2024年5月20日发(作者：倪雨筠)
GATA转录因子家族与先天性心脏病研究进展
韩燊(综述);蒋立虹;王文举(审校)
【摘 要】GATA转录因子家族是一类含锌指结构的转录调节因子，在心脏发育过
程中发挥着重要作用。大量的研究证据显示，GATA转录因子家族不仅参与心脏的
正常发育，其突变或异常表达与人类先天性心脏病（ CHD）的发生也有密切关系。
该文就表达于心脏的 GATA 转录因子：GATA4、GATA5及GATA6在心脏发育过
程中的作用及其与CHD的关系进行综述，并对常见的突变位点进行简要归纳，从
而提高对GATA转录因子家族的认识。%The GATA transcription factor family
is a group of zinc finger transcription factors and plays an important role in
mammalian heart development.A lot of studies indicate that GATA
transcription factor family not only participates in the normal development
of the heart ,its mutation and abnormal expression also has a close
relationship with congenital heart is to make a review of the
influence of GATA4, GATA5 and GATA6 on the normal heart development
and the relationship with congenital heart disease,and summarize the
mutation site information,so as to improve the knowledge on the GATA
family.
【期刊名称】《医学综述》
【年(卷),期】2016(022)004
【总页数】5页(P628-632)
【关键词】先天性心脏病;GATA转录因子;心脏发育
【作 者】韩燊(综述);蒋立虹;王文举(审校)
【作者单位】昆明医科大学附属延安医院心脏大血管外科，昆明650051;昆明医
科大学附属延安医院心脏大血管外科，昆明650051;昆明医科大学附属延安医院
心脏大血管外科，昆明650051
【正文语种】中 文
【中图分类】R394-3
△在读研究生 ※通讯作者E-mail:********************
先天性心脏病(congenital heart disease，CHD)是胎儿时期心血管的发育异常及
障碍或是出生后本应该退化的组织未能及时退化(部分停顿)而形成的心血管畸形。
CHD是人类最为常见的出生缺陷疾病，是婴幼儿非感染性疾病中最主要的死亡原
因[1]。早在1968年，就有学者提出CHD发病的多因素理论，越来越多的遗传学
研究表明CHD具有显著的遗传基础[2]，因此识别遗传缺陷对CHD的防治具有重
要的临床意义，而在遗传学的研究中已经明确了与CHD相关的大量基因，这些基
因中大多数为编码调节心脏发育的转录因子。转录因子是信号联级调节基因转录的
最后环节，已有研究证实，转录因子在对心脏发育及心脏特异性基因的调控中起重
要作用，GATA家族又是其中最主要的转录因子之一[3]。现对GATA转录因子家
族与CHD研究进展进行综述。
GATA转录因子家族是含有两个锌指结构(Cys-X2-Cys-X17-Cys-X2-Cys)的一个
高度保守的DNA结合域，因其优先结合靶基因启动子的核苷酸序列片段为5′-
(A/T)GATA(A/GA)-3′而得名，GATA转录因子家族在进化上高度保守，对调节多
种细胞的生长、分化和存活及维持机体的功能发挥着重要作用。其两个锌指结构在
结合DNA时发挥不同作用，C端锌指是结合WGATAR(W=A/T；R=A/G，是进
化上高度保守的锌指结构)DNA序列的结构，而N端锌指能结合相互作用的蛋白，
也可以调节与DNA结合的稳定性和特异性，两者协同作用提高了与DNA结合的
亲和力和识别范围[4]。
研究发现，GATA家族包括6个不同的分支簇，根据其在发生复制事件时间的不
同和细胞内定位、结构和功能不同可分为两个亚家族：GATA1、GATA2和
GATA3，主要表达于造血系统，与正常造血细胞的生长调控和分化密切相关；
GATA4、GATA5和GATA6，主要表达于来源为中胚层和内胚层的各种不同器官
组织中，如心脏、胃肠及性腺等，对组织特异性基因的表达起关键性的调控作用。
2.1 GATA4在心脏发育过程中的作用 人类GATA4转录因子定位于染色体
8p23.1～p22[5],互补DNA全长3372 bp，包括了7个外显子(5′端有一个非编码
外显子)，共编码了442个氨基酸，相对分子质量为44 627。GATA4是心脏发生
调控网络中非常重要的转录因子，其首先在心前期的中胚层表达，随后在心内膜和
心肌中表达，主要参与心脏的正常发育及心脏发生后对心原细胞在心脏的特异分化
和迁移[6]。正常表达水平对心脏的环化、心房、心室发育、房室瓣形成以及传导
系统的维持起着关键作用[7]；GATA4为心脏发育过程中的一个剂量依赖型转录因
子，只有不低于正常水平的30%～50%，才能维持心脏的正常发育和胚胎存活，
Pu等[8]利用基因打靶技术证实了在小鼠心脏发育过程中，GATA4表达水平降低，
心肌细胞复制减少，能显著影响心脏正常的形态发育(常表现为完全性房室通道缺
损、右心室双出口等)和胚胎存活(常于孕龄第13.5～16.5日死亡)。小鼠胚胎发育
过程中，GATA4-/-基因缺失小鼠将会由于胚胎心脏原基不能迁移至腹侧中线融合
成单一心管，出现心管分叉，形成双心管，出现严重的心脏和前肠形成的缺陷,胚
胎也将在胎龄8.5 d死亡[9-10]。GATA4在心脏发育过程中可能是通过调控多种
心脏结构基因的表达(包括α肌球蛋白重链、肌球蛋白轻链1/3、心肌肌钙蛋白C、
心肌肌钙蛋白I、心房钠尿肽和脑尿肽)，以及通过其锌指结构的介导与TBX5、
NKX2.5、MEF2等心脏特异性转录因子相互作用形成复合物，从而起到调节心脏
发育的作用[11]。
2.2 GATA5在心脏发育过程中的作用 人类GATA5基因定位于染色体
20q13.33，含有7个外显子(其中第一个为非编码外显子)，编码由397个氨基酸
所组成的转录因子[12]。GATA5被认为是心脏形成过程中的看家调节基因，在对
其他心脏基因(如NKx2.5)的表达、心肌前体细胞的形成、心肌与心内膜形成及心
室腔的分化等心脏发育方面发挥重要作用[13]。在对斑马鱼胚胎的研究中，研究发
现[14]，GATA5为一个较早期的剂量依赖型转录因子，在GATA4之前就对早期
心脏发育起调控作用。Heicklen-Klein等[15]发现GATA5基因敲除，可因心内膜
缺损及心肌分化迁移障碍而导致胚胎死亡。然而,在小鼠中GATA5的缺损却没有
造成心脏发育的异常，而只是引起泌尿系统的发育异常[16]，但是GATA5与
GATA4或GATA6双基因敲除杂合子小鼠则因严重的流出道发育障碍(右心室双出
口等)而在胚胎期或出生不久后死亡[17]，在体外对小鼠胚胎干细胞分化的实验中，
过表达GATA5能促进胚胎干细胞分化为心肌细胞并表达心肌细胞特有的蛋白，同
时表现出心肌细胞的生理活性，而且GATA5的表达能使GATA4及GATA6的表
达量升高[18]，这些都说明其他的GATA因子(主要是GATA4和GATA6)在小鼠
心脏发育过程中可能对GATA5的缺失起到弥补作用，推测GATA5可能为关键的
调节因子，与两者相互协同调节心脏的形成。GATA5可能是通过影响下游的一些
靶基因，如α肌凝蛋白重链基因、β肌凝蛋白重链基因、脑钠肽和缝隙连接蛋白
40基因等，使其表达水平降低，而引起心脏发育异常[19]。
2.3 GATA-6在心脏发育过程中的作用 人类GATA6基因定位于染色体
18q11.11～q11.12，包含7个外显子(5′端第一个为非编码外显子)，全程34 812
bp，编码595个氨基酸[20],因其结构和功能上与GATA4存在显著的相似性，故
有研究者认为其在心脏发育过程及正常功能的维持中发挥着重要作用[10]；原位杂
交实验证实GATA6主要在心脏神经嵴中大量表达，部分失活会导致心脏流出道的
发育异常；GATA6-/-基因敲除小鼠，因胚胎的内脏内胚层和胚外内胚层分化受抑
制，且导致GATA4的低表达，胚胎也将于胎龄6.5～7.5 d心脏形成之前死亡
[21],GATA4+/-和GATA6+/-联合基因敲除双杂合子小鼠在胚胎期100%死亡，
常表现为心脏间隔缺损、心脏流出道异常、心肌发育分化不良等心血管发育缺陷
[10]；GATA6+/-和GATA5+/-双基因敲除也可以导致小鼠右心室双出口和心脏间
隔缺损[21]；而利用四倍体补偿技术消除GATA6-/-和GATA4-/- 小鼠胚外内胚层
形成障碍，发现GATA6对心肌细胞的发育过程中转录因子网络的正常表达是不可
缺少的[22]。有研究证实，GATA6可以直接调控脑信号蛋白3C-神经丛蛋白A2
信号通路，影响心脏神经嵴细胞的正常迁移，从而造成心脏流出道的发育异常(如
永存动脉干、右心室双出口、主动脉弓异常等)[23-25]。也有研究证实，GATA6
可能通过调节骨形态发生蛋白4信号来影响心脏的发育过程[25]。总之，GATA6
能单独或协同其他转录因子(GATA4、GATA5及NKX2.5等)调节下游靶基因(如肌
凝蛋白重链及轻链基因、肌钙蛋白基因、血管紧张素Ⅱ 1型受体基因、脑钠肽等)
的转录活性，从而影响心脏发育[26]。
3.1 GATA4与CHD GATA4在心脏发育及成熟过程中均有表达，越来越多的研
究证实[11，26]，其与人类CHD的发生有密切关系，GATA4的单个基因或多个
基因的突变或异常表达均会导致多种类型CHD的发生，如先天性房间隔缺损
(atrial septal defect，ASD)、室间隔缺损(ventricular septal defect，VSD)、法
洛四联症(tetralogy of fallot，TOF)及动脉导管未闭等(图1)；在家系研究中，
2003年Garg等[27]首次在两个独立的CHD患者家系中运用分子遗传学研究，检
测到两个GATA4突变(G296S、E359del)，首次证实GATA4基因突变时CHD致
病原因之一，从而开启了GATA4基因与人类CHD相关性研究的热潮；而后
2004年Okubo等[28]在对一个日本ASD家系研究中发现，遗传方式为常染色体
显性遗传，进一步遗传分析发现致病基因为家族一致性的GATA4基因突变
(1074delC)；Hirayama-Yamada等[29]也于2005年发现了家系ASD GATA4
基因的两个突变(S52F和E359Xfs)；Chen等[30]在一个ASD家系中，发现了
GATA4基因的一个新突变(M310V)，该突变导致了中国家族性的遗传性ASD；徐
小延等[31]选择GATA4基因编码区的4个编码区内单核苷酸多态性，对62个单
纯性CHD家系进行基因分析，发现了L39V、P66A和G377S这3个单核苷酸多
态性位点，证明了GATA4基因中部分单核苷酸多态性与单纯性CHD有明显相关
性，而以上突变的具体作用机制仍不明确。在对散发CHD的研究中，Nemer等
[32]对26例TOF和94例其他CHD患者进行基因分析，在2例TOF患者中发现
一个杂合突变(E216D)，而该突变可能是降低了下游靶基因的活性，从而导致
CHD的发生。
3.2 GATA5与CHD GATA5为GATA基因家较新的研究成员，GATA5的突变
会导致人类多种CHD的发生，如先天性心脏间隔缺损、右心室双出口、TOF、主
动脉瓣二叶畸形等(图2)。Dong等[33]在120例VSD患者中发现1例GATA5突
变(L199V)，功能分析显示该突变降低了转录活性，从而引起CHD；毛红柳和刘
兴元[19]对100例CHD患者进行研究，结果在1例VSD患者中发现GATA5突
变(R132L)，在1例动脉导管未闭患者中发现P331T突变，两个突变分别位于转
录激活结构域和核定位信号结构域，因此推测是通过抑制转录活性，减少下游基因
表达而诱发CHD。Wei等[34]对130例TOF患者GATA5基因的全编码序列进行
研究发现两个功能缺失性突变(R187G和H207R),生物技术分析证实这两种突变是
通过降低下游基因的转录活性而引起TOF的发生。也有较多的研究显示，主动脉
瓣二叶畸形的发生与GATA5的突变有密切关系，Padang等[35]对100例主动脉
瓣二叶畸形患者的GATA5基因外显子和部分内含子研究发现4种错义突变，即
Q3R、S19W、Y142H和G166S；徐蕾等[36]也在对150例主动脉瓣二叶畸形患
者的GATA5基因编码区的研究中发现了两种突变(M219I和T289I)，以上突变确
切的致病机制和致病性的大小仍有待于研究。
3.3 GATA6与CHD 如前所述，大量研究证实[10,23,26]，GATA6在心脏发育
的过程中表达，迄今为止，已发现GATA6突变的CHD有ASD、VSD、动脉导管
未闭、肺动脉瓣狭窄、永存动脉干及TOF等(图3)。Kodo等[24]在对永存动脉干
患者的研究中发现了GATA6锌指结构区域和核定位区域的突变，而该突变能抑制
下游基因从而破坏脑信号蛋白3C-神经丛蛋白A2信号通路，引起CHD(心脏流出
道畸形)；2010年，Maitra等[37]和Lin等[38]在对310例和210例CHD患者
的研究中分别发现了带有GATA6突变(L198V)和(S184N)的1例TOF患者；
2012年Wang等[39]也在2例TOF患者中发现了2个GATA6基因杂合子突变
(D404Y和E460)，由此可见，GATA6的突变可能与人类TOF发生有关,进一步的
研究显示这些突变导致了GATA6的转录活性下降，影响下游基因转录。Zheng
等[20]在130例VSD患者中发现1例GATA6突变(G220S)，该突变同样使
GATA6转录活性下降；而Maitra等[37]也在1例VSD患者中发现了GATA6突
变(A178V)，但该突变则会增加GATA6的转录活性，说明适当水平的GATA6为
心脏发育所必需的；GATA6的突变，同样也会导致ASD的发生，徐蕾等[40]在对
110例ASD患者的研究中发现1例GATA6突变(Q363E)；Lin等[38]同样在2例
ASD患者中发现了突变(S184N)。上述研究初步证实，GATA6突变可能与人类
CHD的发生有密切关系。
目前对GATA转录因子的结构特征及其在心脏发育过程中的表达调控已有了一定
的了解。但是GATA转录因子突变导致CHD的作用机制仍有待研究；GATA转录
因子与其他的转录因子(如T-Box家族及NK-2家族)和心脏发育基因之间的相互关
系，以及GATA转录因子之间的相互协调作用影响心脏发育的机制仍有待进一步
探索；GATA转录因子与信号通路之间的复杂网络系统仍不完全清楚。随着对
GATA转录因子研究的深入，对心脏发育、心肌分化的调控机制的认识以及对
CHD发生机制将有更进一步的了解，从而对CHD的早期诊断及基因治疗等提供
全新的理论知识。
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2024年5月20日发(作者：倪雨筠)
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而提高对GATA转录因子家族的认识。%The GATA transcription factor family
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【关键词】先天性心脏病;GATA转录因子;心脏发育
【作 者】韩燊(综述);蒋立虹;王文举(审校)
【作者单位】昆明医科大学附属延安医院心脏大血管外科，昆明650051;昆明医
科大学附属延安医院心脏大血管外科，昆明650051;昆明医科大学附属延安医院
心脏大血管外科，昆明650051
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△在读研究生 ※通讯作者E-mail:********************
先天性心脏病(congenital heart disease，CHD)是胎儿时期心血管的发育异常及
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最后环节，已有研究证实，转录因子在对心脏发育及心脏特异性基因的调控中起重
要作用，GATA家族又是其中最主要的转录因子之一[3]。现对GATA转录因子家
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GATA转录因子家族是含有两个锌指结构(Cys-X2-Cys-X17-Cys-X2-Cys)的一个
高度保守的DNA结合域，因其优先结合靶基因启动子的核苷酸序列片段为5′-
(A/T)GATA(A/GA)-3′而得名，GATA转录因子家族在进化上高度保守，对调节多
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结合DNA时发挥不同作用，C端锌指是结合WGATAR(W=A/T；R=A/G，是进
化上高度保守的锌指结构)DNA序列的结构，而N端锌指能结合相互作用的蛋白，
也可以调节与DNA结合的稳定性和特异性，两者协同作用提高了与DNA结合的
亲和力和识别范围[4]。
研究发现，GATA家族包括6个不同的分支簇，根据其在发生复制事件时间的不
同和细胞内定位、结构和功能不同可分为两个亚家族：GATA1、GATA2和
GATA3，主要表达于造血系统，与正常造血细胞的生长调控和分化密切相关；
GATA4、GATA5和GATA6，主要表达于来源为中胚层和内胚层的各种不同器官
组织中，如心脏、胃肠及性腺等，对组织特异性基因的表达起关键性的调控作用。
2.1 GATA4在心脏发育过程中的作用 人类GATA4转录因子定位于染色体
8p23.1～p22[5],互补DNA全长3372 bp，包括了7个外显子(5′端有一个非编码
外显子)，共编码了442个氨基酸，相对分子质量为44 627。GATA4是心脏发生
调控网络中非常重要的转录因子，其首先在心前期的中胚层表达，随后在心内膜和
心肌中表达，主要参与心脏的正常发育及心脏发生后对心原细胞在心脏的特异分化
和迁移[6]。正常表达水平对心脏的环化、心房、心室发育、房室瓣形成以及传导
系统的维持起着关键作用[7]；GATA4为心脏发育过程中的一个剂量依赖型转录因
子，只有不低于正常水平的30%～50%，才能维持心脏的正常发育和胚胎存活，
Pu等[8]利用基因打靶技术证实了在小鼠心脏发育过程中，GATA4表达水平降低，
心肌细胞复制减少，能显著影响心脏正常的形态发育(常表现为完全性房室通道缺
损、右心室双出口等)和胚胎存活(常于孕龄第13.5～16.5日死亡)。小鼠胚胎发育
过程中，GATA4-/-基因缺失小鼠将会由于胚胎心脏原基不能迁移至腹侧中线融合
成单一心管，出现心管分叉，形成双心管，出现严重的心脏和前肠形成的缺陷,胚
胎也将在胎龄8.5 d死亡[9-10]。GATA4在心脏发育过程中可能是通过调控多种
心脏结构基因的表达(包括α肌球蛋白重链、肌球蛋白轻链1/3、心肌肌钙蛋白C、
心肌肌钙蛋白I、心房钠尿肽和脑尿肽)，以及通过其锌指结构的介导与TBX5、
NKX2.5、MEF2等心脏特异性转录因子相互作用形成复合物，从而起到调节心脏
发育的作用[11]。
2.2 GATA5在心脏发育过程中的作用 人类GATA5基因定位于染色体
20q13.33，含有7个外显子(其中第一个为非编码外显子)，编码由397个氨基酸
所组成的转录因子[12]。GATA5被认为是心脏形成过程中的看家调节基因，在对
其他心脏基因(如NKx2.5)的表达、心肌前体细胞的形成、心肌与心内膜形成及心
室腔的分化等心脏发育方面发挥重要作用[13]。在对斑马鱼胚胎的研究中，研究发
现[14]，GATA5为一个较早期的剂量依赖型转录因子，在GATA4之前就对早期
心脏发育起调控作用。Heicklen-Klein等[15]发现GATA5基因敲除，可因心内膜
缺损及心肌分化迁移障碍而导致胚胎死亡。然而,在小鼠中GATA5的缺损却没有
造成心脏发育的异常，而只是引起泌尿系统的发育异常[16]，但是GATA5与
GATA4或GATA6双基因敲除杂合子小鼠则因严重的流出道发育障碍(右心室双出
口等)而在胚胎期或出生不久后死亡[17]，在体外对小鼠胚胎干细胞分化的实验中，
过表达GATA5能促进胚胎干细胞分化为心肌细胞并表达心肌细胞特有的蛋白，同
时表现出心肌细胞的生理活性，而且GATA5的表达能使GATA4及GATA6的表
达量升高[18]，这些都说明其他的GATA因子(主要是GATA4和GATA6)在小鼠
心脏发育过程中可能对GATA5的缺失起到弥补作用，推测GATA5可能为关键的
调节因子，与两者相互协同调节心脏的形成。GATA5可能是通过影响下游的一些
靶基因，如α肌凝蛋白重链基因、β肌凝蛋白重链基因、脑钠肽和缝隙连接蛋白
40基因等，使其表达水平降低，而引起心脏发育异常[19]。
2.3 GATA-6在心脏发育过程中的作用 人类GATA6基因定位于染色体
18q11.11～q11.12，包含7个外显子(5′端第一个为非编码外显子)，全程34 812
bp，编码595个氨基酸[20],因其结构和功能上与GATA4存在显著的相似性，故
有研究者认为其在心脏发育过程及正常功能的维持中发挥着重要作用[10]；原位杂
交实验证实GATA6主要在心脏神经嵴中大量表达，部分失活会导致心脏流出道的
发育异常；GATA6-/-基因敲除小鼠，因胚胎的内脏内胚层和胚外内胚层分化受抑
制，且导致GATA4的低表达，胚胎也将于胎龄6.5～7.5 d心脏形成之前死亡
[21],GATA4+/-和GATA6+/-联合基因敲除双杂合子小鼠在胚胎期100%死亡，
常表现为心脏间隔缺损、心脏流出道异常、心肌发育分化不良等心血管发育缺陷
[10]；GATA6+/-和GATA5+/-双基因敲除也可以导致小鼠右心室双出口和心脏间
隔缺损[21]；而利用四倍体补偿技术消除GATA6-/-和GATA4-/- 小鼠胚外内胚层
形成障碍，发现GATA6对心肌细胞的发育过程中转录因子网络的正常表达是不可
缺少的[22]。有研究证实，GATA6可以直接调控脑信号蛋白3C-神经丛蛋白A2
信号通路，影响心脏神经嵴细胞的正常迁移，从而造成心脏流出道的发育异常(如
永存动脉干、右心室双出口、主动脉弓异常等)[23-25]。也有研究证实，GATA6
可能通过调节骨形态发生蛋白4信号来影响心脏的发育过程[25]。总之，GATA6
能单独或协同其他转录因子(GATA4、GATA5及NKX2.5等)调节下游靶基因(如肌
凝蛋白重链及轻链基因、肌钙蛋白基因、血管紧张素Ⅱ 1型受体基因、脑钠肽等)
的转录活性，从而影响心脏发育[26]。
3.1 GATA4与CHD GATA4在心脏发育及成熟过程中均有表达，越来越多的研
究证实[11，26]，其与人类CHD的发生有密切关系，GATA4的单个基因或多个
基因的突变或异常表达均会导致多种类型CHD的发生，如先天性房间隔缺损
(atrial septal defect，ASD)、室间隔缺损(ventricular septal defect，VSD)、法
洛四联症(tetralogy of fallot，TOF)及动脉导管未闭等(图1)；在家系研究中，
2003年Garg等[27]首次在两个独立的CHD患者家系中运用分子遗传学研究，检
测到两个GATA4突变(G296S、E359del)，首次证实GATA4基因突变时CHD致
病原因之一，从而开启了GATA4基因与人类CHD相关性研究的热潮；而后
2004年Okubo等[28]在对一个日本ASD家系研究中发现，遗传方式为常染色体
显性遗传，进一步遗传分析发现致病基因为家族一致性的GATA4基因突变
(1074delC)；Hirayama-Yamada等[29]也于2005年发现了家系ASD GATA4
基因的两个突变(S52F和E359Xfs)；Chen等[30]在一个ASD家系中，发现了
GATA4基因的一个新突变(M310V)，该突变导致了中国家族性的遗传性ASD；徐
小延等[31]选择GATA4基因编码区的4个编码区内单核苷酸多态性，对62个单
纯性CHD家系进行基因分析，发现了L39V、P66A和G377S这3个单核苷酸多
态性位点，证明了GATA4基因中部分单核苷酸多态性与单纯性CHD有明显相关
性，而以上突变的具体作用机制仍不明确。在对散发CHD的研究中，Nemer等
[32]对26例TOF和94例其他CHD患者进行基因分析，在2例TOF患者中发现
一个杂合突变(E216D)，而该突变可能是降低了下游靶基因的活性，从而导致
CHD的发生。
3.2 GATA5与CHD GATA5为GATA基因家较新的研究成员，GATA5的突变
会导致人类多种CHD的发生，如先天性心脏间隔缺损、右心室双出口、TOF、主
动脉瓣二叶畸形等(图2)。Dong等[33]在120例VSD患者中发现1例GATA5突
变(L199V)，功能分析显示该突变降低了转录活性，从而引起CHD；毛红柳和刘
兴元[19]对100例CHD患者进行研究，结果在1例VSD患者中发现GATA5突
变(R132L)，在1例动脉导管未闭患者中发现P331T突变，两个突变分别位于转
录激活结构域和核定位信号结构域，因此推测是通过抑制转录活性，减少下游基因
表达而诱发CHD。Wei等[34]对130例TOF患者GATA5基因的全编码序列进行
研究发现两个功能缺失性突变(R187G和H207R),生物技术分析证实这两种突变是
通过降低下游基因的转录活性而引起TOF的发生。也有较多的研究显示，主动脉
瓣二叶畸形的发生与GATA5的突变有密切关系，Padang等[35]对100例主动脉
瓣二叶畸形患者的GATA5基因外显子和部分内含子研究发现4种错义突变，即
Q3R、S19W、Y142H和G166S；徐蕾等[36]也在对150例主动脉瓣二叶畸形患
者的GATA5基因编码区的研究中发现了两种突变(M219I和T289I)，以上突变确
切的致病机制和致病性的大小仍有待于研究。
3.3 GATA6与CHD 如前所述，大量研究证实[10,23,26]，GATA6在心脏发育
的过程中表达，迄今为止，已发现GATA6突变的CHD有ASD、VSD、动脉导管
未闭、肺动脉瓣狭窄、永存动脉干及TOF等(图3)。Kodo等[24]在对永存动脉干
患者的研究中发现了GATA6锌指结构区域和核定位区域的突变，而该突变能抑制
下游基因从而破坏脑信号蛋白3C-神经丛蛋白A2信号通路，引起CHD(心脏流出
道畸形)；2010年，Maitra等[37]和Lin等[38]在对310例和210例CHD患者
的研究中分别发现了带有GATA6突变(L198V)和(S184N)的1例TOF患者；
2012年Wang等[39]也在2例TOF患者中发现了2个GATA6基因杂合子突变
(D404Y和E460)，由此可见，GATA6的突变可能与人类TOF发生有关,进一步的
研究显示这些突变导致了GATA6的转录活性下降，影响下游基因转录。Zheng
等[20]在130例VSD患者中发现1例GATA6突变(G220S)，该突变同样使
GATA6转录活性下降；而Maitra等[37]也在1例VSD患者中发现了GATA6突
变(A178V)，但该突变则会增加GATA6的转录活性，说明适当水平的GATA6为
心脏发育所必需的；GATA6的突变，同样也会导致ASD的发生，徐蕾等[40]在对
110例ASD患者的研究中发现1例GATA6突变(Q363E)；Lin等[38]同样在2例
ASD患者中发现了突变(S184N)。上述研究初步证实，GATA6突变可能与人类
CHD的发生有密切关系。
目前对GATA转录因子的结构特征及其在心脏发育过程中的表达调控已有了一定
的了解。但是GATA转录因子突变导致CHD的作用机制仍有待研究；GATA转录
因子与其他的转录因子(如T-Box家族及NK-2家族)和心脏发育基因之间的相互关
系，以及GATA转录因子之间的相互协调作用影响心脏发育的机制仍有待进一步
探索；GATA转录因子与信号通路之间的复杂网络系统仍不完全清楚。随着对
GATA转录因子研究的深入，对心脏发育、心肌分化的调控机制的认识以及对
CHD发生机制将有更进一步的了解，从而对CHD的早期诊断及基因治疗等提供
全新的理论知识。
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