2024年4月2日发(作者：拱友易)
主堡医堂盘查呈塑！堡！旦！旦筮！！鲞笠！翅塑堕！丛塑』垡堕塑：里尘型！翌！：！塑！，ｙ！！：！！：盟！：鱼
内质网应激、ＪＮＫ通路在胰岛素抵抗
发生中的相关作用
侯志强李宏亮李光伟
胰岛素抵抗和胰岛Ｂ细胞功能减退是２型糖尿病
（１２ＤＭ）发病的两个关键因素，但他ＤＭ的病因和发病机制
尚未完全阐明。近年来众多证据表明糖尿病时不同组织中
的氧化应激（ｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ）和内质网应激（ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ
ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ
ｓｔｒｅｓｓ，ＥＲｓ）的水平升高，二者均可通过ｃ—Ｊｕｎ氨基
端激酶（ｃ—Ｊｕｎ
Ｎ－ｆｅＨｎｉｎａｌ
ｋｉｎａｓｅ，ＪＮＫ）通路的活化在胰岛素
抵抗中发挥重要作用。本文将对上述三者在胰岛素抵抗发
生中的作用及相互影响作一综述。
１．内质网应激与胰岛素抵抗：内质网（ＥＲ）广泛存在于
真核细胞中，ＥＲ不但是贮存ｃａ２＋的主要场所而且还可加工
合成各种分泌型蛋白和膜蛋白，故其对应激极为敏感，应激
状态下ＥＲ功能紊乱可导致ＥＲｓ。近来研究认为ＥＲｓ与
Ｔ２ＤＭ外周组织中胰岛素抵抗密切相关¨…。
在饮食诱导（高脂喂养）和遗传性（ｏｂ／ｏｂ）的肥胖小鼠
模型及体外诱导肝细胞ＥＲｓ的研究中发现肝脏和脂肪组织
中ＥＲＳ标志物如内质网激酶（或ＰＲＫ样激酶，ＰＥＲＫ），真核
细胞翻译起始子（ｅＩＦ２ｄ）口１，ＪＮＫ及葡萄糖调节蛋白７８
（ＧＲＰ７８）／Ｂｉｐ
Ｈ
ｏ的ｍＲＮＡ水平均显著增加。０ｚｃａｎ等”ｏ在
体外应用毒胡萝卜素诱导肝细胞发生ＥＲｓ时发现胰岛素受
体底物１（ＩＲｓ．１）的酪氨酸磷酸化是明显降低的，而ＪＮＫ依
赖性的丝氨酸磷酸化是升高的，这说职ＥＲｓ减弱了胰岛素
受体信号通路；给予合成抑制剂ｓＰ６００１２５或抑制性多肽一ＪＩＰ
阻断ＪＮＫ通路后，可阻断胡萝卜素诱导的胰岛素受体信号
受损。这提示ＥＲｓ可通过促进ＪＮＫ依赖性的ＩＲｓ—ｌ丝氨酸
磷酸化而影响胰岛素的受体信号通路，导致胰岛素抵抗。
ｘ一盒结合蛋白－１（ｘＢＰ一１）是一种调节多种基因表达的
转录因子，是调控ＥＲｓ的关键因子。６Ｊ。０ｚｃａｎ等。５
ｏ诱导
ｘＢＰ－１“一小鼠的胚胎成纤维细胞发生ＥＲｓ后，与接受相同
处理的ｘＢＰ一１“＋对照细胞相比前者ＩＲＳ．１的酪氨酸磷酸化
水平明显降低，而ＩＲｓ一１丝氨酸磷酸化明显增强。高脂喂养
的ｘＢＰ一１“一鼠同ｘＢＰ一１“＋鼠比较，肝脏中的ＰＥＲＫ磷酸化
水平和ＪＮＫ活性均显著增加，ＩＲｓ一１酪氨酸磷酸化和Ａｋｔ丝
氨酸磷酸化均降低。这提示诱导ＥＲｓ可通过ＪＮＫ通路活化
导致细胞胰岛素受体信号通路抑制。
氧调节蛋白１５０（ＯＲＰｌ５０）是一种内质网分子伴侣，研
究表明０ＲＰｌ５０可保护细胞对抗ＥＲＳ。Ｎａｋａｔａｎｉ等。４ｏ对８周
龄的ｃ５７ＢＬ／ＫｓＪ—ｄｂｄｂ肥胖糖尿病鼠经颈静脉注射表达
作者单位：１０００２９北京，卫生部中日友好医院内分泌代谢中心
通讯作者：李光伟，Ｅｍａｉｌ：ｈｚｑｄａｊｆｕ＠１６３．ｃｏｍ
万方数据
．综述．
ＯＲＰｌ５０的腺病毒（Ａｄ—ＯＲＰ）及绿色荧光蛋白（ＧＦｔＰ）标记的
对照腺病毒（Ａｄ—ＧＦＰ），发现肝脏中０ＲＰｌ５０表达明显增加，
而且Ａｄ一０ＲＰ处理鼠较Ａｄ－ＧＦＰ处理者相比肝脏中ＧＲＰ７８／
Ｂｉｐ水平降低，这提示０ＲＰｌ５０可减轻肝脏中的ＥＲＳ水平。
采用正常血糖高胰岛素钳夹试验发现肝脏中０ＲＰｌ５０过度
表达可降低胰岛素抵抗，并可改善ｃ５７ＢＩ／ＫｓＪ．ｄｂ／ｄｂ鼠的葡
萄糖耐量。此外，Ａｄ一０ＲＰ处理鼠较Ａｄ—ＧＦＰ者ＩＲｓ一１的酪氨
酸磷酸化及Ａｋｔ丝氨酸磷酸化明显增加。这些结果表明
ｏＲＰｌ５０过度表达可降低肝脏中ＥＲｓ水平，增强胰岛素信
号，改善胰岛素抵抗和糖耐量。
总之，在肥胖状态下，代谢和炎症应激导致内质网功能
紊乱，此时内质网通过激活ｘＢＰ．１来减弱这些应激，一旦其
自身不能恢复稳态，持续存在的应激将激活ＪＮＫ信号通路，
进而引发胰岛素抵抗。而０ＲＰｌ５０可抑制ＥＲｓ，减轻胰岛素
抵抗，改善糖耐量。
２．氧化应激与胰岛素抵抗：氧化应激是指活性氧簇
（Ｒ０ｓ）产生与内源性抗氧化防御系统对其的消除能力失去
平衡，则过多的Ｒ０ｓ氧化生物大分子，并最终导致细胞损
伤。现认为，１２ＤＭ时高血糖症诱导了氧化应激，而后者参与
了外周组织胰岛素抵抗的发生发展。而且最近ｓｏｎｇ等＂１检
测了糖调节受损患者和新诊断，１２ＤＭ患者血浆中丙二醛、还
原型谷胱甘肽（ＧｓＨ）及超氧化物歧化酶（ｓ０Ｄ）的浓度，发现
在糖尿病前驱期．糖耐量受损阶段时高血糖诱导了氧化应
抵抗的发生。无论是体外培养的细胞，还是糖尿病动物模型
或糖尿病患者，给予抗氧化剂治疗，如维生素Ｅ、维生素ｃ、
Ｎ一乙酰基一Ｌ－半胱氨酸、牛磺酸，特别是仅硫辛酸等治疗均可
改善胰岛素敏感性，减轻胰岛素抵抗，这从另一方面证明氧
化应激在糖尿病胰岛素抵抗中发挥着重要作用坤…。
对氧化应激参与胰岛素抵抗的机制尚不完全清楚，目前
裂原活化蛋白激酶（ＭＡＰＫ）及ＪＮＫ通路等。ＩＫＫ—Ｂ，是调节
ＮＦ－ＫＢ通路的一种丝氨酸激酶，其活化可抑制胰岛素的作
用；而采用ＩＫＫ８活性抑制剂，如水杨酸盐，导致ＩＲｓ一１丝氨
酸磷酸化的降低和酪氨酸磷酸化增加，改善体内和体外的胰
岛素敏感性。Ｙｕａｎ等¨叫采用基因敲除的方法研究发现，与
同窝出生的小鼠（ＩＫＫｐ“＋）相比，ＩＫＫＢ杂合子小鼠
（ＩＫＫＢ“’）对胰岛素更为敏感。ＰＩ－３Ｋ介导的信号转导在调
激，超过了体内抗氧化防御系统的能力，导致了外周胰岛素
认为可能与氧化应激时被激活的多种应激敏感通路有关，如
核因子一ＫＢ（ＮＦ—ＫＢ）、磷脂酰肌醇（一３）激酶（ＰＩ一３Ｋ）、ｐ３８丝
节细胞生长，存活，增殖和死亡中发挥重要作用。氧化应激
虫堡医堂盘查！鲤！生！月！旦箜！！鲞筮！翅盟塑丛！ｉ』垦！ｉ塑：里！！婴！型！：！嫂！：：！！：墨！．！
通过使作用在ＰＩ－３Ｋ上游的酪氨酸磷酸酶，及作为ＰＩ－３Ｋ信
号通路调节因子的脂质磷酸酶（ＨＥＮ）氧化失活，从而抑制
糖尿病骨骼肌胰岛素信号转导中的ＰＩ－３Ｋ通路¨“。此外，
Ｈ２０：可诱导Ｌ６肌肉细胞的ｐ３８
ＭＡＰＫ活化，可能与Ｈ：０：
抑制胰岛素信号转导通路有关。给予特异性的ｐ３８
ＭＡＰＫ
抑制剂可逆转这种抑制作用。在中国仓鼠卵巢细胞中，氧化
应激活化的ＪＮＫ通路可增加ＩＲｓ一１的丝氨酸磷酸化（３０７
位）及抑制胰岛素刺激的酪氨酸磷酸化。
总之，氧化应激诱导活化的多条通路（ＮＦ－ＫＢ、ＰＩ－３Ｋ、
ｐ３８
ＭＡＰＫ和ＪＮＫ通路）均与外周胰岛素抵抗发生有关，其
各通路之间可能还有交互作用，具体机制十分复杂，还有待
我们进一步研究。
３．ＪＮＫ通路与胰岛素抵抗：ＪＮＫ属于丝裂原活化蛋白激
酶（ＭＡＰＫ）家族，ＪＮＫ主要介导应激反应，因此又称应激激
活蛋白激酶（ＳＡＰＫ）。ＪＮＫ有３个亚型，即ＪＮＫ一１、ＪＮＫ＿２和
ＪＮＫ＿３，ＪＮＫ一１和ＪＮＫ－２表达广泛，ＪＮＫ一３仅限制性表达在脑
部，胰腺，心脏和睾丸，而且在胰岛素作用的靶组织，如肌肉，
肝脏和脂肪组织中主要是ＪＮＫｌ，肥胖时这些部位的ＪＮＫ活
性增加。现认为ＪＮＫ是调节胰岛素作用的中心调节因子，
ＪＮＫ通路活化参与了肥胖及他ＤＭ外周组织胰岛素抵抗的
发生‘１
Ｈｉｒｏｓｕｍｉ等‘１列发现高脂喂养的ＪＮＫ基因敲除（ＪＮＫ．
Ｋ０）肥胖鼠同野生型的肥胖鼠比较血糖及胰岛素水平均明
显降低，检测胰岛素信号转导通路还发现ＩＲｓ－ｌ的丝氨酸磷
酸化水平降低，胰岛素敏感性增加。同时对ＪＮＫ靶向性突
变的遗传性肥胖鼠（ｏｂ／ｏｂ）研究也发现了胰岛素信号通路改
善，胰岛素敏感性增加，这提示ＪＮＫ缺陷的饮食性及遗传性
糖尿病动物模型在高脂环境下胰岛素抵抗得到一定程度的
改善。目前研究显示参与调节肥胖诱导胰岛素抵抗的主要
类型是ＪＮＫ一１，而非ＪＮＫ一２。不论ＪＮＫ一１还是ＪＮＫ＿２单一缺
陷均不足以对胰岛素敏感性产生影响¨４Ｉ。
除了上述遗传性ＪＮＫ缺陷的动物模型外，采用腺病毒
介导的显性负相型ＪＮＫ（Ａｄ．ＤＮ．ＪＮＫ）或ＪＮＫ抑制性多肽阻
断ＪＮＫ通路进一步证实了ＪＮＫ在胰岛素抵抗中作用。
Ｎａｋａｔａｎｉ等¨副给予肥胖糖尿病动物ｃ５７ＢＩ／ＫｓＪ－ｄｂ／ｄｂ鼠
Ａｄ—ＤＮ—ＪＮＫ处理后发现非空腹血糖水平明显降低，正常血糖
高胰岛素钳夹试验进一步显示Ａｄ—ＤＮ—ＪＮＫ处理鼠较对照组
胰岛素敏感性增强。此外，Ａｄ．ＤＮ．ＪＮＫ处理鼠同对照组相
比，肝脏中ＩＲｓ一１丝氨酸磷酸化水平明显降低及酪氨酸磷酸
化显著增加，而且Ａｋｔ丝氨酸４７３位磷酸化是降低的；与之
相反，正常鼠肝脏中ＪＮＫ过度表达可降低胰岛素敏感性。
这些结果提示阻断ＪＮＫ通路可减轻肥胖糖尿病鼠的胰岛素
抵抗及改善糖耐量¨“。
Ｋａｎｅｔｏ等‘１刊通过构建ＪＮＫ抑制性多肽，即ＪＩＰ．１．ＨＩＶ．
ＴＡＴ—ＦＩＴｃ多肽（简称ＪＨＴＦ），注射到ｃ５７ＢＩ／ＫｓＪ—ｄｂ／ｄｂ鼠体
内也观察到类似的结果。研究发现尽管ＪＨＴＦ处理鼠和对
照鼠之间体重和摄食无明显差异，但ＪＨＴＦ处理鼠的非空腹
血糖水平明显降低，而且糖耐量及腹腔胰岛素耐量试验
万方数据
（ＩＰＩｒＩＴｌｌ）也显示ＪＨＴＦ处理鼠的胰岛素敏感性和糖耐量明显
改善。进一步研究发现ＪＨＴＦ处理鼠的胰岛素靶器官（肝
脏、脂肪和肌肉）中ＩＲＳ－１的３０７位丝氨酸磷酸化水平降低，
其酪氨酸磷酸化水平升高，以及Ａｋｔ的４７３位丝氨酸和３０８
位苏氨酸磷酸化水平也是增高的。
以上的研究结果提示ＪＮＫ通路在他ＤＭ外周胰岛素抵
抗中发挥着重要作用，选择性抑制ＪＮＫ通路对他ＤＭ来说是
一种潜在性治疗途径¨“。
４．内质网应激在胰岛素抵抗发生机制中的相关影响：在
生理情况下，内质网通过氧化新生多肽链中半胱氨酸残基形
成二硫键而对蛋白质进行修饰，此过程中可形成Ｒ０ｓ，而生
成的Ｒ０ｓ再由ＧｓＨ等抗氧化防御机制所清除，因此，氧化还
原稳态对于维持正常内质网功能是必需的¨…Ｊ。当ＥＲｓ
时，内质网的负荷加重，可能造成Ｒ０ｓ生成过多超过了抗氧
化防御能力，导致了氧化应激。反过来，氧化应激可通过破
坏内质网ｃａ２＋稳态和影响内质网伴侣分子等导致ＥＲｓＬ２“。
ＥＲｓ和氧化应激相互影响、相互作用构成了一个复杂的反应
体系，但我们目前未见到关于氧化应激和ＥＲｓ相互作用在
糖尿病胰岛素抵抗中作用的文献。
另外，ＪＮＫ／ｓＡＰＫ通路是可被氧化应激和ＥＲｓ共同活化
的应激敏感通路，而且ＪＮＫ通路参与了外周组织胰岛素抵
抗的发生发展，因此我们认为在他ＤＭ时外周组织中氧化应
激和内质网应激相互激活，并共同活化了ＪＮＫ／ｓＡＰＫ通路，
导致ＩＲｓ—ｌ的丝氨酸磷酸化水平升高，损伤胰岛素信号通
路，形成胰岛素抵抗，而抑制ＪＮＫ通路可对氧化应激和ＥＲＳ
诱导的胰岛素抵抗和糖耐量受损产生保护作用。
参考文献
［１］０ｚｃａｎ
ｕ，ＹｉＩｍａｚＥ，ＯｚｃａｎＬ，ｅｔ
ａＩ．Ｃｈｅｍｉｃａｌ
ｃｈａｐｅｍｎｅｓ
ｒｅｄｕｃｅ
ＥＲ
ｓｔｒｅｓｓ
ａｎｄ
ｒｅｓｔｏｒｅ
ｇＩｕｃｏｓｅ
ｈ咖ｅｏｓｔａｓｉｓ
ｉｎ
ｍｏｕｓｅ
ｍｏｄｅｌ
ｏｆ
ｔｙｐｅ
２
ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００６，３１３：“３７—１１４０．
［２］Ｔｓｉｏ晚ＰＣ，Ｔｓｉｇｏｓ
ｃ．Ｓｔｒｅｓｓ，ｔｌｌｅｅｎｄｏｐｌａｓＩｌｌｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍ，
ａｎｄ
ｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａＩｌｃｅ．ＡｎｎＮＹＡｃａｄ
Ｓｃｉ，２００６，１０８３：６３＿７６．
［３］Ｓｈｉ
Ｙ，
ＴａｙｌｏｒｓＩ，ＴａｎＳＬ，ｅｔ
ａ１．Ⅵｍｅｎ
ｔｒ粕ｓＩａｔｉｏｎ
ｍｅｅｔｓ
ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：ｍｍｌｔｉｐｌｅ
ｌｉｎｋｓ
ｔｏ
ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｅｎｄｏｃｒ
Ｒｅｖ，２００３，２４：
９１—１０１．
［４］Ｎａｌ【ａｔａＪｌｉ
Ｙ，Ｋａｎｅｔｏ
Ｈ，Ｋａｗａｍ砥Ｄ，ｅｔ
ａ１．Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆ
ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ
ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ
ｓｔｒｅｓｓ
ｉｎｉｎｓｕｌｉｎ
ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ
ａｎｄｄｉａｂｅｔｅｓ．
Ｊ
Ｂｉｏｌ
Ｃｈｅｍ，２００５，２８０：８４７·８５１．
［５］０ｚｃａｎ
ｕ，ｃａｏ
Ｑ，Ｙｉｌｍａｚ
Ｅ，ｅｔ
ａ１．Ｅｎｄ叩ｌａｓｍｉｃ
ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ
ｓｔｒｅｓｓ
ｌｉｎｋｓ
ｏｂｅｓｉｔｙ，ｉｎｓｕｌｉｎ
ａｃｔｉｏｎ，ａｎｄ
ｔｙｐｅ
２
ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，
３０６：４５７４６１．
［６］Ｌｅｅ
ＡＨ，１ｗａｋ０８ｈｉＮＮ，Ｇｌｉｍｃｈｅｒ
ＬＨ．ｘＢＰ一１
ｒｅｇｕｌａｔｅｓ
ｓｕｂｓｅｔｏｆ
ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ
ｒｅｔｉｃｕＩｕｍｒｅｓｉｄｅｎｔ
ｃｈａｐｅｍｎｅ
ｇｅｎｅｓ
ｉｎｔｈｅｕｎｆ０１ｄｅｄ
ｐｒｏｔｅｉｎ
ｒｅｓｐｏｎｓｅ．Ｍｏｌ
ＣｅＵ
Ｂｉｏｌ，２００３，２３：７４４８＿９７４７．
［７］ｓｏｎｇ
Ｆ，Ｊｉａ
ｗ，Ｙａｏ
Ｙ，ｅｔ
ａ１．０ｘｉｄａｔｉｖｅ
ｓｔｒｅｓｓ，ａｎｔｉｏ］【ｉｄａｎｔ
ｓｔａｔｕｓ
ａｎｄＤＮＡ
ｄａｍａｇｅ
ｉｎ
ｐａｔｉｅｎｔｓ
ｗｉｔｈ
ｉｍｐａｉｒｅｄ
ｄｕｃｏｓｅ
ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ
ａｎｄ
ｎｅｗｌｙ—ｄｉａｇｌｌｏｓｅｄ
ｔｙｐｅ
２ｄｉａｂｅｔｅｓ．ｃＩｉｎ
Ｓｃｉ（ＩＪｏｎｄ），２００７，１１２：
５９９＿６０６．
［８］Ｈａｂｅｒ
ｃＡ，ＬａｍＴＫ，Ｙｕ
ｚ，ｅｔ
ａ１．Ｎ—ａｃｅｔｙｌｃｙｓｔｅｉｎｅ
ａｎｄ
ｔａｕｒｉｎｅ
ｐｒｅｖｅｎｔ
ｈｙｐｅ唱ｌｙｃｅｎｄａ－ｉｎｄｕｃｅｄ
ｉｎｓｕｌｉｎ
Ｉｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎ
ｖｉｖｏ：ｐｏｓｓｉｂｌｅ
ｍｌｅ
ｏｆ
ｏｘｉｄａｔｉｖｅ
ｓｔｒｅｓｓ．Ａｍ
ＪＰｈｖｓｉｏｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ．２００３．
２８５：７４４－７５３．
［９］
ＨｅｎｒｉｋｓｅｎＥＪ．Ｅｘｅｒｃｉｓｅ
ｔｒａｉｎｉｎｇ
ａＩｌｄ
ｔｈｅａＨｔｉｏｘｉｄａｎｔ
ａｌｐｈａ—ｌｉｐｏｉｃ
ａｃｉｄ
ｉｎ
ｔｈｅ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔ
ｏｆｉｎｓｕｌｉｎ
ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ
ａｎｄ
２
ｄｉａｂｅｔｅｓ．ＦＩｅｅ
史堡匡堂苤查！塑！笙！旦！旦箜坠鲞签鱼翅堕丝堕盟』ｇ堕塑：！生翌！翌！：垫竖：：竖：整！：鱼
ＲａｄｉｃＢｉｏｌ
Ｍｅｄ，２００６，４０：３．１２．
·４２９·
［１７］ＫａＩｌｅｔｏ
Ｈ，ＮａｋａｔａｎｉＹ，ＭｉｙａｔｓｕｋａＴ，ｅｔ
ａ１．Ｐｏｓｓｉｂｌｅｎｏｖｅｌ
ｔｈｅｍｐｙ
ｆｏｒｄｉａｂｅｔｅｓ
［１０］Ｙｕａｎ
Ｍ，ＫｏｎｓｔａｎｔｏｐｏｕｌｏｓＮ，ＬｅｅＪ，ｅｔ
ａ１．Ｒｅｖｅｒｓａｊｏｆ
ｏｂｅｓｉｔｙ．ａｎｄ
ｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｗｉｔｈｓａｌｉｃｖｌａｔｅｓ
ｗ油ｃｅｌｌ—ｐｅｎｎｅａｂＩｅ
ＪＮＫｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｐｅｐｔｉｄｅ，Ｎａｔｕｒｅ
ｄｉｅｔ—ｉｎｄｕｃｅｄｔａｒｇｅｔｅｄ
Ｍｅｄ，２００１４，１０：１１２８—１１３２．
ｄｉｓｎ】ｐｔｉｏｎ
ｏｆ
ＩＫＫＢ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００１，２９３：１６７３．１６７７．
『１１］Ｌｅｓｌｉｅ
『１２］Ｋａｎｅｔｏ
ＮＲ．
Ｔｈｅ
ｒｅｄｏｘ
ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ
ｏｆ
ＰＢ—ｋｉｎａｓｅ．ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ
［１８］Ｂｅｎｎｅｔｔ
ＢＬ，ＳａｔｏｈＹ，ＬｅｗｉｓＡ．ＪＮＫ：ａｔｈｅｍｐｅｕｔｉｃｔａ昭ｅｔ
ｆｏｒ
ｄｉ如ｅｔｅｓ．Ｃｕｒｒ
０ｐｉｎ
Ｐｈａ珊，２００３．３：４２０４２５．
ｓｉｇＩｌａｌｉｎｇ．Ａｎｔｉｏｘｉｄ
Ｒｅｄｏｘ
Ｈ，Ｋａｔａｋａｍｉ
Ｓｉ印ａｌ，２００６，８：１７６５—１７７４．
［１９］
Ｇｏｄａｃｈ
Ａ，Ⅺａｐｐａ
Ｐ，Ｉ（ｉｅｔｚｍａｌｌｎ
Ｔ．Ｔｈｅ
ｅｎｄ叩１ａｓｍｉｃ
ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ：
Ｎ，
Ｋａｗ锄ｏｒｉ
Ｄ，ｅｔ
ａ１．Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆ
ｆ甜ｄｉｎｇ，ｃ８ｌｅｉｕｍｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ，ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，ａｎｄ
ｒｅｄｏｘｅｏｎｔｒ０１．Ａｎｔｉｏｘｉｄ
ｏｘｉｄａｔｉｖｅ
ｉｎ
ｔｈｅ
ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ
ｏｆｄｉａｂｅｔｅｓ．ＡｎｔｉｏｘｉｄＲｅｄｏｘ
Ｒｅｄ“Ｓｉｇｎａｌ，２００６，８：１３９１—１４１８．
［２０］
ｃｈａｋｒａｖ日ｎｌｌｉ
ｓ，Ｊｅｓ８０ｐｃＥ，Ｂｕｌｌｅｉｄ
ＮＪ．７ｎｌｅ
ｍｌｅｏｆ
ｄｉｓｕＩｐｈｉｄｅ
Ｓｉ印ａｌ。２００７，９：３５５－３６６．
［１３］Ｈｉｒｏｓｕｌｌｌｉ
Ｊ，ＴｕｎｃｍａｎＧ，ＣｈａｎｇＬ，ｅｔ
ａ１．ＡｃｅｎｔｒａｌｒｏｌｅｆｏｒＪＮＫｉｎ
ｏｂｅｓｉｔｙａｎｄｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｎａｔｕｒｅ，２００２，４２０：３３３．３３６．
ｄｕｔａｔｈｉｏｎｅ
ｊｎ
ｂｏｎｄ
ｆｂ瑚ａｔｉｏｎ
ａｎｄ
ｅｎｄｏｐｌａｓ而ｃ—ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ．譬ｅｎｅｍｔｅｄ
Ｒｅｄｏｘ
ｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ．ＥＭＢ０ｒｅｐｏｒ【ｓ，２００６，７：２７ｌ＿２７５．
［１４］ｓａｂ印ａｔ｝ｌｙ
ＪＮＫｌ
ａＩｌｄ
Ｋ，ＨｏｃｈｅｄｌｉｎｇｅｒＫ，ＮａｍｓＹ，ｅｔ
ａ１．Ｄｉｓｔｉｎｃｔ
ｒｏｌｅｓｆｏｒ
ＪＮＫ２
ｉｎ
ｆ２１］Ｆｅｄｏｒｏ圩Ｎ．ｒｅ即１ａ￡ｏｒｙ
ｍｅｃｈａｌｌｉｓｍｓ
ｉｎ
ｃｅｌｌｕｌａｒ
ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ
ＪＮＫ
ａｃｔｉｖｉｔｙ
ａｎｄ
ｃ—Ｊｕｎ
ｄｅｐｅｎｄｅｍｒｅｓｐｏｎｓｅｓ．ＡｎｎａｌｓＢｏｔａｎｙ，２００６，９８：２８９＿３００．
ｃｅＵ
ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ．ＭｏｌＣｅＵ．２００４，１５：７１３－７２５．
『１５１
ＮａＩ【ａｔａｎｉ
ｐａｔｈｗａｙ
Ｙ，Ｋ趴ｅｔｏ
Ｈ，ＫａｗａｍｏＩｉＤ，ｅｔ
ａ１．ＭｏｄｕＩａｔｉｏｎ０ｆ
ｔｈｅⅢＫ
ｉｎ
（收稿日期：２００７ｍ５．２５）
ｌｉｖｅｒ世ｅｃｔｓ
ｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ
ｓｔａｔｕｓ．Ｊ
Ｂｉｏｌ
Ｃｈｅｍ，
２０（）４．２７９：４５８０３．４５８０９．
［１６］
Ｈａｎｓｅｎ
ａｃｔｉｏｎｓ
ＰＡ，ｗａｈｅｅｄ
Ａ，ｃｏｒｂｅｔｔＪＡ．ｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ
ｃｈ印ｅｒｏｎｉｎｇ
ｔｈｅ
ｏｆｉｎｓｕｌｉｎ．１’ｒｅｎｄｓＥｎｄｏｃｒｉｎ０１Ｍｅｔａｂ。２００７，１８：１－３．
（本文编辑：李群）
第五届全国现代眩晕和平衡障碍疾病高级研讨会通知
复旦大学附属眼耳鼻咽喉科医院与中华医学会中华医
映眩晕和平衡障碍疾病诊断和治疗的新进展，涵盖前庭解
剖、生理、中枢和外周前庭疾病的诊断和治疗，以及前庭功能
学杂志编辑委员会拟定于２００８年６月１２—１５日在上海共
同举办第五届全国现代眩晕和平衡障碍疾病高级研讨会，本
次会议由我国著名耳神经颅底外科专家迟放鲁教授主持。
同时还邀请到国际著名眩晕和平衡障碍中心Ｊｏｈｎｓ
Ｊｕｄｉｔｈ
Ｈｏｐｋｉｎｓ
检查结果的解释。同时有多媒体示教各种外周和中枢病变
眼震和良性位置性眩晕复位手法及其过程中眼震的变化。
感兴趣者还可观看外周眩晕常规手术录像。同时安排相关
大学耳鼻喉科Ｊ０ｈｎ
ｃ舡ｅｙ教授和ｃｌｅｖｅｌａｎｄ
ｃｌｉＩｌｉｃ耳鼻喉科
ｗｈｉｔｅ教授，以及国内从事眩晕疾病诊断和治疗的耳
鼻喉科和神经内科的著名专家授课。本研讨会属国家级继
续教育项目。学习期满合格者，发给结业证书并授予国家级
继续教育Ｉ类学分１０分。
会议内容包括：前庭解剖和生理；梅尼埃病的诊断和治
专家的圆桌讨论（眩晕和平衡障碍疾病病例分析）。参加大
会交流的论文将择优在《中华医学杂志》和《中国眼耳鼻喉
科杂志》刊发。会务费和食宿费共１５４０元／人，并附送光盘
一张。会议有关具体事宜通知如下。
１．征文内容：（１）眩晕疾病的基础及临床研究；（２）平衡
障碍康复的临床经验及相关研究。
２．征文要求：未公开发表的４０００字以内全文和５００字
摘要各１份，论文要求具有科学性、先进性，真实性与实用
性，自留底稿，概不退稿。为便于文献录入汇编，只收电子文
疗进展；良性阵发性位置性眩晕的手法复位及其复位过程中
眼震的监控；中枢性前庭和平衡障碍疾病的鉴别诊断；偏头
痛型眩晕的诊断和治疗；眩晕和乎衡障碍疾病病史采集和体
格检查及其患者教育；外周性眩晕疾病内科治疗方案选择；
外周性眩晕疾病的内耳灌注治疗策略；外周性眩晕疾病手术
治疗及其争论；前庭功能检查及其结果解释；前庭康复概论；
档，请发到以下电子信箱：）ｒｔｈ培＠１２６．ｃｏｍ。入选论文将编
入汇编，截稿日期：２００８年４月３０日。
３．参会报名截止日期：２００８年５月３０日。
４．会议联系人：沈美仙老师（０２１Ｊ６４３７７１３４－１５４），上海
上半规管裂综合征诊断和治疗现状，共１２个方面。面向国
内耳鼻喉科医生，神经内科医生，中医内科医生，以及从事前
市徐汇区汾阳路８３号（２０００３１）复旦大学附属眼耳鼻喉科
医院。
庭功能检查和前庭康复训练的相关医务人员。会议内容反
万方数据
内质网应激、JNK通路在胰岛素抵抗发生中的相关作用
作者：
作者单位：
刊名：
英文刊名：
年，卷(期)：
被引用次数：
侯志强， 李宏亮， 李光伟
卫生部中日友好医院内分泌代谢中心,北京,100029
中华医学杂志
NATIONAL MEDICAL JOURNAL OF CHINA
2008，88(6)
0次
L
Chemical chaperones reduce ER stress and restore glucose homeostasis in a
mouse model of type 2 diabetes 2006
a C
Stress,the endoplasmic reticulum,and insulin resistance 2006
SL
When translation meets metabolism:multiple links to diabetes 2003
ni ri D
Involvement of endoplasmic reticulum stress in insulin resistance
and diabetes 2005
ak
Endoplasmie reticulum stress links obesity,insulin action,and type 2
diabetes 2004
hi er LH
XBP-1 regulates a subset of endoplasmic reticulum resident
chaperone genes in the unfolded protein response 2003
Y
Oxidative stress,antioxidant status and DNA damage in patients with impaired
glucose regulation and newly-diagnosed type 2 diabetes 2007
Z
N-acetylcysteine and taurine prevent hyperglycemia-induced insulin resistance
in vivo:possible role of oxidative stress 2003
sen EJ
Exercise training and the antioxidant alpha-lipoic acid in the treatment of insulin
resistance and type 2 diabetes 2006
ntopoulos J
Reversal of obesity-and diet-induced insulin resistance with
salicylates or targeted disruption of IKKβ 2001
NR
The redox regulation of PI3-kinase-dependent signaling 2006
mi fi D
Involvement of oxidative stress in the pathogenesis of diabetes
2007
mi n L
A central role for JNK in obesity and insulin resistance 2002
thy linger SY
Distinct roles for JNK1 and JNK2 in regulating JNK activity and
c-Jun dependent cell proliferation 2004
ni ri D
Modulation of the JNK pathway in liver affects insulin resistance
status 2004
t JA
Chemically chaperoning the actions of insulin 2007
ni uka T
Possible novel therapy for diabetes with cell-permeable JNK
inhibitory peptide 2004
t A
JNK:a new therapeutic target for diabetes 2003
h ann T
The endoplasmic reticulum:folding,calcium
homeostasis,signaling,and redox control 2006
varthi d NJ
The role of glutathione in disulphide bond formation and
endoplasmic-reticulum-generated oxidative stress 2006
ff N
Redox regulatory mechanisms in cellular stress responses 2006
本文链接：/Periodical_
授权使用：华北煤炭医学院(wfhbmc)，授权号：67c99b4b-3e94-4227-a07d-9e4e010a108f
下载时间：2010年12月16日
2024年4月2日发(作者：拱友易)
主堡医堂盘查呈塑！堡！旦！旦筮！！鲞笠！翅塑堕！丛塑』垡堕塑：里尘型！翌！：！塑！，ｙ！！：！！：盟！：鱼
内质网应激、ＪＮＫ通路在胰岛素抵抗
发生中的相关作用
侯志强李宏亮李光伟
胰岛素抵抗和胰岛Ｂ细胞功能减退是２型糖尿病
（１２ＤＭ）发病的两个关键因素，但他ＤＭ的病因和发病机制
尚未完全阐明。近年来众多证据表明糖尿病时不同组织中
的氧化应激（ｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ）和内质网应激（ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ
ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ
ｓｔｒｅｓｓ，ＥＲｓ）的水平升高，二者均可通过ｃ—Ｊｕｎ氨基
端激酶（ｃ—Ｊｕｎ
Ｎ－ｆｅＨｎｉｎａｌ
ｋｉｎａｓｅ，ＪＮＫ）通路的活化在胰岛素
抵抗中发挥重要作用。本文将对上述三者在胰岛素抵抗发
生中的作用及相互影响作一综述。
１．内质网应激与胰岛素抵抗：内质网（ＥＲ）广泛存在于
真核细胞中，ＥＲ不但是贮存ｃａ２＋的主要场所而且还可加工
合成各种分泌型蛋白和膜蛋白，故其对应激极为敏感，应激
状态下ＥＲ功能紊乱可导致ＥＲｓ。近来研究认为ＥＲｓ与
Ｔ２ＤＭ外周组织中胰岛素抵抗密切相关¨…。
在饮食诱导（高脂喂养）和遗传性（ｏｂ／ｏｂ）的肥胖小鼠
模型及体外诱导肝细胞ＥＲｓ的研究中发现肝脏和脂肪组织
中ＥＲＳ标志物如内质网激酶（或ＰＲＫ样激酶，ＰＥＲＫ），真核
细胞翻译起始子（ｅＩＦ２ｄ）口１，ＪＮＫ及葡萄糖调节蛋白７８
（ＧＲＰ７８）／Ｂｉｐ
Ｈ
ｏ的ｍＲＮＡ水平均显著增加。０ｚｃａｎ等”ｏ在
体外应用毒胡萝卜素诱导肝细胞发生ＥＲｓ时发现胰岛素受
体底物１（ＩＲｓ．１）的酪氨酸磷酸化是明显降低的，而ＪＮＫ依
赖性的丝氨酸磷酸化是升高的，这说职ＥＲｓ减弱了胰岛素
受体信号通路；给予合成抑制剂ｓＰ６００１２５或抑制性多肽一ＪＩＰ
阻断ＪＮＫ通路后，可阻断胡萝卜素诱导的胰岛素受体信号
受损。这提示ＥＲｓ可通过促进ＪＮＫ依赖性的ＩＲｓ—ｌ丝氨酸
磷酸化而影响胰岛素的受体信号通路，导致胰岛素抵抗。
ｘ一盒结合蛋白－１（ｘＢＰ一１）是一种调节多种基因表达的
转录因子，是调控ＥＲｓ的关键因子。６Ｊ。０ｚｃａｎ等。５
ｏ诱导
ｘＢＰ－１“一小鼠的胚胎成纤维细胞发生ＥＲｓ后，与接受相同
处理的ｘＢＰ一１“＋对照细胞相比前者ＩＲＳ．１的酪氨酸磷酸化
水平明显降低，而ＩＲｓ一１丝氨酸磷酸化明显增强。高脂喂养
的ｘＢＰ一１“一鼠同ｘＢＰ一１“＋鼠比较，肝脏中的ＰＥＲＫ磷酸化
水平和ＪＮＫ活性均显著增加，ＩＲｓ一１酪氨酸磷酸化和Ａｋｔ丝
氨酸磷酸化均降低。这提示诱导ＥＲｓ可通过ＪＮＫ通路活化
导致细胞胰岛素受体信号通路抑制。
氧调节蛋白１５０（ＯＲＰｌ５０）是一种内质网分子伴侣，研
究表明０ＲＰｌ５０可保护细胞对抗ＥＲＳ。Ｎａｋａｔａｎｉ等。４ｏ对８周
龄的ｃ５７ＢＬ／ＫｓＪ—ｄｂｄｂ肥胖糖尿病鼠经颈静脉注射表达
作者单位：１０００２９北京，卫生部中日友好医院内分泌代谢中心
通讯作者：李光伟，Ｅｍａｉｌ：ｈｚｑｄａｊｆｕ＠１６３．ｃｏｍ
万方数据
．综述．
ＯＲＰｌ５０的腺病毒（Ａｄ—ＯＲＰ）及绿色荧光蛋白（ＧＦｔＰ）标记的
对照腺病毒（Ａｄ—ＧＦＰ），发现肝脏中０ＲＰｌ５０表达明显增加，
而且Ａｄ一０ＲＰ处理鼠较Ａｄ－ＧＦＰ处理者相比肝脏中ＧＲＰ７８／
Ｂｉｐ水平降低，这提示０ＲＰｌ５０可减轻肝脏中的ＥＲＳ水平。
采用正常血糖高胰岛素钳夹试验发现肝脏中０ＲＰｌ５０过度
表达可降低胰岛素抵抗，并可改善ｃ５７ＢＩ／ＫｓＪ．ｄｂ／ｄｂ鼠的葡
萄糖耐量。此外，Ａｄ一０ＲＰ处理鼠较Ａｄ—ＧＦＰ者ＩＲｓ一１的酪氨
酸磷酸化及Ａｋｔ丝氨酸磷酸化明显增加。这些结果表明
ｏＲＰｌ５０过度表达可降低肝脏中ＥＲｓ水平，增强胰岛素信
号，改善胰岛素抵抗和糖耐量。
总之，在肥胖状态下，代谢和炎症应激导致内质网功能
紊乱，此时内质网通过激活ｘＢＰ．１来减弱这些应激，一旦其
自身不能恢复稳态，持续存在的应激将激活ＪＮＫ信号通路，
进而引发胰岛素抵抗。而０ＲＰｌ５０可抑制ＥＲｓ，减轻胰岛素
抵抗，改善糖耐量。
２．氧化应激与胰岛素抵抗：氧化应激是指活性氧簇
（Ｒ０ｓ）产生与内源性抗氧化防御系统对其的消除能力失去
平衡，则过多的Ｒ０ｓ氧化生物大分子，并最终导致细胞损
伤。现认为，１２ＤＭ时高血糖症诱导了氧化应激，而后者参与
了外周组织胰岛素抵抗的发生发展。而且最近ｓｏｎｇ等＂１检
测了糖调节受损患者和新诊断，１２ＤＭ患者血浆中丙二醛、还
原型谷胱甘肽（ＧｓＨ）及超氧化物歧化酶（ｓ０Ｄ）的浓度，发现
在糖尿病前驱期．糖耐量受损阶段时高血糖诱导了氧化应
抵抗的发生。无论是体外培养的细胞，还是糖尿病动物模型
或糖尿病患者，给予抗氧化剂治疗，如维生素Ｅ、维生素ｃ、
Ｎ一乙酰基一Ｌ－半胱氨酸、牛磺酸，特别是仅硫辛酸等治疗均可
改善胰岛素敏感性，减轻胰岛素抵抗，这从另一方面证明氧
化应激在糖尿病胰岛素抵抗中发挥着重要作用坤…。
对氧化应激参与胰岛素抵抗的机制尚不完全清楚，目前
裂原活化蛋白激酶（ＭＡＰＫ）及ＪＮＫ通路等。ＩＫＫ—Ｂ，是调节
ＮＦ－ＫＢ通路的一种丝氨酸激酶，其活化可抑制胰岛素的作
用；而采用ＩＫＫ８活性抑制剂，如水杨酸盐，导致ＩＲｓ一１丝氨
酸磷酸化的降低和酪氨酸磷酸化增加，改善体内和体外的胰
岛素敏感性。Ｙｕａｎ等¨叫采用基因敲除的方法研究发现，与
同窝出生的小鼠（ＩＫＫｐ“＋）相比，ＩＫＫＢ杂合子小鼠
（ＩＫＫＢ“’）对胰岛素更为敏感。ＰＩ－３Ｋ介导的信号转导在调
激，超过了体内抗氧化防御系统的能力，导致了外周胰岛素
认为可能与氧化应激时被激活的多种应激敏感通路有关，如
核因子一ＫＢ（ＮＦ—ＫＢ）、磷脂酰肌醇（一３）激酶（ＰＩ一３Ｋ）、ｐ３８丝
节细胞生长，存活，增殖和死亡中发挥重要作用。氧化应激
虫堡医堂盘查！鲤！生！月！旦箜！！鲞筮！翅盟塑丛！ｉ』垦！ｉ塑：里！！婴！型！：！嫂！：：！！：墨！．！
通过使作用在ＰＩ－３Ｋ上游的酪氨酸磷酸酶，及作为ＰＩ－３Ｋ信
号通路调节因子的脂质磷酸酶（ＨＥＮ）氧化失活，从而抑制
糖尿病骨骼肌胰岛素信号转导中的ＰＩ－３Ｋ通路¨“。此外，
Ｈ２０：可诱导Ｌ６肌肉细胞的ｐ３８
ＭＡＰＫ活化，可能与Ｈ：０：
抑制胰岛素信号转导通路有关。给予特异性的ｐ３８
ＭＡＰＫ
抑制剂可逆转这种抑制作用。在中国仓鼠卵巢细胞中，氧化
应激活化的ＪＮＫ通路可增加ＩＲｓ一１的丝氨酸磷酸化（３０７
位）及抑制胰岛素刺激的酪氨酸磷酸化。
总之，氧化应激诱导活化的多条通路（ＮＦ－ＫＢ、ＰＩ－３Ｋ、
ｐ３８
ＭＡＰＫ和ＪＮＫ通路）均与外周胰岛素抵抗发生有关，其
各通路之间可能还有交互作用，具体机制十分复杂，还有待
我们进一步研究。
３．ＪＮＫ通路与胰岛素抵抗：ＪＮＫ属于丝裂原活化蛋白激
酶（ＭＡＰＫ）家族，ＪＮＫ主要介导应激反应，因此又称应激激
活蛋白激酶（ＳＡＰＫ）。ＪＮＫ有３个亚型，即ＪＮＫ一１、ＪＮＫ＿２和
ＪＮＫ＿３，ＪＮＫ一１和ＪＮＫ－２表达广泛，ＪＮＫ一３仅限制性表达在脑
部，胰腺，心脏和睾丸，而且在胰岛素作用的靶组织，如肌肉，
肝脏和脂肪组织中主要是ＪＮＫｌ，肥胖时这些部位的ＪＮＫ活
性增加。现认为ＪＮＫ是调节胰岛素作用的中心调节因子，
ＪＮＫ通路活化参与了肥胖及他ＤＭ外周组织胰岛素抵抗的
发生‘１
Ｈｉｒｏｓｕｍｉ等‘１列发现高脂喂养的ＪＮＫ基因敲除（ＪＮＫ．
Ｋ０）肥胖鼠同野生型的肥胖鼠比较血糖及胰岛素水平均明
显降低，检测胰岛素信号转导通路还发现ＩＲｓ－ｌ的丝氨酸磷
酸化水平降低，胰岛素敏感性增加。同时对ＪＮＫ靶向性突
变的遗传性肥胖鼠（ｏｂ／ｏｂ）研究也发现了胰岛素信号通路改
善，胰岛素敏感性增加，这提示ＪＮＫ缺陷的饮食性及遗传性
糖尿病动物模型在高脂环境下胰岛素抵抗得到一定程度的
改善。目前研究显示参与调节肥胖诱导胰岛素抵抗的主要
类型是ＪＮＫ一１，而非ＪＮＫ一２。不论ＪＮＫ一１还是ＪＮＫ＿２单一缺
陷均不足以对胰岛素敏感性产生影响¨４Ｉ。
除了上述遗传性ＪＮＫ缺陷的动物模型外，采用腺病毒
介导的显性负相型ＪＮＫ（Ａｄ．ＤＮ．ＪＮＫ）或ＪＮＫ抑制性多肽阻
断ＪＮＫ通路进一步证实了ＪＮＫ在胰岛素抵抗中作用。
Ｎａｋａｔａｎｉ等¨副给予肥胖糖尿病动物ｃ５７ＢＩ／ＫｓＪ－ｄｂ／ｄｂ鼠
Ａｄ—ＤＮ—ＪＮＫ处理后发现非空腹血糖水平明显降低，正常血糖
高胰岛素钳夹试验进一步显示Ａｄ—ＤＮ—ＪＮＫ处理鼠较对照组
胰岛素敏感性增强。此外，Ａｄ．ＤＮ．ＪＮＫ处理鼠同对照组相
比，肝脏中ＩＲｓ一１丝氨酸磷酸化水平明显降低及酪氨酸磷酸
化显著增加，而且Ａｋｔ丝氨酸４７３位磷酸化是降低的；与之
相反，正常鼠肝脏中ＪＮＫ过度表达可降低胰岛素敏感性。
这些结果提示阻断ＪＮＫ通路可减轻肥胖糖尿病鼠的胰岛素
抵抗及改善糖耐量¨“。
Ｋａｎｅｔｏ等‘１刊通过构建ＪＮＫ抑制性多肽，即ＪＩＰ．１．ＨＩＶ．
ＴＡＴ—ＦＩＴｃ多肽（简称ＪＨＴＦ），注射到ｃ５７ＢＩ／ＫｓＪ—ｄｂ／ｄｂ鼠体
内也观察到类似的结果。研究发现尽管ＪＨＴＦ处理鼠和对
照鼠之间体重和摄食无明显差异，但ＪＨＴＦ处理鼠的非空腹
血糖水平明显降低，而且糖耐量及腹腔胰岛素耐量试验
万方数据
（ＩＰＩｒＩＴｌｌ）也显示ＪＨＴＦ处理鼠的胰岛素敏感性和糖耐量明显
改善。进一步研究发现ＪＨＴＦ处理鼠的胰岛素靶器官（肝
脏、脂肪和肌肉）中ＩＲＳ－１的３０７位丝氨酸磷酸化水平降低，
其酪氨酸磷酸化水平升高，以及Ａｋｔ的４７３位丝氨酸和３０８
位苏氨酸磷酸化水平也是增高的。
以上的研究结果提示ＪＮＫ通路在他ＤＭ外周胰岛素抵
抗中发挥着重要作用，选择性抑制ＪＮＫ通路对他ＤＭ来说是
一种潜在性治疗途径¨“。
４．内质网应激在胰岛素抵抗发生机制中的相关影响：在
生理情况下，内质网通过氧化新生多肽链中半胱氨酸残基形
成二硫键而对蛋白质进行修饰，此过程中可形成Ｒ０ｓ，而生
成的Ｒ０ｓ再由ＧｓＨ等抗氧化防御机制所清除，因此，氧化还
原稳态对于维持正常内质网功能是必需的¨…Ｊ。当ＥＲｓ
时，内质网的负荷加重，可能造成Ｒ０ｓ生成过多超过了抗氧
化防御能力，导致了氧化应激。反过来，氧化应激可通过破
坏内质网ｃａ２＋稳态和影响内质网伴侣分子等导致ＥＲｓＬ２“。
ＥＲｓ和氧化应激相互影响、相互作用构成了一个复杂的反应
体系，但我们目前未见到关于氧化应激和ＥＲｓ相互作用在
糖尿病胰岛素抵抗中作用的文献。
另外，ＪＮＫ／ｓＡＰＫ通路是可被氧化应激和ＥＲｓ共同活化
的应激敏感通路，而且ＪＮＫ通路参与了外周组织胰岛素抵
抗的发生发展，因此我们认为在他ＤＭ时外周组织中氧化应
激和内质网应激相互激活，并共同活化了ＪＮＫ／ｓＡＰＫ通路，
导致ＩＲｓ—ｌ的丝氨酸磷酸化水平升高，损伤胰岛素信号通
路，形成胰岛素抵抗，而抑制ＪＮＫ通路可对氧化应激和ＥＲＳ
诱导的胰岛素抵抗和糖耐量受损产生保护作用。
参考文献
［１］０ｚｃａｎ
ｕ，ＹｉＩｍａｚＥ，ＯｚｃａｎＬ，ｅｔ
ａＩ．Ｃｈｅｍｉｃａｌ
ｃｈａｐｅｍｎｅｓ
ｒｅｄｕｃｅ
ＥＲ
ｓｔｒｅｓｓ
ａｎｄ
ｒｅｓｔｏｒｅ
ｇＩｕｃｏｓｅ
ｈ咖ｅｏｓｔａｓｉｓ
ｉｎ
ｍｏｕｓｅ
ｍｏｄｅｌ
ｏｆ
ｔｙｐｅ
２
ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００６，３１３：“３７—１１４０．
［２］Ｔｓｉｏ晚ＰＣ，Ｔｓｉｇｏｓ
ｃ．Ｓｔｒｅｓｓ，ｔｌｌｅｅｎｄｏｐｌａｓＩｌｌｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍ，
ａｎｄ
ｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａＩｌｃｅ．ＡｎｎＮＹＡｃａｄ
Ｓｃｉ，２００６，１０８３：６３＿７６．
［３］Ｓｈｉ
Ｙ，
ＴａｙｌｏｒｓＩ，ＴａｎＳＬ，ｅｔ
ａ１．Ⅵｍｅｎ
ｔｒ粕ｓＩａｔｉｏｎ
ｍｅｅｔｓ
ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：ｍｍｌｔｉｐｌｅ
ｌｉｎｋｓ
ｔｏ
ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｅｎｄｏｃｒ
Ｒｅｖ，２００３，２４：
９１—１０１．
［４］Ｎａｌ【ａｔａＪｌｉ
Ｙ，Ｋａｎｅｔｏ
Ｈ，Ｋａｗａｍ砥Ｄ，ｅｔ
ａ１．Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆ
ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ
ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ
ｓｔｒｅｓｓ
ｉｎｉｎｓｕｌｉｎ
ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ
ａｎｄｄｉａｂｅｔｅｓ．
Ｊ
Ｂｉｏｌ
Ｃｈｅｍ，２００５，２８０：８４７·８５１．
［５］０ｚｃａｎ
ｕ，ｃａｏ
Ｑ，Ｙｉｌｍａｚ
Ｅ，ｅｔ
ａ１．Ｅｎｄ叩ｌａｓｍｉｃ
ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ
ｓｔｒｅｓｓ
ｌｉｎｋｓ
ｏｂｅｓｉｔｙ，ｉｎｓｕｌｉｎ
ａｃｔｉｏｎ，ａｎｄ
ｔｙｐｅ
２
ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，
３０６：４５７４６１．
［６］Ｌｅｅ
ＡＨ，１ｗａｋ０８ｈｉＮＮ，Ｇｌｉｍｃｈｅｒ
ＬＨ．ｘＢＰ一１
ｒｅｇｕｌａｔｅｓ
ｓｕｂｓｅｔｏｆ
ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ
ｒｅｔｉｃｕＩｕｍｒｅｓｉｄｅｎｔ
ｃｈａｐｅｍｎｅ
ｇｅｎｅｓ
ｉｎｔｈｅｕｎｆ０１ｄｅｄ
ｐｒｏｔｅｉｎ
ｒｅｓｐｏｎｓｅ．Ｍｏｌ
ＣｅＵ
Ｂｉｏｌ，２００３，２３：７４４８＿９７４７．
［７］ｓｏｎｇ
Ｆ，Ｊｉａ
ｗ，Ｙａｏ
Ｙ，ｅｔ
ａ１．０ｘｉｄａｔｉｖｅ
ｓｔｒｅｓｓ，ａｎｔｉｏ］【ｉｄａｎｔ
ｓｔａｔｕｓ
ａｎｄＤＮＡ
ｄａｍａｇｅ
ｉｎ
ｐａｔｉｅｎｔｓ
ｗｉｔｈ
ｉｍｐａｉｒｅｄ
ｄｕｃｏｓｅ
ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ
ａｎｄ
ｎｅｗｌｙ—ｄｉａｇｌｌｏｓｅｄ
ｔｙｐｅ
２ｄｉａｂｅｔｅｓ．ｃＩｉｎ
Ｓｃｉ（ＩＪｏｎｄ），２００７，１１２：
５９９＿６０６．
［８］Ｈａｂｅｒ
ｃＡ，ＬａｍＴＫ，Ｙｕ
ｚ，ｅｔ
ａ１．Ｎ—ａｃｅｔｙｌｃｙｓｔｅｉｎｅ
ａｎｄ
ｔａｕｒｉｎｅ
ｐｒｅｖｅｎｔ
ｈｙｐｅ唱ｌｙｃｅｎｄａ－ｉｎｄｕｃｅｄ
ｉｎｓｕｌｉｎ
Ｉｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎ
ｖｉｖｏ：ｐｏｓｓｉｂｌｅ
ｍｌｅ
ｏｆ
ｏｘｉｄａｔｉｖｅ
ｓｔｒｅｓｓ．Ａｍ
ＪＰｈｖｓｉｏｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ．２００３．
２８５：７４４－７５３．
［９］
ＨｅｎｒｉｋｓｅｎＥＪ．Ｅｘｅｒｃｉｓｅ
ｔｒａｉｎｉｎｇ
ａＩｌｄ
ｔｈｅａＨｔｉｏｘｉｄａｎｔ
ａｌｐｈａ—ｌｉｐｏｉｃ
ａｃｉｄ
ｉｎ
ｔｈｅ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔ
ｏｆｉｎｓｕｌｉｎ
ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ
ａｎｄ
２
ｄｉａｂｅｔｅｓ．ＦＩｅｅ
史堡匡堂苤查！塑！笙！旦！旦箜坠鲞签鱼翅堕丝堕盟』ｇ堕塑：！生翌！翌！：垫竖：：竖：整！：鱼
ＲａｄｉｃＢｉｏｌ
Ｍｅｄ，２００６，４０：３．１２．
·４２９·
［１７］ＫａＩｌｅｔｏ
Ｈ，ＮａｋａｔａｎｉＹ，ＭｉｙａｔｓｕｋａＴ，ｅｔ
ａ１．Ｐｏｓｓｉｂｌｅｎｏｖｅｌ
ｔｈｅｍｐｙ
ｆｏｒｄｉａｂｅｔｅｓ
［１０］Ｙｕａｎ
Ｍ，ＫｏｎｓｔａｎｔｏｐｏｕｌｏｓＮ，ＬｅｅＪ，ｅｔ
ａ１．Ｒｅｖｅｒｓａｊｏｆ
ｏｂｅｓｉｔｙ．ａｎｄ
ｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｗｉｔｈｓａｌｉｃｖｌａｔｅｓ
ｗ油ｃｅｌｌ—ｐｅｎｎｅａｂＩｅ
ＪＮＫｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｐｅｐｔｉｄｅ，Ｎａｔｕｒｅ
ｄｉｅｔ—ｉｎｄｕｃｅｄｔａｒｇｅｔｅｄ
Ｍｅｄ，２００１４，１０：１１２８—１１３２．
ｄｉｓｎ】ｐｔｉｏｎ
ｏｆ
ＩＫＫＢ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００１，２９３：１６７３．１６７７．
『１１］Ｌｅｓｌｉｅ
『１２］Ｋａｎｅｔｏ
ＮＲ．
Ｔｈｅ
ｒｅｄｏｘ
ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ
ｏｆ
ＰＢ—ｋｉｎａｓｅ．ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ
［１８］Ｂｅｎｎｅｔｔ
ＢＬ，ＳａｔｏｈＹ，ＬｅｗｉｓＡ．ＪＮＫ：ａｔｈｅｍｐｅｕｔｉｃｔａ昭ｅｔ
ｆｏｒ
ｄｉ如ｅｔｅｓ．Ｃｕｒｒ
０ｐｉｎ
Ｐｈａ珊，２００３．３：４２０４２５．
ｓｉｇＩｌａｌｉｎｇ．Ａｎｔｉｏｘｉｄ
Ｒｅｄｏｘ
Ｈ，Ｋａｔａｋａｍｉ
Ｓｉ印ａｌ，２００６，８：１７６５—１７７４．
［１９］
Ｇｏｄａｃｈ
Ａ，Ⅺａｐｐａ
Ｐ，Ｉ（ｉｅｔｚｍａｌｌｎ
Ｔ．Ｔｈｅ
ｅｎｄ叩１ａｓｍｉｃ
ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ：
Ｎ，
Ｋａｗ锄ｏｒｉ
Ｄ，ｅｔ
ａ１．Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆ
ｆ甜ｄｉｎｇ，ｃ８ｌｅｉｕｍｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ，ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，ａｎｄ
ｒｅｄｏｘｅｏｎｔｒ０１．Ａｎｔｉｏｘｉｄ
ｏｘｉｄａｔｉｖｅ
ｉｎ
ｔｈｅ
ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ
ｏｆｄｉａｂｅｔｅｓ．ＡｎｔｉｏｘｉｄＲｅｄｏｘ
Ｒｅｄ“Ｓｉｇｎａｌ，２００６，８：１３９１—１４１８．
［２０］
ｃｈａｋｒａｖ日ｎｌｌｉ
ｓ，Ｊｅｓ８０ｐｃＥ，Ｂｕｌｌｅｉｄ
ＮＪ．７ｎｌｅ
ｍｌｅｏｆ
ｄｉｓｕＩｐｈｉｄｅ
Ｓｉ印ａｌ。２００７，９：３５５－３６６．
［１３］Ｈｉｒｏｓｕｌｌｌｉ
Ｊ，ＴｕｎｃｍａｎＧ，ＣｈａｎｇＬ，ｅｔ
ａ１．ＡｃｅｎｔｒａｌｒｏｌｅｆｏｒＪＮＫｉｎ
ｏｂｅｓｉｔｙａｎｄｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｎａｔｕｒｅ，２００２，４２０：３３３．３３６．
ｄｕｔａｔｈｉｏｎｅ
ｊｎ
ｂｏｎｄ
ｆｂ瑚ａｔｉｏｎ
ａｎｄ
ｅｎｄｏｐｌａｓ而ｃ—ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ．譬ｅｎｅｍｔｅｄ
Ｒｅｄｏｘ
ｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ．ＥＭＢ０ｒｅｐｏｒ【ｓ，２００６，７：２７ｌ＿２７５．
［１４］ｓａｂ印ａｔ｝ｌｙ
ＪＮＫｌ
ａＩｌｄ
Ｋ，ＨｏｃｈｅｄｌｉｎｇｅｒＫ，ＮａｍｓＹ，ｅｔ
ａ１．Ｄｉｓｔｉｎｃｔ
ｒｏｌｅｓｆｏｒ
ＪＮＫ２
ｉｎ
ｆ２１］Ｆｅｄｏｒｏ圩Ｎ．ｒｅ即１ａ￡ｏｒｙ
ｍｅｃｈａｌｌｉｓｍｓ
ｉｎ
ｃｅｌｌｕｌａｒ
ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ
ＪＮＫ
ａｃｔｉｖｉｔｙ
ａｎｄ
ｃ—Ｊｕｎ
ｄｅｐｅｎｄｅｍｒｅｓｐｏｎｓｅｓ．ＡｎｎａｌｓＢｏｔａｎｙ，２００６，９８：２８９＿３００．
ｃｅＵ
ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ．ＭｏｌＣｅＵ．２００４，１５：７１３－７２５．
『１５１
ＮａＩ【ａｔａｎｉ
ｐａｔｈｗａｙ
Ｙ，Ｋ趴ｅｔｏ
Ｈ，ＫａｗａｍｏＩｉＤ，ｅｔ
ａ１．ＭｏｄｕＩａｔｉｏｎ０ｆ
ｔｈｅⅢＫ
ｉｎ
（收稿日期：２００７ｍ５．２５）
ｌｉｖｅｒ世ｅｃｔｓ
ｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ
ｓｔａｔｕｓ．Ｊ
Ｂｉｏｌ
Ｃｈｅｍ，
２０（）４．２７９：４５８０３．４５８０９．
［１６］
Ｈａｎｓｅｎ
ａｃｔｉｏｎｓ
ＰＡ，ｗａｈｅｅｄ
Ａ，ｃｏｒｂｅｔｔＪＡ．ｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ
ｃｈ印ｅｒｏｎｉｎｇ
ｔｈｅ
ｏｆｉｎｓｕｌｉｎ．１’ｒｅｎｄｓＥｎｄｏｃｒｉｎ０１Ｍｅｔａｂ。２００７，１８：１－３．
（本文编辑：李群）
第五届全国现代眩晕和平衡障碍疾病高级研讨会通知
复旦大学附属眼耳鼻咽喉科医院与中华医学会中华医
映眩晕和平衡障碍疾病诊断和治疗的新进展，涵盖前庭解
剖、生理、中枢和外周前庭疾病的诊断和治疗，以及前庭功能
学杂志编辑委员会拟定于２００８年６月１２—１５日在上海共
同举办第五届全国现代眩晕和平衡障碍疾病高级研讨会，本
次会议由我国著名耳神经颅底外科专家迟放鲁教授主持。
同时还邀请到国际著名眩晕和平衡障碍中心Ｊｏｈｎｓ
Ｊｕｄｉｔｈ
Ｈｏｐｋｉｎｓ
检查结果的解释。同时有多媒体示教各种外周和中枢病变
眼震和良性位置性眩晕复位手法及其过程中眼震的变化。
感兴趣者还可观看外周眩晕常规手术录像。同时安排相关
大学耳鼻喉科Ｊ０ｈｎ
ｃ舡ｅｙ教授和ｃｌｅｖｅｌａｎｄ
ｃｌｉＩｌｉｃ耳鼻喉科
ｗｈｉｔｅ教授，以及国内从事眩晕疾病诊断和治疗的耳
鼻喉科和神经内科的著名专家授课。本研讨会属国家级继
续教育项目。学习期满合格者，发给结业证书并授予国家级
继续教育Ｉ类学分１０分。
会议内容包括：前庭解剖和生理；梅尼埃病的诊断和治
专家的圆桌讨论（眩晕和平衡障碍疾病病例分析）。参加大
会交流的论文将择优在《中华医学杂志》和《中国眼耳鼻喉
科杂志》刊发。会务费和食宿费共１５４０元／人，并附送光盘
一张。会议有关具体事宜通知如下。
１．征文内容：（１）眩晕疾病的基础及临床研究；（２）平衡
障碍康复的临床经验及相关研究。
２．征文要求：未公开发表的４０００字以内全文和５００字
摘要各１份，论文要求具有科学性、先进性，真实性与实用
性，自留底稿，概不退稿。为便于文献录入汇编，只收电子文
疗进展；良性阵发性位置性眩晕的手法复位及其复位过程中
眼震的监控；中枢性前庭和平衡障碍疾病的鉴别诊断；偏头
痛型眩晕的诊断和治疗；眩晕和乎衡障碍疾病病史采集和体
格检查及其患者教育；外周性眩晕疾病内科治疗方案选择；
外周性眩晕疾病的内耳灌注治疗策略；外周性眩晕疾病手术
治疗及其争论；前庭功能检查及其结果解释；前庭康复概论；
档，请发到以下电子信箱：）ｒｔｈ培＠１２６．ｃｏｍ。入选论文将编
入汇编，截稿日期：２００８年４月３０日。
３．参会报名截止日期：２００８年５月３０日。
４．会议联系人：沈美仙老师（０２１Ｊ６４３７７１３４－１５４），上海
上半规管裂综合征诊断和治疗现状，共１２个方面。面向国
内耳鼻喉科医生，神经内科医生，中医内科医生，以及从事前
市徐汇区汾阳路８３号（２０００３１）复旦大学附属眼耳鼻喉科
医院。
庭功能检查和前庭康复训练的相关医务人员。会议内容反
万方数据
内质网应激、JNK通路在胰岛素抵抗发生中的相关作用
作者：
作者单位：
刊名：
英文刊名：
年，卷(期)：
被引用次数：
侯志强， 李宏亮， 李光伟
卫生部中日友好医院内分泌代谢中心,北京,100029
中华医学杂志
NATIONAL MEDICAL JOURNAL OF CHINA
2008，88(6)
0次
L
Chemical chaperones reduce ER stress and restore glucose homeostasis in a
mouse model of type 2 diabetes 2006
a C
Stress,the endoplasmic reticulum,and insulin resistance 2006
SL
When translation meets metabolism:multiple links to diabetes 2003
ni ri D
Involvement of endoplasmic reticulum stress in insulin resistance
and diabetes 2005
ak
Endoplasmie reticulum stress links obesity,insulin action,and type 2
diabetes 2004
hi er LH
XBP-1 regulates a subset of endoplasmic reticulum resident
chaperone genes in the unfolded protein response 2003
Y
Oxidative stress,antioxidant status and DNA damage in patients with impaired
glucose regulation and newly-diagnosed type 2 diabetes 2007
Z
N-acetylcysteine and taurine prevent hyperglycemia-induced insulin resistance
in vivo:possible role of oxidative stress 2003
sen EJ
Exercise training and the antioxidant alpha-lipoic acid in the treatment of insulin
resistance and type 2 diabetes 2006
ntopoulos J
Reversal of obesity-and diet-induced insulin resistance with
salicylates or targeted disruption of IKKβ 2001
NR
The redox regulation of PI3-kinase-dependent signaling 2006
mi fi D
Involvement of oxidative stress in the pathogenesis of diabetes
2007
mi n L
A central role for JNK in obesity and insulin resistance 2002
thy linger SY
Distinct roles for JNK1 and JNK2 in regulating JNK activity and
c-Jun dependent cell proliferation 2004
ni ri D
Modulation of the JNK pathway in liver affects insulin resistance
status 2004
t JA
Chemically chaperoning the actions of insulin 2007
ni uka T
Possible novel therapy for diabetes with cell-permeable JNK
inhibitory peptide 2004
t A
JNK:a new therapeutic target for diabetes 2003
h ann T
The endoplasmic reticulum:folding,calcium
homeostasis,signaling,and redox control 2006
varthi d NJ
The role of glutathione in disulphide bond formation and
endoplasmic-reticulum-generated oxidative stress 2006
ff N
Redox regulatory mechanisms in cellular stress responses 2006
本文链接：/Periodical_
授权使用：华北煤炭医学院(wfhbmc)，授权号：67c99b4b-3e94-4227-a07d-9e4e010a108f
下载时间：2010年12月16日