2024年4月26日发(作者：鲜于鸿轩)

(19)中华人民共和国国家知识产权局

(12)发明专利说明书

(21)申请号 CN2.2

(22)申请日 2014.11.21

(71)申请人 岭南师范学院

地址 524048 广东省湛江市赤坎区寸金路29号

(72)发明人 刘生桂 李国璧 潘荣楷 苏文义

(74)专利代理机构 广州粤高专利商标代理有限公司

代理人 张月光

(51)

C07D235/08

C07F3/06

C07F3/08

C09K11/06

A61P35/00

(10)申请公布号 CN 104370821 A

(43)申请公布日 2015.02.25

权利要求说明书 说明书 幅图

(54)发明名称

苯并咪唑类配体及其双核配合物的

制备方法和应用

(57)摘要

本发明公开一种新的苯并咪唑类配

体及其制备方法，所述苯并咪唑类配体合

成方法简单，后处理容易，产品纯度高，

产率高，成本低，可进一步用于制备苯并

咪唑类锌双核配合物和苯并咪唑类镉双核

配合物，所得双核配合物结构稳定，热稳

定性好，能发出蓝色荧光，可应用于制备

蓝色荧光材料；此外体外细胞实验结果表

明，苯并咪唑类锌双核配合物还具有抗肿

瘤活性，可应用于制备新型的抗肿瘤药

物。

法律状态

法律状态公告日

法律状态信息

法律状态

权 利 要 求 说 明 书

1.一种苯并咪唑类配体，其特征在于，所述苯并咪唑类配体的结构式如下所示：

。

2. 权利要求1所述苯并咪唑类配

将1，2，3，4-四羧酸体的制备方法，其特征在于，步骤如下：

丁烷和邻苯二胺在磷酸中混合均匀，加热回流反应，反应物冷却后加水稀释，用碱

液中和至碱性，再经过纯化制得所述苯并咪唑类配体。

3. 根

据权利要求2所述苯并咪唑类配体的制备方法，其特征在于，所述用碱液中和至碱

性具体为用碱液中和至pH为8。

4. 根据权利要求2所述苯并咪唑

类配体的制备方法，其特征在于，所述碱液为氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液，氢氧化

钾溶液、碳酸钾溶液或氨水溶液。

其特征在于，结构式如下所示：

5. 苯并咪唑类双核配合物，

式II为苯并咪唑环锌双

6. 权利要求5所述

由

核配合物，式III为苯并咪唑环镉双核配合物。

苯并咪唑环双核配合物的制备方法，其特征在于，步骤如下：

金属盐与权利要求1所述苯并咪唑类配体反应制得，所述金属盐为

ZnCl₂或CdCl₂。

7. 根据权利要求6

所述苯并咪唑类双核配合物的制备方法，其特征在于，具体步骤为：将金属盐和苯

并咪唑类配体在加热状态下溶解于适量的易挥发溶剂中并搅拌均匀，自然挥发3天

制得白色长方体形状的配合物单晶，即苯并咪唑类锌双核配合物

Zn₂(tbb)Cl₄或苯并咪唑类镉双核配合物

Cd₂(tbb)Cl₄。

8. 权利要求5所述苯并咪

9. 权利要求唑类双核配合物在制备蓝色荧光材料中的应用。

5所述苯并咪唑类锌双核配合物在制备抗抗肿瘤药物中的应用。

10. 根据权利要求9所述应用，其特征在于，所述肿瘤为食道癌肿

瘤。

说 明 书

技术领域

本发明属于蓝色荧光材料技术领域和抗肿瘤药物领域，具体涉及一种苯并咪唑类配

体及其双核配合物的制备方法和应用。

背景技术

近年来，含氮杂类配体及其配合物已经成为非常活跃的研究领域，发光含氮杂类配

体配合物在化学，生物，医学和材料科学等领域有着广泛的应用

[Xiao L., Chen Z.,Qu B., Luo J., Kong S.; Gong, Q.; Kido J. , Adv. Mater. 2

011, 23, 926–

952； Lo K. K. W., Louie M. W., Zhang K. Y., Coord. Chem. Rev. 2010

>, 254, 2603–2622；

Zhao Q.,Li F., Huang C. ,Chem. Soc. Rev. 2010, 39, 3007–3030]。设

计发光配合物的一个策略是将具有大π电子结构的含有能够配位原子的有机化合物

与具有d¹⁰电子结构的锌镉等金属离子组合成金属配合物。苯并咪唑

类化合物是一类具有大π电子结构的含N有机配体，其咪唑类的两个N原子能够

和金属离子有效配位生成苯并咪唑金属配合物。该类配合物在生物活性、催化及功

能性材料等领域有广泛的应用前景

[Xie Q., Liu S. G., Li X. L., Wu Q., Luo Z. D., Fu X. Y., Cao W. Q., Lan G.Q., Li D., Zh

eng W. J., Chen T. F., Dalton Trans., 2014, 43, 6973-

6976； Liu S. G., Cao W. Q., Yu L. L., Zheng W.J., Li L. L., Fan C. D., Chen T. F.,

Dalton Trans.2013, 42, 5932-

5940; Liu S.G., Zhou X.T., Ji H.B.,Catalysis Communications, 2013 , 3

7, 60-63；

Zhou X.T., Ji H.B.,Liu S.G., Tetrahedron Letters, 2013, 54, 3882-

3885. Liu S.G., Zuo J.L., Wang Y., Li Y.Z., You X.Z., Journal of Physics a

nd Chemistry of Solids, 2005, 66, 735–740]。目前利用苯并咪唑类进行

配位的单核配合物研究颇多，但含有苯并咪唑类的双核配合物研究还是比较稀少

[Xie Q., Liu S. G., Li X. L., Wu Q., Luo Z. D., Fu X. Y., Cao W.Q., Lan G. Q., Li D., Zh

eng W. J., Chen T. F., Dalton Trans., 2014, 43, 6973-6976]，研究苯并

咪唑类配位的双核配合物可以为开发新型荧光材料和具有生物活性的药物探索开辟

新的途径。

发明内容

本发明的目的在于公开一种苯并咪唑类配体。

本发明的第二个目的在于公开一种苯并咪唑类配体的制备方法。

本发明的第三个目的在于公开两种苯并咪唑类双核配合物。

本发明的第四个目的在于公开苯并咪唑类双核配合物的制备方法。

本发明的第五个目的在于公开苯并咪唑类双核配合物在制备蓝色荧光材料中的应用。

本发明的第六个目的在于公开苯并咪唑类锌双核配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明的上述目的通过如下技术方案予以实现：

一种苯并咪唑类配体，所述苯并咪唑类配体的结构式如下所示：

。

所述苯并咪唑类配体式I的名称为1,2,3,4-四(1H-苯并咪唑-2-)丁烷，简称tbb。

所述苯并咪唑类配体的制备方法如下：

将1，2，3，4-四羧酸丁烷和邻苯二胺在磷酸中混合均匀，加热回流反应，生成绿

色反应物，冷却后加水稀释，用碱液中和至碱性，得到白色固体，再经过纯化制得

所述苯并咪唑类配体。

所述纯化按照本领域常规化合物纯化处理即可，具体的纯化步骤包括过滤、洗涤、

重结晶。

由于苯并咪唑类配体在碱性溶液中溶解性显著变小，因而反应液中加入碱液中和至

碱性即可使得产物苯并咪唑类配体析出，作为一种优选方案，所述用碱液中和至碱

性具体为用碱液中和至pH为8。

作为一种具体的实施方式，所述苯并咪唑类配体的制备方法为：称取1，2，3，4-

四羧酸丁烷和邻苯二胺，在适量磷酸中混合均匀，加热回流反应，生成绿色的反应

物，冷却至室温后加入蒸馏水稀释，并用碱液中和至pH为8，得到白色的固体，

然后过滤、用蒸馏水洗涤、DMF重结晶制得白色固体目标产物1，2，3，4-四(1H-

苯并咪唑-2-)丁烷。

作为一种优选方案，所述1，2，3，4-四羧酸丁烷和邻苯二胺的摩尔用量比为1:4。

作为一种优选方案，所述加热回流的具体步骤为在180 ℃条件下加热3小时。

本发明所述磷酸可以直接采用市售的纯磷酸试剂，无需稀释，本领域常规的磷酸试

剂纯度范围为82%~98%，该浓度的磷酸均能实现本发明的合成目的。

本发明所述碱液采用本领域常规中和用碱性溶液即可，作为一种优选方案，所述碱

液为氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液，氢氧化钾溶液、碳酸钾溶液或氨水溶液。

苯并咪唑类双核配合物，结构式如下所示：

。

上述苯并咪唑类双核配合物的制备方法，由金属盐与所述苯并咪唑类配体反应制得，

所述金属盐为ZnCl₂或CdCl₂。

苯并咪唑类双核配合物的制备采用常规的溶剂自然挥发法即可制备出单晶配合物，

作为一种实施方式，具体步骤为：将金属盐和苯并咪唑类配体在加热状态下溶解于

适量的易挥发溶剂中并搅拌均匀，自然挥发3天制得白色长方体形状的配合物单晶，

即苯并咪唑类锌双核配合物Zn₂(tbb)Cl₄或苯并咪唑类镉

双核配合物Cd₂(tbb)Cl₄。

作为一种优选方案，所述金属盐与苯并咪唑类配体的摩尔用量比为2:1。

所述易挥发溶剂为甲醇、乙醇或N,N-二甲基甲酰胺（DMF）。

本发明所制得的苯并咪唑类锌双核配合物和苯并咪唑类镉双核配合物热稳定性好，

在室温条件下，紫外光激发能发明亮的蓝色荧光，可以作为蓝色荧光材料得到进一

步应用。

本发明所获得的苯并咪唑类锌双核配合物具有抗肿瘤活性，在制备抗肿瘤药物中具

有应用前景。经过实验测试，本发明所述苯并咪唑类锌双核配合物能够显著抑制食

道癌肿瘤细胞的生长。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

本发明公开一种新的苯并咪唑类配体及其制备方法，所述苯并咪唑类配体合成方法

简单，后处理容易，产品纯度高，产率高，成本低，可进一步用于制备苯并咪唑类

锌双核配合物和苯并咪唑类镉双核配合物，所得双核配合物结构稳定，热稳定性好，

能发出蓝色荧光，可应用于制备蓝色荧光材料；此外苯并咪唑类锌双核配合物还具

有抗肿瘤活性，可应用于制备新型的抗肿瘤药物。

附图说明

图1为本发明苯并咪唑类锌双核配合物的配位类境单晶结构式；

图2为本发明苯并咪唑类镉双核配合物的配位类境单晶结构式；

图3为本发明苯并咪唑类锌双核配合物和苯并咪唑类镉双核配合物的热重分析图；

图4为本发明苯并咪唑类配体、苯并咪唑类锌双核配合物和苯并咪唑类镉双核配合

物在DMF溶剂中的发射光谱图（λex=314nm）；

图5为本发明苯并咪唑类锌双核配合物和顺铂对食道癌Eca109细胞生长抑制作用

结果图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步的解释说明，但具体实施例并不对本发明作

任何限定。除非特别说明，实施例中所涉及的试剂、方法均为本领域常用的试剂和

方法。

实施例1 苯并咪唑类配体（tbb）的合成

合成反应式如下所示：

将1，2，3，4-四羧酸丁烷 (2.34g, 0.01mol) 和邻苯二胺(4.32g, 0.04mol)混合在10毫

升纯度为85%的磷酸中，在180 ℃条件下加热3小时，生成绿色的反应物，冷却

到室温后加入蒸馏水稀释，并用碳酸钠溶液中和得到白色的固体，然后用蒸馏水洗

涤3次，过滤，DMF重结晶，得到白色固体1，2，3，4-四(1H-苯并咪唑-2-)丁烷，

即配体(tbb)。产量：5.2 g，产率：58.6%。

元素分

析 C₄₄H₆₂N₁₂O₈ (tbb·

>4DMF·4H₂O)，理论计算值：

C, 59.58%; H, 7.05%; N, 18.95%；实验值：C, 59.48%; H, 7.01%; N, 18.93%。 红外

光谱数据 (KBr, cm^-1)：

3593, 3150, 1644, 1531, 1440, 1386 1274, 1030, 839, 746。

¹HNMR (300MHz, d⁶-DMSO)：

2.72(s, 1H), 2.88(s, 1H), 2.95(s, 1H),3.00(s, 1H),3.53(m, 2H), 4.26(DMF-

CH₃), 4.44 (DMF-

CH₃), 6.99 (m, 4H), 7.06 (m, 4H), 7.35 (s, 4H), 7.44 (s, 4H),8.29 (DMF-

CHO),12.16 (s,2H),12.61(s,2H)。

实施例2 苯并咪唑类锌双核配合物

（Zn₂(tbb)Cl₄）的合成

合成反应式如下所示：

。

将ZnCl₂ (0.272g, 0.02mol) 和苯并咪唑类配体(0.886g, 0.01mol)在加热

状态下溶解于50ml的DMF溶剂中，将混合物搅拌均匀，自然挥发3天得到白色

长方体形状的配合物单晶，制得1，2，3，4-四(1H-苯并咪唑-2-)锌双核配合物

Zn₂(tbb)Cl₄·4DMF，即苯并咪唑类锌双核配合

物。产量0.69g，产率63.48%。

元素分析：

C₄₄H₅₄Cl₄N₁₂O₄

>Zn₂([Zn₂(tbb)Cl₄]·4DMF·

>3H₂O)，理论计算值：C, 48.59%; H, 5.00%; N, 15.45%；实验值：

C, 48.48%; H, 4.91%; N, 15.33%。红外光谱数据 (KBr, cm^-1)：

3479, 2924, 1651, 1454, 1387, 1281, 1105, 1064, 847, 768, 671。

在DMF中得到的单晶分子结构如图1所示。主要单晶数据：Mr=1087.53,

晶系, Monoclinic, 空间

群, P21/n , a=9.2307(12) b=11.3748(14) c=23.874(3)?,β

=90.489(0)°, V= 2506.6(5) ?³, Z =2, Dc= 1.441 g/c

m³, λ=0.71073 nm, μ(MoKα) = 1.224mm^–

1, F(000)=1124, S=1.037, Final R indices [I>2sigma(I)], R1 =

0.0676, wR2 = 0.1814。

实施例3 苯并咪唑类镉双核配合物

（Cd₂(tbb)Cl₄）的合成

合成反应式如下所示：

。

将CdCl₂(0.336g, 0.02mol) 和苯并咪唑类配体(0.886g, 0.01mol)在加热

状态下溶解于50ml的DMF溶剂中，将混合物搅拌均匀，自然挥发3天得到白色

长方体形状的配合物单晶，制得1，2，3，4-四(1H-苯并咪唑-2-)镉双核配合物

Cd₂(tbb)Cl₄·4DMF·3H₂O，即苯并咪唑类镉

双核配合物。产量0.82g，产率67.10%。

元素分析

C₄₄H₄₉Cl₄Cd₂N₁₂

>O₇([Cd₂(tbb)Cl₄]·4DMF·

3H₂O)，理论计算值：C,43.16%; H, 4.03%; N, 13.73%；实验值：

C, 43.29%; H, 4.01%; N, 13.53%。红外光谱数据 (KBr, cm^-1)：

3518, 3025, 1655, 1537, 1426, 1395, 1324, 1270, 1206, 1086, 1034, 971, 743, 656。

在DMF中得到的单晶分子结构如图2所示。主要单晶数据：Mr= 1224.55,

晶系, Monoclinic, 空间

群, C2/c , a= 29.563(3) b= 14.2580(17) c= 26.355(3) ?,β

= 97.036(2)°, V= 11025(2)?³, Z =8, Dc= 1.475g/c

m³, λ=0.71073 nm, μ(MoKα) =1.021mm^–

1, F(000)=4936, S=1.047,Final R indices [I>2sigma(I)], R1 =

0.0680, wR2 = 0.1832。

实施例 4 性能检测

将实施例2和实施例3制得的苯并咪唑类锌双核配合物和苯并咪唑类镉双核配合物

进行常规的热重分析检测和荧光发光光谱检测，热重分析检测结果如图3所示，在

DMF溶剂中发光光谱检测结果如图4所示。

性能检测结果表明，苯并咪唑类锌双核配合物和苯并咪唑类镉双核配合物的热稳定

性均高于250℃，而且两种双核配合物均具有发荧光性质，在314nm的光激发下发

蓝色荧光，最大发射波长450nm。

实施例5 苯并咪唑类锌双核配合物

（Zn₂(tbb)Cl₄）体外抗肿瘤活性检测

在体外活性测试中采用食道癌Eca109细胞评价配合物抗肿瘤活性，以本领域常规

的顺铂作为阳性对照。采用常规MTT法进行细胞活力检测，观察样品对肿瘤细胞

活力的影响以评价配合物抗肿瘤效果，具体步骤如下：

按预实验测定的细胞生长速率，接种一定数目的对数期细胞于96孔板，以控制在

药物作用终止时对照组细胞的OD值约1.0左右。细胞贴壁后，将药物稀释成一定

的梯度浓度，每浓度设3复孔，分实验组、溶剂对照组及调零组加药，倒置显微镜

下观察细胞生长情况并拍照记录。在48 h后，采用MTT法进行细胞活力检测，每

孔加入20 μL MTT溶液，继续培养4 h，小心吸除孔内液体，避免接触孔内结晶物，

每孔加入100 ml的DMSO，于恒速摇床上避光摇晃。待结晶物充分溶解后，在酶

标仪上读取OD值（波长570 nm，参考波长630 nm），测得吸光度A值。生长抑

制率的计算公式为：生长抑制率（%）=（1－OD实验组 / OD对照组）×100%。根

据各浓度的抑制率可作图得到剂量反应曲线，作图软件为GraphPad Prism 5，从图

中可估算得药物的半数抑制浓度IC₅₀，采用Logit法精确计算药物的

IC₅₀。

锌配合物和顺铂对食道癌Eca109细胞生长抑制作用如图5所示。从图5可知，锌

配合物的抗肿瘤活性明显高于顺铂，该锌配合物对Eca109细胞半数抑制浓度

IC₅₀值为22.1±6.7μM，低于顺铂的IC₅₀

（62.5±12.4μM），和自由配体IC₅₀ (24.7±7.8μM)，该锌配合物具有

明显的抗肿瘤活性。