系是以等级网络的形式来架构的，参与其中的各节点的等级决定了信息流的方向。视觉网络

或更为广义的神经网络中携带等级信息的远距离投射，如何与其支配区域的局部微环路发生相互作用而发挥其功

能，仍未有系统性的研究。

上海交通大学基础医学院张思宇团队对视觉选择性注意各相关皮层区域不同种类神经元构成的子网络的精细

解剖学连接图谱，以及细胞水平的功能学连接图谱进行了系统性的研究，并结合机器学习的算法揭示了在视觉信

息处理的网络中携带等级信息的远距离输入与局部微环路中各类神经元相互作用的规律。研究成果“Hierarchy

insensoryprocessingreflectedbyinnervationbalanceoncorticalinterneurons”于2021年5月14日在ScienceAdvances

杂志发表。

JOURNALOFSHANGHAIJIAOTONGUNIVERSITY(MEDICALSCIENCE)

Vol.41No.6Jun.2021

2024年3月20日发(作者：粟永昌)

Vol.41No.6Jun.2021

上海交通大学学报（医学版）

JOURNALOFSHANGHAIJIAOTONGUNIVERSITY(MEDICALSCIENCE)

809

综述

RNAm

6

A甲基化修饰酶调控肿瘤的功能及其抑制剂的研究

进展

23

郝亚娟

1，

，刘颖斌

2，

1.上海交通大学医学院附属新华医院普外科，上海市胆道疾病研究中心，上海200092；2.上海市胆道疾病研究重点实验室，上海200092；

3.上海交通大学医学院附属仁济医院胆胰外科，癌基因与相关基因国家重点实验室，上海市肿瘤研究所，上海200120

［摘要］

RNA修饰在生命活动和疾病的发生和发展中发挥着重要的作用。氮6-甲基腺嘌呤（N

6

-methyladenine，m

6

A）修饰是信使

RNA中广泛存在的甲基化修饰，是动态变化的。近年来在肿瘤中发现m

6

A修饰酶和结合蛋白表达异常，可通过改变靶基因的RNA

m

6

A修饰水平来调控肿瘤的进展。该文综述了m

6

A的去甲基化酶和甲基转移酶，包括α-酮戊二酸依赖的加双氧酶FTO（FTOα-

ketoglutaratedependentdioxygenase）、AlkB同源蛋白5（AlkBhomolog5，ALKBH5），甲基转移酶样3（methyltransferaselike3，

METTL3）在多种肿瘤中发挥的重要功能，以及m

6

A修饰酶的小分子抑制剂的研究进展。

［关键词］

氮6-甲基腺嘌呤（m

6

A）；肿瘤；抑制剂；α-酮戊二酸依赖的加双氧酶FTO

［DOI］

10.3969/.1674-8115.2021.06.018

［中图分类号］

Q522

［文献标志码］

A

ResearchprogressofRNAm

6

Amethylationmodificationinregulatingtumorfunctionanditsinhibitors

HAOYa-juan

1,2

,LIUYing-bin

2,3

mentofGeneralSurgery,XinhuaHospital,ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine;ShanghaiResearchCenterofBiliaryTractDisease,Shanghai200092,

China;aiKeyLaboratoryofBiliaryTractDiseaseResearch,Shanghai200092,China;mentofBiliary-PancreaticSurgery,RenjiHospital,ShanghaiJiao

TongUniversitySchoolofMedicine;StateKeyLaboratoryofOncogenesandRelatedGenes;ShanghaiCancerInstitute,Shanghai200120,China

[Abstract]RNAmodificationsplayanimportantroleinphysiologyandpathology.N

6

-methyladenine(m

6

A)hasbeenidentifiedasaprevalent

6

ntyears,abnormalexpressionoftheRNAm

6

Amodificationenzymes

andbindingproteinshavebeenfoundintumors,andtheypromoteorinhibitthetumorprogressionbyalteringthemRNAm

6

Amodificationlevelsofthe

perreviewstheimportantfunctionsofFTOα-ketoglutaratedependentdioxygenase,AlkBhomolog5(ALKBH5)and

methyltransferaselike3(METTL3)inavarietyoftumors,andalsoreportstheirsmallmoleculeinhibitors.

[Keywords]RNAN

6

-methyladenine(m

6

A);tumor;inhibitor;FTOα-ketoglutaratedependentdioxygenase

RNA修饰在生命活动和疾病发生、发展中发挥着重

要的作用。目前，已有150多种RNA修饰，涉及信使

RNA（messengerRNA，mRNA）、非编码RNA（non-

codingRNA，ncRNA）、转运RNA（transferRNA，

tRNA）、核糖体RNA（ribosomalRNA，rRNA）、核内小

RNA（smallnuclearRNA，snRNA）和核仁小RNA

（smallnucleolarRNA，snoRNA）。其中，甲基化修饰是

一种非常广泛的修饰，约占RNA总修饰类型的2/3。甲基

化修饰发生在RNA上的位置主要是碱基的氮原子（N）、

嘌呤和嘧啶的碳原子（C）、2′-OH的氧原子（O）上。氮

6-甲基腺嘌呤（N

6

-methyladenine，m

6

A）修饰是其中具有

代表性的修饰之一。

1

1.1

RNAm

6

A甲基化修饰

RNAm

6

A甲基化修饰的特征

m

6

A修饰是真核生物mRNA中一种高丰度的表观转

录组学修饰。m

6

A广泛分布在自然界，包括植物、动物、

原核生物和病毒中。m

6

A分布在不同的RNA类型中。在

古生菌和细菌中，主要分布于tRNA和rRNA；在真核生

[基金项目]上海市科学技术委员会启明星计划（19QA1405900）；国家自然科学基金（31701124，31620103910，81874181）；上海市科学技术委员会重点实验室

项目（17DZ2260200）。

[作者简介]郝亚娟(1989—)，女，博士后，博士；电子信箱：*********************。

[通信作者]刘颖斌，电子信箱：*******************.cn。

[FundingInformation]Rising-StarProgramofScienceandTechnologyCommitteeofShanghaiMunicipality（19QA1405900）;NationalNaturalScienceFoundationof

China（31701124，31620103910，81874181）；ShanghaiKeyLaboratoryProjectofScienceandTechnologyCommitteeofShanghaiMunicipality（17DZ2260200）.

[CorrespondingAuthor]LIUYing-bin,Email:*******************.cn.

[网络首发]/kcms/detail/（2021-05-3117:21:15）。

上海交通大学学报（医学版），2021，41（6）

810

上海交通大学学报（医学版）

2021,41（6）

物中，除分布于rRNA外，还分布于mRNA和ncRNA中。

不同mRNA的m

6

A水平是不同的。在每1000个核苷酸

中，约有32个GAC/AAC位点，但其中只有1~2个能被甲

基化。一般mRNA的平均长度为3kb，测序可检测到1~5

个m

6

A修饰

［1-2］

。

化学方法和m

6

A免疫共沉淀高通量测序（m

6

A-

specificmethylatedRNAimmunoprecipitationhigh

throughputsequencing，meRIP-seq）发现m

6

A保守的基序

为RRACH（R通常为G和A，H通常为A、C和U），其

中最经典的基序为GGACU。在人和小鼠细胞中，目前发

现约有7000个mRNA存在m

6

A修饰，且具有很高的保守

性。meRIP-seq揭示了这种甲基化修饰主要分布在mRNA

的编码区、剪切位点附近和靠近终止密码子的3′非编码

区（3′untranslatedregion，3′UTR）；此外，m

6

A在长的

外显子区也有分布

［1-2］

。

1.2RNAm

6

A甲基化修饰酶和结合蛋白

RNAm

6

A修饰是动态可逆的，发挥着重要的分子功

能。RNAm

6

A修饰由甲基转移酶复合物Wilms’肿瘤蛋

白1相关蛋白（Wilms’tumor1-associatingprotein，

WTAP）/甲基转移酶样3（methyltransferaselike3，

METTL3）/甲基转移酶样14（methyltransferaselike14，

METTL14）以S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine，

SAM）为甲基供体催化形成

［3-5］

，由去甲基化酶α-酮戊二

酸依赖的加双氧酶AlkB同源蛋白5（AlkBhomolog5，

［6］

ALKBH5）

或FTO（FTOα-ketoglutaratedependent

［7］

dioxygenase）

在Fe

2+

、α-酮戊二酸辅助下催化去除，能

bindingmotifprotein15/15B，RBM15/15B），它们能催化

大部分的RRACH基序甲基化；另外一个甲基转移酶——

甲基转移酶样16（methyltransferaselike16，METTL16）

能催化甲硫氨酸腺苷转移酶2A（methionine

adenosyltransferase2A，MAT2A）发卡结构顶部的UAC

（m

6

A）GAGAA甲基化。其中一类结合蛋白，不均一核糖核

蛋白C/G（heterogeneousnuclearribonucleoproteinC/G，

HNRNPC/G）和不均一核糖核蛋白A2B1（heterogeneous

nuclearribonucleoproteinA2B1，HNRNPA2B1）能够识别

茎环结构的m

6

A修饰并调控其茎和环结构的转换，当其

有m

6

A修饰并结合时，主要为环结构，没有m

6

A修饰时

为茎结构。另外一类结合蛋白为常见的RNA结合蛋白，

如含有KH结构域的胰岛素样生长因子2mRNA结合蛋白

1~3（insulinlikegrowthfactor2mRNAbindingprotein1‒3，

IGF2BP1‒3）和RGG结构域的FMRP翻译调节子1

（FMRPtranslationalregulator1，FMR1）。除此之外，脯

氨酸丰富的卷曲螺旋2A（prolinerichcoiled-coil2A，

PRRC2A）能够识别m

6

A并影响少突胶质细胞发育和髓鞘

形成。

对m

6

A相关酶的功能研究发现，这些基因活性异常导

致了上千种基因的表达异常，提示了m

6

A在RNA代谢方面

的重要作用。m

6

A可能影响脂肪代谢、精子发育、肿瘤生

成

［12-13］

、干细胞定向分化、细胞重编程、生物钟节律、细

胞分裂、记忆和神经发育以及其他一些生命过程。

2RNAm

6

A甲基化修饰与肿瘤的关系

及其抑制剂

2.1FTO与肿瘤发生和发展的关系及其抑制剂

FTO和ALKBH5是人类中大肠杆菌DNA烷基化去甲

基化酶AlkB同源蛋白家族成员，含有保守的结合二价铁

离子的组氨酸-天冬氨酸-组氨酸（histidine-asparticacid-

histidine，HDH）结构域和结合2-酮戊二酸以及识别RNA

底物的精氨酸-x-x-精氨酸（arginine-x-x-arginine，RxxR）

功能结构域。

FTO是第一个被发现的m

6

A的去甲基化酶，涉及多

种疾病，如肥胖、糖尿病、急性髓细胞性白血病（acute

myelogenousleukemia，AML）、恶性胶质瘤、黑色素瘤、

乳腺癌、肺癌、阿尔茨海默病等。

2.1.1FTO在肿瘤发生和发展中的作用

FTO高表达于AML的一些特定（1）FTO与AML

被含有YTH结构域的m

A读码器，如YTH结构域mA

66

RNA结合蛋白1~3（YTHN

6

-methyladenosineRNA

bindingprotein1‒3，YTHDF1‒3）、YTH结构域包含蛋白

1~2（YTHdomaincontaining1‒2，YTHDC1‒2）识别。

定位在细胞质的YTHDF2能够调控mRNA的稳定性，

YTHDF1和YTHDF3能够调控mRNA的翻译效率，

YTHDC2能够促进翻译；定位在细胞核的YTHDC1能够

调控前体mRNA的可变剪接

［8］

、出核

［9］

、X染色体沉

默

［10］

。此外，微RNA（microRNA，miRNA）能够通过

序列配对机制调控mRNAm

6

A的水平

［11］

。

后来的研究相继发现了一些m

6

A的修饰酶，包括甲

基转移酶的组分vir样m

6

A甲基转移酶相关（virlikem

6

A

methyltransferaseassociated，VIRMA，KIAA1429）、锌指

CCCH类包含蛋白13（zincfingerCCCH-typecontaining

13，ZC3H13）、Cbl原癌基因样1（Cblproto-oncogene

like1，HAKAI）、RNA结合基序蛋白15/15B（RNA

亚型中，如t（11q23）/MLL重排型、t（15；17）/PML-

RARA型、FLT3-ITD型及NPM1突变型。FTO能增加

Vol.41No.6Jun.2021

JOURNALOFSHANGHAIJIAOTONGUNIVERSITY(MEDICALSCIENCE)

郝亚娟，等

AML原癌基因介导的细胞转化，促进AML的发生。FTO

通过去除其靶标锚蛋白重复和SOCS盒包含2（ankyrin

repeatandSOCSboxcontaining2，ASB2）及维甲酸受体

α（retinoicacidreceptorα，RARA）mRNA上的m

6

A甲基

化修饰，抑制ASB2和RARA的表达，从而抑制全反式维

甲酸（all-transretinoicacid，ATRA）诱导的AML细胞

分化

［14］

。

（2）FTO与恶性胶质瘤RNAm

6

A甲基化修饰能促

进恶性胶质瘤干细胞的自我更新和肿瘤生成。敲低RNA

m

6

A甲基转移酶复合物的关键组分METTL3或METTL14，

能明显促进人类恶性胶质瘤干细胞的生长、自我更新和

肿瘤生成。反之，过表达METTL3或使用抑制剂抑制

RNAm

6

A的去甲基化酶FTO，能抑制恶性胶质瘤干细胞

的生长和自我更新。而且，抑制FTO能抑制恶性胶质瘤

的进展，延长荷瘤小鼠的存活时间。RNAm

6

A甲基化测

序发现METTL3或METTL14敲低后，恶性胶质瘤干细胞

中一些具有关键生物学功能的基因的mRNAm

6

A修饰水

平和mRNA表达水平发生变化，如ADAM金属肽酶结构

域19（ADAMmetallopeptidasedomain19，ADAM19）。

这些结果提示mRNAm

6

A甲基化修饰可能是恶性胶质瘤

的一个潜在的治疗靶标

［15］

。

（3）FTO与黑色素瘤mRNAm

6

A去甲基化酶FTO

能促进黑色素瘤的生长，抑制抗程序性死亡蛋白-1

programmeddeath-1，PD-1）的免疫治疗效果。FTO在

人黑色素瘤中高表达，能促进小鼠的黑色素瘤生成。代

谢饥饿压力诱导自噬和核因子κB（nuclearfactor-κB，

NF-κB）通路激活，进而激活FTO。敲低FTO能增加关

键的促癌的黑色素瘤细胞的基因包括PD-1、C-X-C基序

趋化因子受体4（C-X-Cmotifchemokinereceptor4，

CXCR4）和SRY盒转录因子10（SRY-boxtranscription

factor10，SOX10）的m

6

A甲基化水平升高，导致m

6

A结

合蛋白YTHDF2引起的RNA降解增加。在小鼠中，敲低

FTO能增加黑色素瘤细胞对γ干扰素（interferonγ，

IFNγ）和抗PD-1治疗的敏感性，激活适应性免疫。这些

结果提示，将FTO的抑制剂和抗PD-1治疗结合起来，或

许能抑制黑色素瘤的免疫逃逸

［16］

。

（4）FTO与乳腺癌mRNAm

6

A去甲基化酶FTO在

乳腺癌中高表达，并与患者的预后呈负相关。FTO能在

体外和体内促进乳腺癌细胞系的增殖、克隆形成和转移。

BCL2互作蛋白3（BCL2interactingprotein3，BNIP3）是

一个促凋亡基因，是FTO的下游靶标。FTO能去除

BNIP3mRNA3´UTR的m

6

A甲基化修饰，促进BNIP3的

降解，但其降解不依赖于m

6

A结合蛋白YTHDF2。BNIP3

RNAm

6

A甲基化修饰酶调控肿瘤的功能及其抑制剂的研究进展

811

在乳腺癌患者中呈现出抑癌作用，与FTO的表达呈负相

关。BNIP3能明显抑制FTO介导的乳腺癌增殖和转移。

FTO在乳腺癌中或许能成为一个新的治疗靶标

［17］

。

（5）FTO与非小细胞肺癌mRNAm

6

A去甲基化酶

FTO在非小细胞肺癌中高表达，m

6

A修饰水平降低。敲

低FTO能在体外或体内抑制癌细胞系的增殖、克隆形成

或裸鼠成瘤。FTO能去除泛素蛋白特异性蛋白酶7

（ubiquitinspecificpeptidase7，USP7）的m

6

A甲基化修饰

并增加其mRNA的稳定性。USP7的mRNA水平在人肺癌

组织中高表达，并且与FTO的mRNA水平呈正相关。敲

低或使用抑制剂P5091或P22027降低USP7的水平，能抑

制肺癌细胞系的增殖、克隆形成。敲低FTO引起的肺癌

细胞系增殖缓慢能被USP7的过度表达而回补修复。因

此，mRNAm

6

A去甲基化酶FTO能通过增加USP7的表达

促进非小细胞肺癌的发展

［18］

。

（6）FTO与肺鳞癌通过分析癌症基因组图谱（the

CancerGenomeAtlas，TCGA）数据库得知FTO与肺鳞癌

的预后相关。与其他的m

6

A修饰酶（如METTL3、

METTL14、ALKBH5）相比，FTO能特异性地引起肺鳞

癌中m

6

A修饰异常。敲低FTO能抑制肺鳞癌细胞系的增

殖和侵袭，促进细胞凋亡。反之，过表达野生型FTO而

不是其突变体，能促进肺鳞癌细胞系的恶性表型进展。

FTO通过去甲基化髓系锌指1（myeloidzincfinger1，

MZF1）的m

6

A修饰并增加其mRNA的稳定性来促进肺鳞

癌的发展

［19］

。

2.1.2FTO抑制剂

目前，已有文献

［20-30］

报道了一些有效的FTO抑制剂

（表1）。甲氯芬那酸（meclofenamicacid，MA）能与FTO

而不是ALKBH5竞争性地结合含有m

6

A的RNA，从而间

接并选择性地抑制FTO的活性

［20］

。恩他卡朋

（entacapone）在体外能直接结合并抑制FTO的活性。在

饮食诱导的肥胖小鼠模型中，饲喂恩他卡朋，叉头盒O1

（forkheadboxO1，FOXO1）mRNA作为FTO的直接作用

底物，能诱导肝内糖原异生和脂肪组织生热作用，导致

小鼠体质量减轻、空腹血糖浓度降低

［21］

。小分子抑制剂

FB23和FB23-2能直接结合FTO并选择性地抑制FTO的

m

6

A去甲基化酶活性。在体外，使用FB23-2抑制FTO的

表达，能显著地抑制人AML细胞系和原代AML细胞的

增殖并促进其分化和凋亡；在小鼠移植模型中，FB23-2

能显著抑制人AML细胞系和原代细胞的恶性进展。该结

果提示FTO能作为一个药物靶标，靶向FTO的小分子抑

制剂展现出了治疗AML的潜能

［22］

。

上海交通大学学报（医学版），2021，41（6）

（

812

表1

Tab1

上海交通大学学报（医学版）

2021,41（6）

FTO的抑制剂及其作用方式

InhibitorsofFTOandtheirmodesofaction

InhibitorModeofaction

MAselectivelyinhibitsFTOdemethylationofm

6

on-steroidalanti-inflammatorydrugand

mechanisticstudiesindicateitcompeteswithFTObindingtothem

6

A-containingnucleicacid

poneadministrationreducesbodyweightand

1mRNAactsasadirectsubstrateofFTO，

andentacaponeelicitsitseffectsongluconeogenesisintheliverandthermogenesisinadiposetissuesinmicebyactingon

anFTO-FOXO1regulatoryaxis

FB23andFB23-2directlybindtoFTOandselectivelyinhibitFTO'sm

6

ingFTO

depletion，FB23-2dramaticallysuppressesproliferationandpromotesthedifferentiation/apoptosisofhumanAMLcells

er，FB23-2significantlyinhibitstheprogressionofhumanAMLcelllines

andprimarycellsinxeno-transplantedmice

Rheinisneitherastructuralmimicof2-oxoglutaratenorachelatorofmetalion，competitivelybindingtotheFTO-active

lsoexhibitsgoodinhibitoryactivityonm

6

Ademethylationinsidecells

stalstructureofCHTBcomplexedwithhumanFTOrevealsthatthenovelsmall

moleculebindstoFTOinaspecificmanner

N-phenyl-1H-indol-2-aminederivativeMU06showsstableinteractionwithArg96andHis231residueofFTOprotein

esiduesofFTOprotein（Arg96，Asp233，andHis231）arefound

commoninmakingH-bondinteractionswithMU06duringmoleculardynamicssimulationandCDOCKERdocking

RadicicolisapotentFTOinhibitor，andexhibitsadose-dependentinhibitionofFTOdemethylationactivitywithanIC

50

valueof16.04μmol/rITCexperimentsshowthatthebindingbetweenradicicolandFTOismainlyentropy-

lstructureanalysisrevealsthatradicicoladoptsanL-shapedconformationintheFTObindingsite

Nafamostatmesilateisaserinedingof

nafamostatmesilatetoFTOisdrivenbyhigherpositiveentropychangesandsmallernegativeenthalpychanges

ThebindingofClsalsoindicatethat

thehydroxylgroupiscrucialforthebindingofsmallmoleculeswithFTO

Thebindingbetween2-phenyl-1H-benzimidazolestructuralanalogue6-chloro-2-phenyl-1H-benzimidazole（1d）andFTO

sofenzymaticactivityassaysprovideanIC

50

valueof24.65μmol/orine

atomiscrucialforthebindingofsmallmoleculeswithFTO

Reference

［20］

MA

Entacapone

［21］

FB23andFB23-2

［22］

Rhein

4-chloro-6-（6'-chloro-7'-hydroxy-

2'，4'，4'-trimethyl-chroman-2'-yl）

benzene-1，3-diol（CHTB）

N-phenyl-1H-indol-2-amine

derivatives

［23-24］

［25］

［26］

Radicicol

［27］

Nafamostatmesilate

ClausineE

2‐phenyl‐1H‐benzimidazole

analogues

［28］

［29］

［30］

2.2ALKBH5与肿瘤发生和发展的关系及其抑制剂

ALKBH5倾向于结合特异性的m

6

A修饰的单链RNA

三者之间存在直接的相互作用，共定位于富含剪切因子

的细胞核内的亚细胞器核小斑上。METTL3是它们三者

中最早被鉴定的RNAm

6

A甲基转移酶，关于其在肿瘤等

疾病中的作用已有报道

［33-36］

。

在AML中，定位到转录起始位点（transcriptional

startsite，TSS）的CCAAT增强子结合蛋白ζ（CCAAT

enhancerbindingproteinζ，CEBPZ）能招募METTL3结

合到染色体上靶基因的启动子TSS上，进而METTL3能

使这些靶基因mRNA编码区产生m

6

A甲基化修饰，增强

翻译，促进AML发展。下调METTL3能引起细胞周期阻

滞、白血病细胞分化，并能阻止免疫缺陷小鼠形成白血

病

［33］

。METTL3能抑制造血干/祖细胞分化并促进其增

殖。在AML中，METTL3高表达，METTL3生成的m

6

A

促进MYC原癌基因、bHLH转录因子（MYCproto-

oncogene，bHLHtranscriptionfactor，c-MYC）、BCL2凋

亡调节子（BCL2apoptosisregulator，BCL2）、同源性磷

酸酶-张力蛋白（phosphataseandtensinhomolog，PTEN）

的翻译，促进AML发展。METTL3缺失导致AKT丝氨

酸、苏氨酸激酶（AKTserine/threoninekinase，AKT）的

催化其去甲基化。ALKBH5定位于细胞核内的亚细胞器

——核小斑，提示其可能参与RNA前体的可变剪接，

ALKBH5基因敲低能促进mRNA出核，ALKBH5敲除还与

精子发育密切相关

［6］

。ALKBH5基因在恶性胶质瘤中通

过维持叉头盒M1（forkheadboxM1，FOXM1）的表达和

细胞增殖来维持其中干细胞样细胞的致肿瘤性，降低

ALKBH5基因表达将显著抑制肿瘤的生长

［31］

。

Imidazobenzoxazin-5-thioneMV1035是ALKBH5的抑

制剂，能抑制ALKBH5在恶性胶质瘤细胞系U87中通过

下游蛋白——细胞外5′核苷酸酶（ecto-5´-nucleotidase，

CD73）发挥的促进肿瘤迁移和侵袭的作用

［32］

。

2.3METTL3与肿瘤发生和发展的关系及其抑制剂

METTL3通常与其同源家族蛋白METTL14以1∶1的

比例形成异源二聚体，再和WTAP形成复合物发挥甲基

化催化功能。WTAP为RNA结合蛋白，首先结合到RNA

上，进而招募METTL3和METTL14行使催化功能。它们

JOURNALOFSHANGHAIJIAOTONGUNIVERSITY(MEDICALSCIENCE)

Vol.41No.6Jun.2021

郝亚娟，等

RNAm

6

A甲基化修饰酶调控肿瘤的功能及其抑制剂的研究进展

813

磷酸化增加，使AML细胞分化和凋亡，延缓AML进

程

［34］

。在胃癌中，METTL3介导的肝素结合生长因子

（heparinbindinggrowthfactor，HDGF）的m

6

A修饰增多，

导致血管生成和糖酵解增加，从而促进胃癌的生长和肝

转移

［35］

。在肝癌中，METTL3高表达并能甲基化细胞因

子信号2的抑制子（suppressorofcytokinesignaling2，

SOCS2）RNA使其被m

6

A修饰，甲基化的SOCS2RNA

易被YTHDF2介导降解，从而促进肝癌的生长和

转移

［36］

。

METTL3可能成为肿瘤治疗的一个重要的药物靶点，

但目前关于其小分子抑制剂的研究较少。有学者通过筛

选它的甲基化供体SAM的类似物和衍生物库，选取了其

中6种进行了蛋白晶体学的验证，发现其中有2种有较好

的配位基活性

［37］

。

异，尤其是表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactor

receptor，ErbB）通路上的突变，其中erb-b2受体苏氨酸

激酶2和3（erb-b2receptortyrosinekinase2/3，ERBB2/3）

的突变能促进CD274分子（PD-L1）介导的胆囊癌免疫逃

逸

［38-39］

。我们对RNA上的5-甲基胞嘧啶（5-

methylcytosine，m

5

C）修饰在胆囊癌中的调控作用与分子

机制开展了研究，发现RNAm

5

C甲基转移酶NOP2/Sun

RNA甲基转移酶2（NOP2/SunRNAmethyltransferase2，

NSUN2）协同核糖体蛋白大亚基6（ribosomalproteinL6，

RPL6）促进了胆囊癌的增殖

［40］

。NSUN2在胆囊癌中高

表达，能促进胆囊癌细胞系的增殖和克隆形成，促进裸

鼠皮下成瘤。NSUN2和RPL6存在相互作用，敲低RPL6

能够降低NSUN2的蛋白水平，并能抑制胆囊癌细胞系的

增殖和克隆形成；同时回补NSUN2，能修复胆囊癌细胞

系的表型。此外，我们对RNAm

5

C修饰在胆囊癌中的修

饰谱以及分子机制开展了一定的研究。

RNAm

6

A修饰在胆囊癌中的调控作用目前还没有报

道，这可能是未来胆囊癌表观遗传调控的一个研究方向。

目前我们已经发现了一些RNAm

5

C和m

6

A修饰互相调控

的证据。这2种修饰对胆囊癌的共同调控也是未来的一个

研究方向，将为靶向RNA修饰在胆囊癌的精准治疗提供

理论支持。

3展望

目前关于m

6

A修饰在肿瘤发生、发展中的重要性越

来越明确，某些抑制剂展现出临床应用潜能，但是对于

其在胆囊癌中的研究较少。胆囊癌是一种常见的胆道系

统恶性肿瘤，易转移，患者预后非常差。本课题组通过

全基因组测序和外显子测序发现了胆囊癌中的基因组变

参·考·文·献

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［本文编辑］徐敏［收稿日期］2020-06-02

学术快讯

上海交通大学基础医学院张思宇团队揭示视觉信息处理的等级及携带等级信息的

远距离输入与皮层微环路相互作用的普遍规律

视觉信息处理体系是以等级网络的形式来架构的，参与其中的各节点的等级决定了信息流的方向。视觉网络

或更为广义的神经网络中携带等级信息的远距离投射，如何与其支配区域的局部微环路发生相互作用而发挥其功

能，仍未有系统性的研究。

上海交通大学基础医学院张思宇团队对视觉选择性注意各相关皮层区域不同种类神经元构成的子网络的精细

解剖学连接图谱，以及细胞水平的功能学连接图谱进行了系统性的研究，并结合机器学习的算法揭示了在视觉信

息处理的网络中携带等级信息的远距离输入与局部微环路中各类神经元相互作用的规律。研究成果“Hierarchy

insensoryprocessingreflectedbyinnervationbalanceoncorticalinterneurons”于2021年5月14日在ScienceAdvances

杂志发表。

JOURNALOFSHANGHAIJIAOTONGUNIVERSITY(MEDICALSCIENCE)

Vol.41No.6Jun.2021