你的位置：
首页
>
IT圈
>
冰片与增溶剂对鼻黏膜刺激性的实验研究_纪晓栋
2024年3月21日发(作者：仝名)
第
21
卷
Vol.21
第
1
期
No.1
Guiding
JournalofTraditionalChineseMedicineandPharmacy
2015
年
1
月
January.2015
冰片与增溶剂对鼻黏膜刺激性的实验研究
*
周俊卓
纪晓栋，刘煜德，杨美玲，
（广州中医药大学第一附属医院，广东
[
摘要
]
广州
510405
）
探讨冰片与薄荷脑、吐温
80
对鼻黏膜刺激性。方法：大鼠经药液鼻腔给药后观察大鼠行为学变化；用药
14d
后
目的：
取大鼠鼻中隔黏膜观察有无充血、红肿等现象。结果：生理盐水组和吐温
80
组喷嚏、甩头和抓鼻频率均高于空白组；薄荷脑组甩
头及抓鼻频率均高于吐温
80
组。高、低浓度冰片组喷嚏、甩头频率均高于生理盐水组；高浓度冰片组喷嚏及甩头频率高于低浓度
冰片组。鼻黏膜刺激反应分级评分说明：吐温
80
、生理盐水对大鼠鼻黏膜无刺激性，薄荷脑及低浓度冰片有轻度刺激性，高浓度
冰片有中度刺激性。结论：冰片对鼻黏膜刺激性严重程度与浓度密切相关；吐温
80
可作为冰片复方制剂的增溶剂。
薄荷脑；鼻黏膜刺激性
吐温
80
；
[
关键词
]
冰片；
[
中图分类号
]
R285.5[
文献标识码
]A[
文章编号
]
（
2015
）
1672-951X01-
0040-02
DOI:10.13862/43-1446/r.2015.01.012
The
NasalMucosaIrritationofBorneolandSolubilizer
JIXiao-dong,LIUYu-de,YANGMei-ling,ZHOUJun-zhuo
(TheFirstAffiliatedHospitalofGuangzhouUniversityofTCM
，
GuangzhouGuangdong510405
，
China)
[Abstract]
Objective:Toinvestigatethenasalmucosairritationofborneol
，
s
：
Bynasaldeliv－
eryofpharmaceuticals
，
observingrats'behavioristics
；
after14days
，
fetchednasalseptummucosasofrats,hyperaemiaorswelling
s
：
Normalsalinegroupandtween80groupweremorethanBlankgroupinfrequencyofsneezing
，
swing
headandscratchingnose;Mentholgroupwasmorethantween80groupinfrequencyofswingheadandscratchingnose
；
High
concentrationandlowconcentrationborneolgroupwasmorethannormalsalinegroupinfrequencyofsneezing
，
swinghead
；
Highconcentrationborneolgroupwasmorethanlowconcentrationborneolgroupinfrequencyofsneezing
，
－
sificationofrats'nasalmucosairritativereaction
，
tween80andnormalsalinearenon-irritating
；
Mentholandlowconcentration
borneolismildirritating
；
meanwile
，
sion:Severityofnasalmucosairritation
ofborneoliscloselyrelatedtoborneol'80canbeuseforsolubilizerinborneolcompoundpreparation.
[Keywords]borneol
；
tween80
；
menthol
；
thenasalmucosairritation
冰片是一种重要的芳香开窍中药，
具有开窍通关醒神、
引药上行的功能，其特点为“芳香走窜，无往不达；独行则势
弱，佐使则有功”。有研究报道冰片能提高川芎嗪等多种药物
鼻黏膜吸收促进剂在促进药物吸收的同时
的鼻腔吸收率
[1-4]
。
广州中医药大学科研创新基金资助项目（
11CX066
）
*
基金项目：
通讯作者：纪晓栋，
E-mail
：
23090319@
也不可避免的对鼻黏膜组织产生刺激作用，严重的会影响鼻
腔生理功能。另一方面，冰片非水溶性的，在与其他水溶性药
物配伍应用时须使用增溶剂，课题组前期研究使用乙醇作为
增溶剂对鼻黏膜刺激性较大，找到一种刺激性较小的增溶剂
可为进一步开发新型的冰片复方制剂奠定基础。研究发现，
薄荷脑具有促进药物透皮吸收的作用，将冰片与薄荷脑在一
1989
，
26(1-2)
：
141-1477.
[7]
LiedmanR
，
HanssonSR
，
HoweD
，
uctive
hormonesinplasmaoverthemenstrualcycleinprimary
dysmenorrheacomparedwithhealthysubjects[J].Gyneco－
logicalEndocrinology
，
2008
，
24(9)
：
508-13.
[8]nousdysmenorrhea
：
acomplica－
40
tionoftreatmentforendometriosis[J].ObstetricsAndGy－
necology
，
2010
，
116(2)
：
488-490.
刘义，玉莲，等
.
小剂量阿司匹林促排卵过程中对
[9]
郭玉琪，
子宫内膜发育的研究
[J].
中国实用妇科与产科杂志，
2006
，
22(10)
：
750-753.
（收稿日期
：李海洋）
2014-04-08
编辑：
第
21
卷
Vol.21
第
1
期
No.1
Guiding
JournalofTraditionalChineseMedicineandPharmacy
表
1
组别
高浓度组
低浓度组
吐温８０组
薄荷脑组
空白组
各组大鼠鼻黏膜刺激症状比较
喷嚏
４．５９±０．７３
ａ
ｂｃｄ
２．４４±０．６６
ａ
ｂｃ
１．３１±０．４８
ａ
１．４３±０．５６
ａ
１．２７±０．５９
ａ
０．１５±０．１１
甩头
９．７６
±１．６１
ａ
ｂｃｄ
４．２７
±１．４７
ａ
ｂｃ
２．０８
±０．８３
ａ
４．４７
±１．５５
ａ
ｂｃ
１．８４
±０．６７
ａ
０．５４±０．２２
2015
年
1
月
January.2015
（
x±s
）
定比例下常温碾磨可以形成低共溶物，
比单用冰片促进川芎
嗪经皮吸收效果更佳，且冰片
-
薄荷脑二元低共溶混合物在
吐温
80
，为药
常温条件下长期存放，其物化性质保持稳定
[5-7]
。
物制剂中常见的辅料之一，国内目前有多种药物的注射剂中
使用该辅料作为助溶剂。本实验旨在通过不同浓度冰片及增
溶剂对大鼠鼻黏膜的刺激性，探讨相对低刺激性的冰片使用
浓度及薄荷脑、吐温
80
作为增溶剂的合理性。
1
材料和方法
（含龙脑
59.19%
，异龙脑
37.15%
，广州致
1.1
药品与试剂冰片
信中药饮片有限公司生产，药品生产许可证号：粤
20110108
）；
（四川科伦药业股份有限公司生产）；薄荷脑
0.9%
生理盐水
（纯度
≥98.5%
，上海开拓生物科技有限公司）；吐温
80
（分析
纯，广州市裕祥化工有限公司生产）。
1.2
动物及分组雌雄各半，体重
(200±SD
大鼠
30
只，
SPF
级，
由广东省医学实验动物中心提供（动物合格证号：
20)g
，
SCXK
）。大鼠随机分为高、低浓度冰片组、吐温
80
组、
(
粤
)2008-0002
生理盐水组、薄荷脑组，空白组，每组
5
只。冰片以吐温
80
溶解
后用生理盐水稀释，配成低、高浓度冰片混悬液，使冰片含量
·
吐温
80
浓度为
2mg
·
为分别为
10mg
·
20
mgmL
-1
，
mL
-1
。
mL
-1
、
吐温
80
组浓度同上，
薄荷脑组浓度为
5mg
·
mL
-1
。
1.3
方法实验室温度在
22℃-25℃
，相对湿度在
70%-
除空白组外各组大鼠每日经右侧鼻孔以移液器定量滴
90%
。
入
50μL
相应液体，每次给药后维持大鼠仰卧位
1min
，有利于液
体充分接触给药侧鼻腔黏膜，减少药液流失。给药
14d
后经脊椎
脱臼法处死各组大鼠，立即剪开鼻腔，用生理盐水洗净血块及
黏液，肉眼观察鼻腔给药侧鼻中隔黏膜有无充血及水肿现象。
1.4
观察指标（
1
）全身状况：观察大鼠外观、觅食行为、分
泌物，局部刺激症状如鼻痒、流涕、甩头、搔鼻动作，喷嚏等症
状。（
2
）鼻黏膜刺激性：给药
14d
后处死大鼠，观察鼻腔给药侧
鼻中隔黏膜有无充血及水肿现象。局部反应按“局部黏膜刺
无改变
激反应分级标准”
对形态改变分级以计分方式表示：
[8]
只数
５
５
５
５
５
鼻黏膜刺激症状
（次／只·天）
抓鼻
３．３２
±１．０９
ａ
２．９３
±１．０１
ａ
２．２４
±０．９３
ａ
４．８３
±１．４１
ａ
ｂｃ
２．６１
±０．８８
ａ
０．５８±０．３９
生理盐水组
５
ab
与吐温
80
组比较，与
注：与空白组比
较，
P
＜0.05
；
P
＜0.05
；
cd
生理盐水组比较，
与低浓度组比较，
P
＜0.05
；
P
＜0.05
。
2.2
局部黏膜刺激
反应刺激反应分级评分吐温
80
组与生
理盐水组无明显差异（
P
＞0.05
；薄荷脑组高于吐温
80
组（
P
＜0.
）
；高、低浓度冰片组高于吐温
80
及生理盐水组（
P
＜0.05
，高
））
05
浓度冰片组高于低浓度冰片组及薄荷脑组（
P
＜0.05
）。根据局
部黏膜刺激反应分级标准，吐温
80
、生理盐水对大鼠鼻黏膜
无刺激性，薄荷脑及低浓度冰片有轻度刺激性，高浓度冰片
有中度刺激性。（见表
2
）
表
2
组别
高浓度组
低浓度组
吐温
80
组
薄荷脑组
生理盐水组
空白组
各组大鼠鼻黏膜刺激反应评分比较
只数
5
5
5
5
5
5
（
x±s
）
鼻黏膜刺激反应分级评分
2.23±0.35
a
b
1.22±0.24
a
bc
0.32±0.17
1.31±0.30
a
bc
0.21±0.15
0
ab
与吐温
80
组比较，
注：与生理盐水组比
较，
P
＜0.05
；
P
＜
c
与高浓度组比较，
0.05
；
P
＜0.05
。
3
讨
论
近年来发现鼻腔给药可作为药物全身治疗的途径，这主
要与鼻黏膜的生理特点密切相关，鼻黏膜下血管丰富，药物
可直接通过鼻黏膜吸收进入体循环，避免了肝脏首过作用，
生物利用度明显提高；鼻腔给药与注射用药相比，具有奏效
快、吸收完全、易于给药和局部耐药良好的优点
[9]
。
Jansson
B
等
[10]
报道鼻腔给药是药物吸收入神经中枢系统的理想给药方
式。为提高药物在鼻腔吸收的生物利用度，须加入吸收促进
剂，冰片等鼻黏膜吸收促进剂在增加药物经鼻腔吸收入体循
环或入脑方面可发挥重要作用。在考虑促进药物吸收的同时，
尤其是对需要长期、频繁使用的药物，有必要考察吸收促进
剂对鼻腔的毒性作用。本实验结果表明冰片对鼻黏膜刺激性
严重程度与浓度密切相关，浓度为
10mg
·
mL
-1
的冰片对鼻黏
膜刺激性相对小，研究报道冰片浓度在
10mg
·对
mL
-1
以下时，
川芎嗪的吸收速率的促进呈上升趋势，而随着浓度增加吸收
速率却呈下降趋势
[1]
；
说明冰片促进吸收作用是在一定浓度
范围内效果更佳，并非与浓度成正比。因此，笔者认为在临床
以冰片作为鼻黏膜吸收促进剂时可选择
10mg
·
mL
-1
的浓度，
既充分发挥冰片的促进吸收作用又尽可能的减少鼻黏膜毒
性。人
SteeleRH
等
[11]
报道吐温
80
是安全的，
）
（
下转第
45
页
41
或无明显改变为
0
分；轻度充血，少量分泌物为
1
分；中度充
血，分泌物较多为
2
分；重度瘀血，水肿，分泌物很多，黏膜变
性为
3
分。吸收促进剂对鼻腔黏膜的刺激作用分为
4
个级别：
无刺激性（
0.00-0.40
分）；轻度（
0.41-1.50
分）；中度（
1.51-2.50
分）；重度（平均分
＞2.51
）。
1.5
统计学方法本实验所有数据均用
SPSS13.0
软件进行
统计，组间两两比较均以单因素方差分析进行检验，
P
＜0.05
表
示差异具有统计学意义。
2
2.1
结
果
经鼻腔给药后大鼠主要表现为喷嚏、鼻黏膜刺激症状
甩头及以前爪抓鼻。生理盐水组和吐温
80
组喷嚏、甩头和抓
，吐温
80
组与生理盐水组
3
个症）
鼻频率均高于空白组（
P
＜0.05
）。薄荷脑组甩头及抓鼻频
状比较差异无统计学意义（
P
＞0.05
率均高于吐温
80
组（
P
＜0.05
）。高、低浓度冰片组喷嚏及甩头频
；高浓度冰片组喷嚏及甩头频
）
率均高于生理盐水组（
P
＜0.05
率高于低浓度冰片组（
P
＜0.05
）
）。（
见表
1
第
21
卷
Vol.21
第
1
期
No.1
Guiding
JournalofTraditionalChineseMedicineandPharmacy
2015
年
1
月
January.2015
殊类型进行界定、归并和划分，
并予以恰当的名称，目的在于
小结阶段工作，或许有不妥之处，但诚愿抛砖引玉，以就教于
同行。常见药用双子叶植物的气孔类型观察研究正在进行，
我们也注意到，薯蓣属
DioscoreaL.
、百合属
LiliumL.
等药用
植物较为集中的类群的地下茎类型并非单纯，有必要对《药
用植物学》教材中根茎类型进行订正。这些工作使我们对药
用植物形态结构和生物学特性的认知趋于准确而全面，促进
药用植物学理论体系更趋丰富完备，为进一步研究和利用药
用植物奠定基础。
参考文献
（供中药类专业用）中国中医
[1]
姚振生
.
药用植物学
[M].
北京：
药出版社，
2007
：
39-126.
人民卫生出版社，
[2]
郑汉臣
.
药用植物学
[M].
北京：
2008
：
23-
85.
姚振生
.
药用植物学（供中药、药学、农学、林业专
[3]
谈献和，
业用）上海科学技术出版社，
[M].
上海：
2009
：
28-94.
（北京大学药学教材）北京大
[4]
艾铁民
.
药用植物学
[M].
北京：
学医学出版社，
2004
：
43-104
曹广才
.
药用植物学图表解
[M].
北京：人民卫生出版
[5]
王冰，
社，
2008
：
42-136.
李胜华，蔡少青
.
中药材中常见气孔类型与特征鉴
[6]
金延明，
别
[J].
中国中药杂志，（
5
）
1994
，
19∶267-268.
刘清
.
药用单子叶植物的特殊气孔类型
-
四细胞型
[7]
程虎印，
气孔的观察研究
[J].
陕西中医学院学报，（
1
）
2011
，
34∶77-79.
欧莉
.
常见药用单子叶植物气孔类型的初步研究
[8]
程虎印，
（
5
）
[J].
现代中药研究与实践，
2011
，
25∶20-22.
程江雪，欧莉
.
陕西秦岭常见百合科药用植物叶片
[9]
程虎印，
气孔类型观察研究
[J].
陕西中医，（
3
）
2011
，
32∶345-347.
谈献和
.
药用植物学
[M].
北京：科学出版社，
[10]
王德群，
2010
：
10-23.
严铸云
.
药用植物学
[M].
上海：人民卫生出版社，
[11]
熊耀康，
2012
：
40-117.
中国医药科技出版社，
[12]
杜勤
.
药用植物学
[M].
北京：
2011
：
18-350.
（
1
）
[13]
中国科学院植物研究所
.
中国高等植物图鉴
[M].
北
京：科学出版社，
1972
：
1022-1023.
（
2
）
[14]
中国科学院西北植物研究所
.
秦岭植物志
1[M].
北京：
科学出版社，
1976
：
361-362.
胡兵，杜云斌
.
太白米的生药学研究
[J].
陕西中医
[15]
胡本祥，
学院学报，（
2
）
1996
，
19∶32-33.
马泽新
.
太白米的性状与显微鉴别
[J].
中药材，
[16]
刘春生，
（
8
）
1996
，
19∶394-395.
（
4
）
[17]
中国科学院西北植物研究所
.
秦岭植物志
1[M].
北京：
科学出版社，
1983
：
298-308.
李海洋）（收稿日期：
2014-07-28
编辑：
本研究选用吐温
80
（
上接第
41
页）
体对之有较好的耐受性。
作为冰片的增溶剂，经鼻腔滴入生理盐水和吐温
80
均可引起
鼻黏膜刺激症状，两者的刺激性无明显差异，这些症状的发
生可能与滴鼻液对大鼠鼻腔的通畅性的影响有关，大鼠的鼻
腔容积较小，少量的滴鼻液体既可引起鼻腔堵塞甚至窒息等
情况，导致一些刺激症状的发生，与药物本身对鼻黏膜的直接
毒性不一定有关系，下一步可通过改善动物实验设计，尝试选
用鼻腔容积更大的动物或者改用喷雾剂型，以减少液体的容量
等物理因素所致的误差。大鼠局部黏膜刺激反应提示吐温
80
对
大鼠鼻黏膜无刺激性，薄荷脑对鼻黏膜的刺激性与低浓度冰片
相当，比吐温
80
刺激性大，如单纯从安全、低刺激性角度来看，
吐温
80
更适宜作为经鼻腔给药的冰片复方制剂的增溶剂。
参考文献
王晖，许卫铭
．
川芎嗪的鼻腔吸收及冰片的促进作
[1]
许卫华，
用
[J]．
中国临床药理学与治疗学，
2002
，
7(5)
：
434-443.
孙寒静，李荣，等
．
冰片对川芎嗪经鼻腔吸收入脑
[2]
刘煜德，
的影响
[J]．
中国中药杂志，
2008
，
33(3)
：
259-261.
赵荣淑，李范珠
．
眼镜蛇神经毒素鼻黏膜透过性的
[3]
吕长江，
研究
[J]．
中国现代应用药学杂志，
2006
，
23(2)
：
169-171.
朱家壁，孙卫东
．
冰片对人参皂苷
Rg1
鼻腔吸收的
[4]
陈新梅，
促进作用及鼻腔纤毛毒性研究
[J]．
中国药学杂志，
2006
，
41
(4)
：
261-264.
林建阳，李嘉煜，等
．
薄荷脑和冰片对长春西汀的促
[5]
李华，
渗作用
[J]．
中国新药杂志，
2003
，
12(1)
：
34-36.
涂星，吴俊洪，等
．
不同基质和促渗剂对川芎嗪凝胶
[6]
卢映，
经皮吸收的影响
[J]．
中药新药与临床药理，
2013
，
24(2)
：
166-
169.
[7]
金桂
．
冰片
-
薄荷脑二元低共熔混合物对盐酸川芎嗪经皮
渗透的影响
[J]．
浙江中医药大学学报，
2008
，
32(1)
：
93-99
李仪奎
．
中药新药研制开发技术与方法
[M]．
上海：
[8]
王北婴，
上海科学技术出版社，
2001
：
815.
[9]IllumL．Bioadhesivemicrospheresasapotentialnasal
drugdeliverysystem[J]．IntJPharm
，
1987
，
(39)
：
317.
[10]JanssonB
，
BjorkE．Visualizationofinvivoolfactoryup－
takeandtransferusingfluoresceindextran[J]．JDrug
Target
，
2002
，
10(5)
：
379-386.
[11]SteeleRH
，
LimayeS
，
ClelandB
，
etal．Hypersensitivity
reactionstothepolysorbatecontainedinrecombinant
erythropoietinanddarbepoietin[J]．Nephrology(Carlton)
，
2005
，
10(3)
：
317-320.
李海洋）
（收稿日期
：
2014-03-31
编辑：
45
2024年3月21日发(作者：仝名)
第
21
卷
Vol.21
第
1
期
No.1
Guiding
JournalofTraditionalChineseMedicineandPharmacy
2015
年
1
月
January.2015
冰片与增溶剂对鼻黏膜刺激性的实验研究
*
周俊卓
纪晓栋，刘煜德，杨美玲，
（广州中医药大学第一附属医院，广东
[
摘要
]
广州
510405
）
探讨冰片与薄荷脑、吐温
80
对鼻黏膜刺激性。方法：大鼠经药液鼻腔给药后观察大鼠行为学变化；用药
14d
后
目的：
取大鼠鼻中隔黏膜观察有无充血、红肿等现象。结果：生理盐水组和吐温
80
组喷嚏、甩头和抓鼻频率均高于空白组；薄荷脑组甩
头及抓鼻频率均高于吐温
80
组。高、低浓度冰片组喷嚏、甩头频率均高于生理盐水组；高浓度冰片组喷嚏及甩头频率高于低浓度
冰片组。鼻黏膜刺激反应分级评分说明：吐温
80
、生理盐水对大鼠鼻黏膜无刺激性，薄荷脑及低浓度冰片有轻度刺激性，高浓度
冰片有中度刺激性。结论：冰片对鼻黏膜刺激性严重程度与浓度密切相关；吐温
80
可作为冰片复方制剂的增溶剂。
薄荷脑；鼻黏膜刺激性
吐温
80
；
[
关键词
]
冰片；
[
中图分类号
]
R285.5[
文献标识码
]A[
文章编号
]
（
2015
）
1672-951X01-
0040-02
DOI:10.13862/43-1446/r.2015.01.012
The
NasalMucosaIrritationofBorneolandSolubilizer
JIXiao-dong,LIUYu-de,YANGMei-ling,ZHOUJun-zhuo
(TheFirstAffiliatedHospitalofGuangzhouUniversityofTCM
，
GuangzhouGuangdong510405
，
China)
[Abstract]
Objective:Toinvestigatethenasalmucosairritationofborneol
，
s
：
Bynasaldeliv－
eryofpharmaceuticals
，
observingrats'behavioristics
；
after14days
，
fetchednasalseptummucosasofrats,hyperaemiaorswelling
s
：
Normalsalinegroupandtween80groupweremorethanBlankgroupinfrequencyofsneezing
，
swing
headandscratchingnose;Mentholgroupwasmorethantween80groupinfrequencyofswingheadandscratchingnose
；
High
concentrationandlowconcentrationborneolgroupwasmorethannormalsalinegroupinfrequencyofsneezing
，
swinghead
；
Highconcentrationborneolgroupwasmorethanlowconcentrationborneolgroupinfrequencyofsneezing
，
－
sificationofrats'nasalmucosairritativereaction
，
tween80andnormalsalinearenon-irritating
；
Mentholandlowconcentration
borneolismildirritating
；
meanwile
，
sion:Severityofnasalmucosairritation
ofborneoliscloselyrelatedtoborneol'80canbeuseforsolubilizerinborneolcompoundpreparation.
[Keywords]borneol
；
tween80
；
menthol
；
thenasalmucosairritation
冰片是一种重要的芳香开窍中药，
具有开窍通关醒神、
引药上行的功能，其特点为“芳香走窜，无往不达；独行则势
弱，佐使则有功”。有研究报道冰片能提高川芎嗪等多种药物
鼻黏膜吸收促进剂在促进药物吸收的同时
的鼻腔吸收率
[1-4]
。
广州中医药大学科研创新基金资助项目（
11CX066
）
*
基金项目：
通讯作者：纪晓栋，
E-mail
：
23090319@
也不可避免的对鼻黏膜组织产生刺激作用，严重的会影响鼻
腔生理功能。另一方面，冰片非水溶性的，在与其他水溶性药
物配伍应用时须使用增溶剂，课题组前期研究使用乙醇作为
增溶剂对鼻黏膜刺激性较大，找到一种刺激性较小的增溶剂
可为进一步开发新型的冰片复方制剂奠定基础。研究发现，
薄荷脑具有促进药物透皮吸收的作用，将冰片与薄荷脑在一
1989
，
26(1-2)
：
141-1477.
[7]
LiedmanR
，
HanssonSR
，
HoweD
，
uctive
hormonesinplasmaoverthemenstrualcycleinprimary
dysmenorrheacomparedwithhealthysubjects[J].Gyneco－
logicalEndocrinology
，
2008
，
24(9)
：
508-13.
[8]nousdysmenorrhea
：
acomplica－
40
tionoftreatmentforendometriosis[J].ObstetricsAndGy－
necology
，
2010
，
116(2)
：
488-490.
刘义，玉莲，等
.
小剂量阿司匹林促排卵过程中对
[9]
郭玉琪，
子宫内膜发育的研究
[J].
中国实用妇科与产科杂志，
2006
，
22(10)
：
750-753.
（收稿日期
：李海洋）
2014-04-08
编辑：
第
21
卷
Vol.21
第
1
期
No.1
Guiding
JournalofTraditionalChineseMedicineandPharmacy
表
1
组别
高浓度组
低浓度组
吐温８０组
薄荷脑组
空白组
各组大鼠鼻黏膜刺激症状比较
喷嚏
４．５９±０．７３
ａ
ｂｃｄ
２．４４±０．６６
ａ
ｂｃ
１．３１±０．４８
ａ
１．４３±０．５６
ａ
１．２７±０．５９
ａ
０．１５±０．１１
甩头
９．７６
±１．６１
ａ
ｂｃｄ
４．２７
±１．４７
ａ
ｂｃ
２．０８
±０．８３
ａ
４．４７
±１．５５
ａ
ｂｃ
１．８４
±０．６７
ａ
０．５４±０．２２
2015
年
1
月
January.2015
（
x±s
）
定比例下常温碾磨可以形成低共溶物，
比单用冰片促进川芎
嗪经皮吸收效果更佳，且冰片
-
薄荷脑二元低共溶混合物在
吐温
80
，为药
常温条件下长期存放，其物化性质保持稳定
[5-7]
。
物制剂中常见的辅料之一，国内目前有多种药物的注射剂中
使用该辅料作为助溶剂。本实验旨在通过不同浓度冰片及增
溶剂对大鼠鼻黏膜的刺激性，探讨相对低刺激性的冰片使用
浓度及薄荷脑、吐温
80
作为增溶剂的合理性。
1
材料和方法
（含龙脑
59.19%
，异龙脑
37.15%
，广州致
1.1
药品与试剂冰片
信中药饮片有限公司生产，药品生产许可证号：粤
20110108
）；
（四川科伦药业股份有限公司生产）；薄荷脑
0.9%
生理盐水
（纯度
≥98.5%
，上海开拓生物科技有限公司）；吐温
80
（分析
纯，广州市裕祥化工有限公司生产）。
1.2
动物及分组雌雄各半，体重
(200±SD
大鼠
30
只，
SPF
级，
由广东省医学实验动物中心提供（动物合格证号：
20)g
，
SCXK
）。大鼠随机分为高、低浓度冰片组、吐温
80
组、
(
粤
)2008-0002
生理盐水组、薄荷脑组，空白组，每组
5
只。冰片以吐温
80
溶解
后用生理盐水稀释，配成低、高浓度冰片混悬液，使冰片含量
·
吐温
80
浓度为
2mg
·
为分别为
10mg
·
20
mgmL
-1
，
mL
-1
。
mL
-1
、
吐温
80
组浓度同上，
薄荷脑组浓度为
5mg
·
mL
-1
。
1.3
方法实验室温度在
22℃-25℃
，相对湿度在
70%-
除空白组外各组大鼠每日经右侧鼻孔以移液器定量滴
90%
。
入
50μL
相应液体，每次给药后维持大鼠仰卧位
1min
，有利于液
体充分接触给药侧鼻腔黏膜，减少药液流失。给药
14d
后经脊椎
脱臼法处死各组大鼠，立即剪开鼻腔，用生理盐水洗净血块及
黏液，肉眼观察鼻腔给药侧鼻中隔黏膜有无充血及水肿现象。
1.4
观察指标（
1
）全身状况：观察大鼠外观、觅食行为、分
泌物，局部刺激症状如鼻痒、流涕、甩头、搔鼻动作，喷嚏等症
状。（
2
）鼻黏膜刺激性：给药
14d
后处死大鼠，观察鼻腔给药侧
鼻中隔黏膜有无充血及水肿现象。局部反应按“局部黏膜刺
无改变
激反应分级标准”
对形态改变分级以计分方式表示：
[8]
只数
５
５
５
５
５
鼻黏膜刺激症状
（次／只·天）
抓鼻
３．３２
±１．０９
ａ
２．９３
±１．０１
ａ
２．２４
±０．９３
ａ
４．８３
±１．４１
ａ
ｂｃ
２．６１
±０．８８
ａ
０．５８±０．３９
生理盐水组
５
ab
与吐温
80
组比较，与
注：与空白组比
较，
P
＜0.05
；
P
＜0.05
；
cd
生理盐水组比较，
与低浓度组比较，
P
＜0.05
；
P
＜0.05
。
2.2
局部黏膜刺激
反应刺激反应分级评分吐温
80
组与生
理盐水组无明显差异（
P
＞0.05
；薄荷脑组高于吐温
80
组（
P
＜0.
）
；高、低浓度冰片组高于吐温
80
及生理盐水组（
P
＜0.05
，高
））
05
浓度冰片组高于低浓度冰片组及薄荷脑组（
P
＜0.05
）。根据局
部黏膜刺激反应分级标准，吐温
80
、生理盐水对大鼠鼻黏膜
无刺激性，薄荷脑及低浓度冰片有轻度刺激性，高浓度冰片
有中度刺激性。（见表
2
）
表
2
组别
高浓度组
低浓度组
吐温
80
组
薄荷脑组
生理盐水组
空白组
各组大鼠鼻黏膜刺激反应评分比较
只数
5
5
5
5
5
5
（
x±s
）
鼻黏膜刺激反应分级评分
2.23±0.35
a
b
1.22±0.24
a
bc
0.32±0.17
1.31±0.30
a
bc
0.21±0.15
0
ab
与吐温
80
组比较，
注：与生理盐水组比
较，
P
＜0.05
；
P
＜
c
与高浓度组比较，
0.05
；
P
＜0.05
。
3
讨
论
近年来发现鼻腔给药可作为药物全身治疗的途径，这主
要与鼻黏膜的生理特点密切相关，鼻黏膜下血管丰富，药物
可直接通过鼻黏膜吸收进入体循环，避免了肝脏首过作用，
生物利用度明显提高；鼻腔给药与注射用药相比，具有奏效
快、吸收完全、易于给药和局部耐药良好的优点
[9]
。
Jansson
B
等
[10]
报道鼻腔给药是药物吸收入神经中枢系统的理想给药方
式。为提高药物在鼻腔吸收的生物利用度，须加入吸收促进
剂，冰片等鼻黏膜吸收促进剂在增加药物经鼻腔吸收入体循
环或入脑方面可发挥重要作用。在考虑促进药物吸收的同时，
尤其是对需要长期、频繁使用的药物，有必要考察吸收促进
剂对鼻腔的毒性作用。本实验结果表明冰片对鼻黏膜刺激性
严重程度与浓度密切相关，浓度为
10mg
·
mL
-1
的冰片对鼻黏
膜刺激性相对小，研究报道冰片浓度在
10mg
·对
mL
-1
以下时，
川芎嗪的吸收速率的促进呈上升趋势，而随着浓度增加吸收
速率却呈下降趋势
[1]
；
说明冰片促进吸收作用是在一定浓度
范围内效果更佳，并非与浓度成正比。因此，笔者认为在临床
以冰片作为鼻黏膜吸收促进剂时可选择
10mg
·
mL
-1
的浓度，
既充分发挥冰片的促进吸收作用又尽可能的减少鼻黏膜毒
性。人
SteeleRH
等
[11]
报道吐温
80
是安全的，
）
（
下转第
45
页
41
或无明显改变为
0
分；轻度充血，少量分泌物为
1
分；中度充
血，分泌物较多为
2
分；重度瘀血，水肿，分泌物很多，黏膜变
性为
3
分。吸收促进剂对鼻腔黏膜的刺激作用分为
4
个级别：
无刺激性（
0.00-0.40
分）；轻度（
0.41-1.50
分）；中度（
1.51-2.50
分）；重度（平均分
＞2.51
）。
1.5
统计学方法本实验所有数据均用
SPSS13.0
软件进行
统计，组间两两比较均以单因素方差分析进行检验，
P
＜0.05
表
示差异具有统计学意义。
2
2.1
结
果
经鼻腔给药后大鼠主要表现为喷嚏、鼻黏膜刺激症状
甩头及以前爪抓鼻。生理盐水组和吐温
80
组喷嚏、甩头和抓
，吐温
80
组与生理盐水组
3
个症）
鼻频率均高于空白组（
P
＜0.05
）。薄荷脑组甩头及抓鼻频
状比较差异无统计学意义（
P
＞0.05
率均高于吐温
80
组（
P
＜0.05
）。高、低浓度冰片组喷嚏及甩头频
；高浓度冰片组喷嚏及甩头频
）
率均高于生理盐水组（
P
＜0.05
率高于低浓度冰片组（
P
＜0.05
）
）。（
见表
1
第
21
卷
Vol.21
第
1
期
No.1
Guiding
JournalofTraditionalChineseMedicineandPharmacy
2015
年
1
月
January.2015
殊类型进行界定、归并和划分，
并予以恰当的名称，目的在于
小结阶段工作，或许有不妥之处，但诚愿抛砖引玉，以就教于
同行。常见药用双子叶植物的气孔类型观察研究正在进行，
我们也注意到，薯蓣属
DioscoreaL.
、百合属
LiliumL.
等药用
植物较为集中的类群的地下茎类型并非单纯，有必要对《药
用植物学》教材中根茎类型进行订正。这些工作使我们对药
用植物形态结构和生物学特性的认知趋于准确而全面，促进
药用植物学理论体系更趋丰富完备，为进一步研究和利用药
用植物奠定基础。
参考文献
（供中药类专业用）中国中医
[1]
姚振生
.
药用植物学
[M].
北京：
药出版社，
2007
：
39-126.
人民卫生出版社，
[2]
郑汉臣
.
药用植物学
[M].
北京：
2008
：
23-
85.
姚振生
.
药用植物学（供中药、药学、农学、林业专
[3]
谈献和，
业用）上海科学技术出版社，
[M].
上海：
2009
：
28-94.
（北京大学药学教材）北京大
[4]
艾铁民
.
药用植物学
[M].
北京：
学医学出版社，
2004
：
43-104
曹广才
.
药用植物学图表解
[M].
北京：人民卫生出版
[5]
王冰，
社，
2008
：
42-136.
李胜华，蔡少青
.
中药材中常见气孔类型与特征鉴
[6]
金延明，
别
[J].
中国中药杂志，（
5
）
1994
，
19∶267-268.
刘清
.
药用单子叶植物的特殊气孔类型
-
四细胞型
[7]
程虎印，
气孔的观察研究
[J].
陕西中医学院学报，（
1
）
2011
，
34∶77-79.
欧莉
.
常见药用单子叶植物气孔类型的初步研究
[8]
程虎印，
（
5
）
[J].
现代中药研究与实践，
2011
，
25∶20-22.
程江雪，欧莉
.
陕西秦岭常见百合科药用植物叶片
[9]
程虎印，
气孔类型观察研究
[J].
陕西中医，（
3
）
2011
，
32∶345-347.
谈献和
.
药用植物学
[M].
北京：科学出版社，
[10]
王德群，
2010
：
10-23.
严铸云
.
药用植物学
[M].
上海：人民卫生出版社，
[11]
熊耀康，
2012
：
40-117.
中国医药科技出版社，
[12]
杜勤
.
药用植物学
[M].
北京：
2011
：
18-350.
（
1
）
[13]
中国科学院植物研究所
.
中国高等植物图鉴
[M].
北
京：科学出版社，
1972
：
1022-1023.
（
2
）
[14]
中国科学院西北植物研究所
.
秦岭植物志
1[M].
北京：
科学出版社，
1976
：
361-362.
胡兵，杜云斌
.
太白米的生药学研究
[J].
陕西中医
[15]
胡本祥，
学院学报，（
2
）
1996
，
19∶32-33.
马泽新
.
太白米的性状与显微鉴别
[J].
中药材，
[16]
刘春生，
（
8
）
1996
，
19∶394-395.
（
4
）
[17]
中国科学院西北植物研究所
.
秦岭植物志
1[M].
北京：
科学出版社，
1983
：
298-308.
李海洋）（收稿日期：
2014-07-28
编辑：
本研究选用吐温
80
（
上接第
41
页）
体对之有较好的耐受性。
作为冰片的增溶剂，经鼻腔滴入生理盐水和吐温
80
均可引起
鼻黏膜刺激症状，两者的刺激性无明显差异，这些症状的发
生可能与滴鼻液对大鼠鼻腔的通畅性的影响有关，大鼠的鼻
腔容积较小，少量的滴鼻液体既可引起鼻腔堵塞甚至窒息等
情况，导致一些刺激症状的发生，与药物本身对鼻黏膜的直接
毒性不一定有关系，下一步可通过改善动物实验设计，尝试选
用鼻腔容积更大的动物或者改用喷雾剂型，以减少液体的容量
等物理因素所致的误差。大鼠局部黏膜刺激反应提示吐温
80
对
大鼠鼻黏膜无刺激性，薄荷脑对鼻黏膜的刺激性与低浓度冰片
相当，比吐温
80
刺激性大，如单纯从安全、低刺激性角度来看，
吐温
80
更适宜作为经鼻腔给药的冰片复方制剂的增溶剂。
参考文献
王晖，许卫铭
．
川芎嗪的鼻腔吸收及冰片的促进作
[1]
许卫华，
用
[J]．
中国临床药理学与治疗学，
2002
，
7(5)
：
434-443.
孙寒静，李荣，等
．
冰片对川芎嗪经鼻腔吸收入脑
[2]
刘煜德，
的影响
[J]．
中国中药杂志，
2008
，
33(3)
：
259-261.
赵荣淑，李范珠
．
眼镜蛇神经毒素鼻黏膜透过性的
[3]
吕长江，
研究
[J]．
中国现代应用药学杂志，
2006
，
23(2)
：
169-171.
朱家壁，孙卫东
．
冰片对人参皂苷
Rg1
鼻腔吸收的
[4]
陈新梅，
促进作用及鼻腔纤毛毒性研究
[J]．
中国药学杂志，
2006
，
41
(4)
：
261-264.
林建阳，李嘉煜，等
．
薄荷脑和冰片对长春西汀的促
[5]
李华，
渗作用
[J]．
中国新药杂志，
2003
，
12(1)
：
34-36.
涂星，吴俊洪，等
．
不同基质和促渗剂对川芎嗪凝胶
[6]
卢映，
经皮吸收的影响
[J]．
中药新药与临床药理，
2013
，
24(2)
：
166-
169.
[7]
金桂
．
冰片
-
薄荷脑二元低共熔混合物对盐酸川芎嗪经皮
渗透的影响
[J]．
浙江中医药大学学报，
2008
，
32(1)
：
93-99
李仪奎
．
中药新药研制开发技术与方法
[M]．
上海：
[8]
王北婴，
上海科学技术出版社，
2001
：
815.
[9]IllumL．Bioadhesivemicrospheresasapotentialnasal
drugdeliverysystem[J]．IntJPharm
，
1987
，
(39)
：
317.
[10]JanssonB
，
BjorkE．Visualizationofinvivoolfactoryup－
takeandtransferusingfluoresceindextran[J]．JDrug
Target
，
2002
，
10(5)
：
379-386.
[11]SteeleRH
，
LimayeS
，
ClelandB
，
etal．Hypersensitivity
reactionstothepolysorbatecontainedinrecombinant
erythropoietinanddarbepoietin[J]．Nephrology(Carlton)
，
2005
，
10(3)
：
317-320.
李海洋）
（收稿日期
：
2014-03-31
编辑：
45