2024年5月6日发(作者：布凌晓)
微生物与感染
2008
年
9
月第
3
卷第
3
期
JournalofMicrobesandInfection,September2008,Vol3,No.3
・
175
・
幽门螺杆菌
CagA
蛋白研究进展
汪 苏 周建奖 单可人
幽门螺杆菌
(
Helicobacterpylori,
Hp
)
分泌的许多
毒力因子与胃部疾病有关
,
其中毒素相关基因
A
(
cytotoxin
2
associatedgeneA,cagA
)
表达的蛋白
CagA
得到特别关注。
cag
致病岛
(
cagpathogenicityisland,
cagPAI
)
编码的Ⅳ型分泌系统
(
T4SS
)
将
CagA
运输到
胃上皮细胞
,
一旦进入胃上皮细胞
,CagA
通过依赖
或不依赖酪氨酸磷酸化与多种细胞蛋白作用
,
调控
细胞生长和运动相关的信号通路
,
使胃上皮细胞发
生转化而致癌变。最近的研究发现
,
整联蛋白
(
integrin
)
、
c
2
Abl
等在
CagA
作用于宿主细胞的过程
中起到了非常重要的作用。现就
CagA
的研究进展
综述如下。
CagA
和整联蛋白
感染
cagA
+
株是造成东、西方胃癌发病差异的主要
原因之一。
cagA
基因编码
(
1
1
20
～
1
1
45
)
×
10
5
的
CagA,
通
过Ⅳ型分泌系统输送到胃上皮细胞
,
然后定位于细
胞的浆膜面
,
转位的
CagA
通过
Src
家族蛋白激酶
(
Srcfamilykinase,SFK
)
发生酪氨酸磷酸化。酪氨酸
的磷酸化发生在
cagA
的
Glu
2
Pro
2
Ile
2
Tyr
2
Ala
(
EPIYA
)
基序
(
motif
)
上。
EPIYA
基序有很大的多样性
,
从西
方国家分离的
Hp
主要由
EPIYA
2
A
、
EPIYA
2
B
和西方
株特有的
EPIYA
2
C
构成
,EPIYA
～
C
在不同的西方分
离株中重复的次数不同
,
一般为
1
～
3
次。而东亚地
区分离的
Hp
主要由
EPIYA
2
A
、2
B
和2
D
构成。在西
方和东亚菌株中其主要的酪氨酸磷酸化位点分别位
于
EPIYA
2
C
和
EPIYA
2
D
[1,2]
。
长期以来
,Hp
的Ⅳ型分泌系统怎样将
CagA
转
位到胃上皮细胞的机制并不清楚。直到
2007
年
,
Kwok
等
[3]
首次报道了整联蛋白是连接
Hp
和胃上皮
根据是否表达空泡毒素
(
vacuolatingcytotoxin,
VacA
)
和
CagA,Hp
被分为Ⅰ型
(
VacA
+
,CagA
+
)
菌株
型菌
和Ⅱ型
(
VacA
-
,CagA
-
)
菌株。临床资料显示Ⅰ
株与严重的胃十二指肠疾病相关。Ⅰ型
Hp
菌株有
以
cagA
为标志的、具有细菌致病岛典型特征的约
40kb
的特殊基因片段
,
称为
cagPAI
。随后的大量研
究证实
cagPAI
在
Hp
的致病中起了重要作用
,
是
Hp
菌株具有更强毒力的标志。
cagPAI
有
27
～
31
个基
因
,
包括
cagA
基因和
18
个编码Ⅳ型分泌系统的基
因。
cagA
基因位于
cagPAI
的
C
端
,
所编码的
CagA
是唯一已知的由
cagPAI
编码的功能蛋白。游离的
CagA
不能进入胃上皮细胞。
CagA
的定植依赖于Ⅳ
型分泌系统
,
因此
,
Ⅳ型分泌系统对于
CagA
运送到
宿主细胞内是必需的。
Hp
包括西方株和东亚株
,
近
40%
的从西方国家分离的菌株不含有
cagPAI,
被称
为
cagA
阴性
(
cagA
-
)
,
而
90%
～
95%
从东亚国家分
离的菌株为
cagA
阳性
(
cagA
+
)
。感染
cagA
+
菌株与
高发的胃黏膜炎症、严重的胃萎缩和胃癌有关
,
推测
细胞并导致
CagA
蛋白转位的关键分子。整联蛋白
是哺乳动物细胞上一类重要的黏附受体
,
由
α
和
β
亚单位组成异源二聚体
,
参与正常的细胞功能
,
介导
细胞与细胞、细胞与细胞外基质和细胞与病原体之
间的相互作用。
Kwok
等
[3]
研究发现
,
位于胃上皮细
β
胞表面的整联蛋白是由
α
5
和
β
1
构成的
α
51
受体
,
而
在
Hp
的Ⅳ型分泌系统的表面有整联蛋白的配体
:
即由
cagPAI
编码的基因产物
CagL
(
cagligand
)
,CagL
是致病性
Hp
菌株中高度保守的一个蛋白
,
含有精
氨酸2甘氨酸2天门冬氨酸基序
(
RGD
)
,
表达于
Hp
的
Ⅳ型分泌菌毛
(
type
2Ⅳ
secretionpilus
)
的表面
,RGD
基序是整联蛋白的识别位点。当
Hp
感染胃上皮细
胞以后
,Hp
的Ⅳ型分泌系统分泌菌毛与胃上皮细胞
接触
,
其表面的
CagL
通过它的
RGD
基序与细胞的
β
表面受体2整联蛋白
α
51
结合
,
并激活整联蛋白
,
这
样的相互作用诱导
Hp
将
CagA
输送到上皮细胞
,
同
时激活上皮细胞内的酪氨酸激酶
(
焦点粘连激酶
,
focaladhesionkinase,FAK
)
,
与
Src
、
FAK
和
Src
形成有
基金项目
:
国家自然科学基金资助项目
(
30560038
)
;
贵州省科技
技术基金项目
[
黔科合丁字
(
2007
)
2084]
作者单位
:
贵阳医学院分子生物学重点实验室
,
贵阳
550004
通讯作者
:
周建奖
,E
2
mail:zjjdjb@hotmail
1
com
活性的复合物
,
使已经转位的
CagA
磷酸化
,
启动下
β
游的信号通路。因此整联蛋白
α
L
的直接作
51
和
Cag
© 1994-2008 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved.
・
176
・
微生物与感染
2008
年
9
月第
3
卷第
3
期
JournalofMicrobesandInfection,September2008,Vol3,No.3
用对Ⅳ型分泌系统的功能和
CagA
的转位至关重要。
非受体酪氨酸蛋白激酶
c
2
Abl
CagA
一旦被
SFK
磷酸化后
,
结合并激活含有
SH
2
结构域的酪氨酸磷酸酶
(
Srchomology2domain
tyrosinephosphatase,SHP
2
2
)
。
SHP
2
2
由
2
个
SH
2
结构
域
(
N
2
SH
2
、
C
2
SH
2
)
、
PTP
和
C
端构成。
CagA
2
SHP
2
2
复
要进一步的研究。
SFK
引起
CagA
磷酸化是
Hp
感染致病的主要原
因
,
但随后
SFK
迅速失活
,
而
CagA
却能持续磷酸
化
,
说明存在着另一种分子或机制。直到
2007
年
,
Tammer
等
[8]
和
Poppe
等
[9]
先后发现引起
CagA
磷酸
化的激酶除了
SFK
以外还存在另一个非受体酪氨
酸蛋白激酶
c
2
Abl
。
SFK
只在感染的早期阶段发挥作用。
CagA
磷
合物在体外转化或感染细胞中被发现
,
在
CagA
+
病
人的胃黏膜中也被发现。
SHP
2
2
在胃癌发生中起重
要作用。西方和东亚菌株
CagA
与
SHP
2
2
作用的位
点不同
,
分别是
EPIYA
2
C
和
EPIYA
2
D,
并且
SHP
2
2
的
N
2
SH
2
区、
C
2
SH
2
区都是必需的。研究发现编码
SHP
2
2
中
N
2
SH
2
和
PTP
结构域的
PTPN11/SHP
2
2
基
因外显子
3
和
8
的变异可导致自我抑制作用减弱
,
从而使磷酸酶活性持续激活
,
而
CagA
引起的
SHP
2
2
持续激活正是模拟了这一原理。同时胃上皮细胞中
长期高表达的
SHP
2
2
也能诱导细胞凋亡
,
为胃上皮
细胞的转化提供了条件
[4]
。
在体外
,
许多研究者用
CagA
+
的
Hp
感染胃上
皮细胞株
AGS,
可导致
AGS
细胞出现以细胞伸长和
扩散为特征的独特的形态学改变
,
称为“蜂鸟表型”
(
hummingbirdphenotype
)
。随后
Higashi
等
[5]
用含
CagA
的真核表达质粒转染
AGS
细胞也可使细胞出
现“蜂鸟表型”
,
使细胞的运动力增强
,
引起细胞异常
的增殖和运动
,
最终导致癌变。并且发现“蜂鸟表
型”依赖于
CagA
转位到宿主细胞
,
然后
CagA
的酪氨
酸被磷酸化
,
磷酸化的
CagA
与
SHP
2
2
结合
,CagA
与
SHP
2
2
的这种相互作用是引起“蜂鸟表型”的主要原
因。而当细胞感染
HpCagA
-
,CagA
变异以及用
SFK
抑制剂
PP2
处理
(
CagA
不能被磷酸化
)
的细胞株中
均没有“蜂鸟表型”的出现。
2007
年
,Saadat
等
[6]
发
现
CagA
与
SHP
2
2
的相互作用能抑制在上皮细胞极
性中起重要作用的蛋白酶激活受体
1
(
protease
2
activatedreceptor
2
1,PAR1
)
激酶的活性
,
从而削弱了
细胞之间的连接和极性
,
促进了“蜂鸟表型”的形成。
细胞的“蜂鸟表型”与西方株中
EPIYA
2
C
的数量及毒
性有关
,
也与
CagA
的磷酸化水平、
CagA
与
SHP
2
2
的
结合活力相关。在磷酸化水平相同情况下
,
东亚株
EPIYA
2
D
与
SHP
2
2
的亲和力较西方株
EPIYA
2
C
更
酸化后通过
EPIYA
2
A
及
EPIYA
2
B
位点上的磷酸化
酪氨酸与
C
端
Src
激酶
(
C
2
terminalSrckinase,Csk
)
结
合
,
激活
Csk,
激活的
Csk
磷酸化
SFK
上的抑制性酪
氨酸
,
抑制性酪氨酸磷酸化后
SFK
迅速失活。
2007
年
,
有学者在
Hp
感染的细胞中观察到持续的
CagA
磷酸化
,
这种持续性磷酸化是由
c
2
Abl
直接磷酸化
CagA
所致
,
因此
c
2
Abl
在感染的后期阶段起了主要
作用
,
并且
c
2
Abl
的激活需要
CagPAI
编码的
T4SS,
只
有共转染磷酸化的
Abl
和野生型
CagA
才能促进
[8]
AGS
细胞出现“蜂鸟表型”
。在
Hp
感染中衔接蛋
白
Crk
Ⅱ是
c
2
Abl
激酶的下游位点之一
,Crk
Ⅱ被
c
2
Abl
磷酸化
,
促进
Hp
诱导的细胞肌动蛋白骨架重
排和皮层肌动蛋白
(
cortactin
)
酪氨酸去磷酸化
,
推测
可能是
Hp
感染后细胞出现“蜂鸟表型”的原因
[9]
。
细胞“蜂鸟表型”的出现说明细胞的黏附能力下降
,
移动能力增强
,
可能与细胞癌变有关。
SHP
2
2
通过依赖
Ras
和不依赖
Ras
的途径调控
胞外信号调节激酶
(
extracellularsignal
2
regulated
kinase,ERK
)
/
丝裂原活化蛋白激酶
(
mitogen
2
activated
proteinkinases,MAPK
)
信号通路。在胃上皮细胞中
,
转位并被激活的
CagA
导致
ERK/MAPK
长期激活
,
持续激活的
ERK
在细胞周期的
G
1
到
S
期进程中起
重要作用
[10]
,
可促进胃上皮细胞的增生
,
这也可能
是促进胃癌形成的原因之一。
CagA
激活的非磷酸化通路
强
,
诱导更强的“蜂鸟表型”。此外
,
激活的
SHP
2
2
使
另一酪氨酸蛋白激酶
FAK
的磷酸化水平下降
,
抑制
了
FAK
激酶的活性
,
增强了
CagA
引起的“蜂鸟表
型”的形态学改变
[7]
。迄今为止
,
细胞的“蜂鸟表型”
的形态学改变在人胃癌形成中的作用并不明确
,
需
研究发现
,
激活的
CagA
除了通过磷酸化酪氨酸
激活下游信号通路
,
还可以通过其他方式激活下游
分子
,
以不同于磷酸化通路的机制参与
Hp
感染的
致病和致癌作用。
细胞中
CagA
多聚化是
CagA
与
SHP
2
2
相互作用
的前提
,
且
CagA
的多聚化不依靠酪氨酸磷酸化。西
方株和东亚株
CagA
大多数只有
1
个
SHP
2
2
结合位
点
,
但
CagA
与
SHP
2
2
作用时
SHP
2
2
的
N
2
SH
2
结构
域、
C
2
SH
2
结构域都是必需的
,
这就需要
CagA
的多
聚化。
2
个酪氨酸磷酸化的
CagA
单体可与单独
© 1994-2008 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved.
2024年5月6日发(作者：布凌晓)
微生物与感染
2008
年
9
月第
3
卷第
3
期
JournalofMicrobesandInfection,September2008,Vol3,No.3
・
175
・
幽门螺杆菌
CagA
蛋白研究进展
汪 苏 周建奖 单可人
幽门螺杆菌
(
Helicobacterpylori,
Hp
)
分泌的许多
毒力因子与胃部疾病有关
,
其中毒素相关基因
A
(
cytotoxin
2
associatedgeneA,cagA
)
表达的蛋白
CagA
得到特别关注。
cag
致病岛
(
cagpathogenicityisland,
cagPAI
)
编码的Ⅳ型分泌系统
(
T4SS
)
将
CagA
运输到
胃上皮细胞
,
一旦进入胃上皮细胞
,CagA
通过依赖
或不依赖酪氨酸磷酸化与多种细胞蛋白作用
,
调控
细胞生长和运动相关的信号通路
,
使胃上皮细胞发
生转化而致癌变。最近的研究发现
,
整联蛋白
(
integrin
)
、
c
2
Abl
等在
CagA
作用于宿主细胞的过程
中起到了非常重要的作用。现就
CagA
的研究进展
综述如下。
CagA
和整联蛋白
感染
cagA
+
株是造成东、西方胃癌发病差异的主要
原因之一。
cagA
基因编码
(
1
1
20
～
1
1
45
)
×
10
5
的
CagA,
通
过Ⅳ型分泌系统输送到胃上皮细胞
,
然后定位于细
胞的浆膜面
,
转位的
CagA
通过
Src
家族蛋白激酶
(
Srcfamilykinase,SFK
)
发生酪氨酸磷酸化。酪氨酸
的磷酸化发生在
cagA
的
Glu
2
Pro
2
Ile
2
Tyr
2
Ala
(
EPIYA
)
基序
(
motif
)
上。
EPIYA
基序有很大的多样性
,
从西
方国家分离的
Hp
主要由
EPIYA
2
A
、
EPIYA
2
B
和西方
株特有的
EPIYA
2
C
构成
,EPIYA
～
C
在不同的西方分
离株中重复的次数不同
,
一般为
1
～
3
次。而东亚地
区分离的
Hp
主要由
EPIYA
2
A
、2
B
和2
D
构成。在西
方和东亚菌株中其主要的酪氨酸磷酸化位点分别位
于
EPIYA
2
C
和
EPIYA
2
D
[1,2]
。
长期以来
,Hp
的Ⅳ型分泌系统怎样将
CagA
转
位到胃上皮细胞的机制并不清楚。直到
2007
年
,
Kwok
等
[3]
首次报道了整联蛋白是连接
Hp
和胃上皮
根据是否表达空泡毒素
(
vacuolatingcytotoxin,
VacA
)
和
CagA,Hp
被分为Ⅰ型
(
VacA
+
,CagA
+
)
菌株
型菌
和Ⅱ型
(
VacA
-
,CagA
-
)
菌株。临床资料显示Ⅰ
株与严重的胃十二指肠疾病相关。Ⅰ型
Hp
菌株有
以
cagA
为标志的、具有细菌致病岛典型特征的约
40kb
的特殊基因片段
,
称为
cagPAI
。随后的大量研
究证实
cagPAI
在
Hp
的致病中起了重要作用
,
是
Hp
菌株具有更强毒力的标志。
cagPAI
有
27
～
31
个基
因
,
包括
cagA
基因和
18
个编码Ⅳ型分泌系统的基
因。
cagA
基因位于
cagPAI
的
C
端
,
所编码的
CagA
是唯一已知的由
cagPAI
编码的功能蛋白。游离的
CagA
不能进入胃上皮细胞。
CagA
的定植依赖于Ⅳ
型分泌系统
,
因此
,
Ⅳ型分泌系统对于
CagA
运送到
宿主细胞内是必需的。
Hp
包括西方株和东亚株
,
近
40%
的从西方国家分离的菌株不含有
cagPAI,
被称
为
cagA
阴性
(
cagA
-
)
,
而
90%
～
95%
从东亚国家分
离的菌株为
cagA
阳性
(
cagA
+
)
。感染
cagA
+
菌株与
高发的胃黏膜炎症、严重的胃萎缩和胃癌有关
,
推测
细胞并导致
CagA
蛋白转位的关键分子。整联蛋白
是哺乳动物细胞上一类重要的黏附受体
,
由
α
和
β
亚单位组成异源二聚体
,
参与正常的细胞功能
,
介导
细胞与细胞、细胞与细胞外基质和细胞与病原体之
间的相互作用。
Kwok
等
[3]
研究发现
,
位于胃上皮细
β
胞表面的整联蛋白是由
α
5
和
β
1
构成的
α
51
受体
,
而
在
Hp
的Ⅳ型分泌系统的表面有整联蛋白的配体
:
即由
cagPAI
编码的基因产物
CagL
(
cagligand
)
,CagL
是致病性
Hp
菌株中高度保守的一个蛋白
,
含有精
氨酸2甘氨酸2天门冬氨酸基序
(
RGD
)
,
表达于
Hp
的
Ⅳ型分泌菌毛
(
type
2Ⅳ
secretionpilus
)
的表面
,RGD
基序是整联蛋白的识别位点。当
Hp
感染胃上皮细
胞以后
,Hp
的Ⅳ型分泌系统分泌菌毛与胃上皮细胞
接触
,
其表面的
CagL
通过它的
RGD
基序与细胞的
β
表面受体2整联蛋白
α
51
结合
,
并激活整联蛋白
,
这
样的相互作用诱导
Hp
将
CagA
输送到上皮细胞
,
同
时激活上皮细胞内的酪氨酸激酶
(
焦点粘连激酶
,
focaladhesionkinase,FAK
)
,
与
Src
、
FAK
和
Src
形成有
基金项目
:
国家自然科学基金资助项目
(
30560038
)
;
贵州省科技
技术基金项目
[
黔科合丁字
(
2007
)
2084]
作者单位
:
贵阳医学院分子生物学重点实验室
,
贵阳
550004
通讯作者
:
周建奖
,E
2
mail:zjjdjb@hotmail
1
com
活性的复合物
,
使已经转位的
CagA
磷酸化
,
启动下
β
游的信号通路。因此整联蛋白
α
L
的直接作
51
和
Cag
© 1994-2008 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved.
・
176
・
微生物与感染
2008
年
9
月第
3
卷第
3
期
JournalofMicrobesandInfection,September2008,Vol3,No.3
用对Ⅳ型分泌系统的功能和
CagA
的转位至关重要。
非受体酪氨酸蛋白激酶
c
2
Abl
CagA
一旦被
SFK
磷酸化后
,
结合并激活含有
SH
2
结构域的酪氨酸磷酸酶
(
Srchomology2domain
tyrosinephosphatase,SHP
2
2
)
。
SHP
2
2
由
2
个
SH
2
结构
域
(
N
2
SH
2
、
C
2
SH
2
)
、
PTP
和
C
端构成。
CagA
2
SHP
2
2
复
要进一步的研究。
SFK
引起
CagA
磷酸化是
Hp
感染致病的主要原
因
,
但随后
SFK
迅速失活
,
而
CagA
却能持续磷酸
化
,
说明存在着另一种分子或机制。直到
2007
年
,
Tammer
等
[8]
和
Poppe
等
[9]
先后发现引起
CagA
磷酸
化的激酶除了
SFK
以外还存在另一个非受体酪氨
酸蛋白激酶
c
2
Abl
。
SFK
只在感染的早期阶段发挥作用。
CagA
磷
合物在体外转化或感染细胞中被发现
,
在
CagA
+
病
人的胃黏膜中也被发现。
SHP
2
2
在胃癌发生中起重
要作用。西方和东亚菌株
CagA
与
SHP
2
2
作用的位
点不同
,
分别是
EPIYA
2
C
和
EPIYA
2
D,
并且
SHP
2
2
的
N
2
SH
2
区、
C
2
SH
2
区都是必需的。研究发现编码
SHP
2
2
中
N
2
SH
2
和
PTP
结构域的
PTPN11/SHP
2
2
基
因外显子
3
和
8
的变异可导致自我抑制作用减弱
,
从而使磷酸酶活性持续激活
,
而
CagA
引起的
SHP
2
2
持续激活正是模拟了这一原理。同时胃上皮细胞中
长期高表达的
SHP
2
2
也能诱导细胞凋亡
,
为胃上皮
细胞的转化提供了条件
[4]
。
在体外
,
许多研究者用
CagA
+
的
Hp
感染胃上
皮细胞株
AGS,
可导致
AGS
细胞出现以细胞伸长和
扩散为特征的独特的形态学改变
,
称为“蜂鸟表型”
(
hummingbirdphenotype
)
。随后
Higashi
等
[5]
用含
CagA
的真核表达质粒转染
AGS
细胞也可使细胞出
现“蜂鸟表型”
,
使细胞的运动力增强
,
引起细胞异常
的增殖和运动
,
最终导致癌变。并且发现“蜂鸟表
型”依赖于
CagA
转位到宿主细胞
,
然后
CagA
的酪氨
酸被磷酸化
,
磷酸化的
CagA
与
SHP
2
2
结合
,CagA
与
SHP
2
2
的这种相互作用是引起“蜂鸟表型”的主要原
因。而当细胞感染
HpCagA
-
,CagA
变异以及用
SFK
抑制剂
PP2
处理
(
CagA
不能被磷酸化
)
的细胞株中
均没有“蜂鸟表型”的出现。
2007
年
,Saadat
等
[6]
发
现
CagA
与
SHP
2
2
的相互作用能抑制在上皮细胞极
性中起重要作用的蛋白酶激活受体
1
(
protease
2
activatedreceptor
2
1,PAR1
)
激酶的活性
,
从而削弱了
细胞之间的连接和极性
,
促进了“蜂鸟表型”的形成。
细胞的“蜂鸟表型”与西方株中
EPIYA
2
C
的数量及毒
性有关
,
也与
CagA
的磷酸化水平、
CagA
与
SHP
2
2
的
结合活力相关。在磷酸化水平相同情况下
,
东亚株
EPIYA
2
D
与
SHP
2
2
的亲和力较西方株
EPIYA
2
C
更
酸化后通过
EPIYA
2
A
及
EPIYA
2
B
位点上的磷酸化
酪氨酸与
C
端
Src
激酶
(
C
2
terminalSrckinase,Csk
)
结
合
,
激活
Csk,
激活的
Csk
磷酸化
SFK
上的抑制性酪
氨酸
,
抑制性酪氨酸磷酸化后
SFK
迅速失活。
2007
年
,
有学者在
Hp
感染的细胞中观察到持续的
CagA
磷酸化
,
这种持续性磷酸化是由
c
2
Abl
直接磷酸化
CagA
所致
,
因此
c
2
Abl
在感染的后期阶段起了主要
作用
,
并且
c
2
Abl
的激活需要
CagPAI
编码的
T4SS,
只
有共转染磷酸化的
Abl
和野生型
CagA
才能促进
[8]
AGS
细胞出现“蜂鸟表型”
。在
Hp
感染中衔接蛋
白
Crk
Ⅱ是
c
2
Abl
激酶的下游位点之一
,Crk
Ⅱ被
c
2
Abl
磷酸化
,
促进
Hp
诱导的细胞肌动蛋白骨架重
排和皮层肌动蛋白
(
cortactin
)
酪氨酸去磷酸化
,
推测
可能是
Hp
感染后细胞出现“蜂鸟表型”的原因
[9]
。
细胞“蜂鸟表型”的出现说明细胞的黏附能力下降
,
移动能力增强
,
可能与细胞癌变有关。
SHP
2
2
通过依赖
Ras
和不依赖
Ras
的途径调控
胞外信号调节激酶
(
extracellularsignal
2
regulated
kinase,ERK
)
/
丝裂原活化蛋白激酶
(
mitogen
2
activated
proteinkinases,MAPK
)
信号通路。在胃上皮细胞中
,
转位并被激活的
CagA
导致
ERK/MAPK
长期激活
,
持续激活的
ERK
在细胞周期的
G
1
到
S
期进程中起
重要作用
[10]
,
可促进胃上皮细胞的增生
,
这也可能
是促进胃癌形成的原因之一。
CagA
激活的非磷酸化通路
强
,
诱导更强的“蜂鸟表型”。此外
,
激活的
SHP
2
2
使
另一酪氨酸蛋白激酶
FAK
的磷酸化水平下降
,
抑制
了
FAK
激酶的活性
,
增强了
CagA
引起的“蜂鸟表
型”的形态学改变
[7]
。迄今为止
,
细胞的“蜂鸟表型”
的形态学改变在人胃癌形成中的作用并不明确
,
需
研究发现
,
激活的
CagA
除了通过磷酸化酪氨酸
激活下游信号通路
,
还可以通过其他方式激活下游
分子
,
以不同于磷酸化通路的机制参与
Hp
感染的
致病和致癌作用。
细胞中
CagA
多聚化是
CagA
与
SHP
2
2
相互作用
的前提
,
且
CagA
的多聚化不依靠酪氨酸磷酸化。西
方株和东亚株
CagA
大多数只有
1
个
SHP
2
2
结合位
点
,
但
CagA
与
SHP
2
2
作用时
SHP
2
2
的
N
2
SH
2
结构
域、
C
2
SH
2
结构域都是必需的
,
这就需要
CagA
的多
聚化。
2
个酪氨酸磷酸化的
CagA
单体可与单独
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