2024年5月23日发(作者：鄢天青)
运动介导的GLUT4转位和骨骼肌葡萄糖摄取
葡萄糖是肌肉收缩重要的原材料，运动时肌肉葡萄糖摄取的限速步骤是葡萄
糖的运输。肌肉收缩后葡萄糖转运子4（GLUT4）从细胞内贮存器转位到细胞膜，
葡萄糖被GLUT4携带通过被动转运进入骨骼肌细胞。细胞膜GLUT4的量增加
在是葡萄糖运输的限速步骤。本文从收缩介导的GLUT4转运的分子信号机制进
行总结，探讨运动介导的GLUT4转位及骨骼肌葡萄糖摄取的机制。
标签：运动GLUT4转位；骨骼肌
葡萄糖是肌肉收缩重要的原材料，肌肉收缩后葡萄糖转运子4（GLUT4）从
细胞内贮存器转位到细胞膜和T-小管，葡萄糖被GLUT4携带通过被动转运进入
骨骼肌细胞。目前对影响GLUT4转位的信号分子有以下7个。
1 Ca2+对肌肉葡萄糖摄取的激活
Witczak等发现在小鼠骨骼肌过表达活性的CaMKKa增加AMPKaT172磷酸
化和葡萄糖摄取[2]。C-PKC亚基能够被钙离子和甘油二脂（DAG）激活，所以
推测C-PKC能够在肌肉收缩时被激活。肌肉特异性敲除PKCλ（lambda）而没有
影响运动诱导的葡萄糖的摄取[3]。钙离子通过引起肌肉收缩和SERCA泵的激
活，引起对肌肉细胞代谢的压力以及AMPK的激活导致肌肉葡萄糖的摄取。
2 MAPK MAPK
家族包括ERK1和ERK2，p38，JNK在肌肉收缩和运动时被激活[4]。研究
显示在大鼠肌肉，通过抑制上游激酶MEK抑制ERK活性并没有抑制收缩诱导
的葡萄糖摄取[5]。有研究显示JNK1 KO小鼠表现出减少的空腹血糖和胰岛素，
尽管如此，没有导致小鼠肌肉收缩诱导的葡萄糖摄取[6]。p38仍没有被认为是一
个重要的调节收缩诱导的葡萄糖摄取的因子[7]。
3肌动蛋白细胞骨架
肌动蛋白细胞骨架已经在许多细胞被证实参与细胞内运输和控制GLUT4转
位的信号传导。在大鼠肱骨内上踝肌肉里，actin被指出在肌纤维膜下形成网眼
样结构[8]。在L6肌管细胞和小鼠腓肠肌肉内，肌动蛋白细胞骨架的重新排列对
胰岛素诱导GLUT4转位非常重要。并且小Rho家族GTP酶 Rac1在这个环节也
发挥作用[9]。近来，小鼠和人运动后能增加肌肉Rac1的GTP 承载，并且化学
性抑制Rac1或基因敲除Rac1都能抑制收缩刺激的葡萄糖摄取[10]。
4一氧化氮
一氧化氮合酶（NOS）在骨骼肌细胞表达，并且当肌肉收缩或运动时NOS
活性和NO表达量增多[11]。有数据显示NOS在快缩肌肉中对收缩刺激的葡萄糖
摄取有作用[12]。
5氧自由基
氧自由基（ROS）也被报道能够激活收缩肌肉的葡萄糖摄取。在运动时肌肉
内ROS的产生增加[13]，并且应用双氧化氢孵育骨骼肌细胞能够增加葡萄糖的
摄取[14]。
6与肌肉能量装载有关的信号
肌肉收缩时，导致磷酸肌酸的浓度下降，并且随着强度和延长运动时间，
ATP也下降，伴随着肌酸和AMP的浓度升高。这些改变导致细胞内能量调节子
AMPK的激活[15]。AMPK是异三聚体酶，由αβγ三个亚基组成，其中α亚基为
催化亚基，β亚基为调节亚基[16]。α亚基β亚基存在两个亚基（α1和2，β1和
2）。γ亚基分为三个（γ1，2，3）。在哺乳动物骨骼肌发现AMPK被激活是由
Winder和Hardie报道[17]。AMPK部分参与运动导致的葡萄功能摄取。但还完
全明确在各种AMPK缺失小鼠模型运动耐受能力下降的原因。AMPK属于
AMPK相关激酶家族，可以被LKB1激活，它的其他家族成员也在骨骼肌表达。
这些家族成员包括QSK，QIK，MARK2/3， SNARK/NUAK2能够被肌肉收缩
激活。当敲除SNARK时收缩刺激的葡萄糖摄取受损[18]。
7收缩时影响葡萄糖摄取的下游靶点
近期对AKT下游的信号的研究揭示了胰岛素和收缩通路有所交汇[19]。这
些汇聚点有：Tre-2，BUB2，CDC16， 1 域家族（TBC1）。在骨骼肌中，这些
是AKT的160kDa底物（AS160），今天通常也叫做TBC1D4，和他的家族成员
TBC1D1。TBC1D4和TBC1D1与GLUT4转运的联系是由Rab（ras homologous
from brain）蛋白完成的。Rab 蛋白是Ras 小GTP酶超家族成员[20]。Rab GTP
酶当结合的GDP转变成GTP时，可以从在细胞质内失活状态转变到固定在细胞
膜上的激活状态，Rab 蛋白与许多膜蛋白转运有关，并且活性的Rabs可以动员
不同的效应物参与囊泡的运输，融合以至于GLUT4转运[21]。
参考文献
[1]Chauveau MA， Kaufmann M. Experiences pour la determination du
coefficient del’activite nutritive et respiratoire des muscles en repos et en travail. C R
Acad Sci 104： 1126 –1132， 1887.
[2]Witczak CA， Jessen N， Warro DM， Toyoda T， Fujii N， Anderson ME，
Hirshman MF， Goodyear LJ. CaMKII regulates contraction- but not insulin-induced
glucose uptake in mouse skeletal muscle. Am J Physiol Endocrinol Metab 298：
E1150–E1160， 2010.
[3]Sajan MP， Bandyopadhyay G， Miura A， Standaert ML， Nimal S，
Longnus SL， Van OE， Hainault I， Foufelle F， Kahn R， Braun U， Leitges
M， Farese RV. AICAR and metformin， but not exercise， increase muscle glucose
transport through AMPK-， ERK-， and PDK1-dependent activation of atypical PKC.
Am J Physiol Endocrinol Metab 298： E179–E192， 2010.[4]Sakamoto K，
Goodyear LJ. Invited review： intracellular signaling in contracting skeletal muscle. J
Appl Physiol 93： 369–383， 2002.
[5]Hayashi T， Hirshman MF， Dufresne SD， Goodyear LJ. Skeletal muscle
contractile activity in vitro stimulates mitogen-activated protein kinase signaling. Am
J Physiol Cell Physiol 277： C701–C707， 1999.
[6]Witczak CA， Hirshman MF， Jessen N， Fujii N， Seifert MM， Brandauer
J， Hotamisligil GS， Goodyear LJ. JNK1 deficiency does not enhance muscle
glucose metabolism in lean mice. Biochem Biophys Res Commun 350： 1063–1068，
2006.
[7]Ribé D， Yang J， Patel S， Koumanov F， Cushman SW， Holman GD.
Endofacial competitive inhibition of GLUT4 intrinsic activity by the MAP kinase
inhibitor inology 146： 1713–1717， 2005.
[8]Brozinick JT Jr， Hawkins ED， Strawbridge AB， Elmendorf JS. Disruption
of cortical actin in skeletal muscle demonstrates an essential role of the cytoskeleton
in glucose transporter 4 translocation in insulin-sensitive tissues. J Biol Chem 279：
40699–40706， 2004.
[9]Ueda S， Kitazawa S， Ishida K， Nishikawa Y， Matsui M， Matsumoto
H， Aoki T， NozakiS， Takeda T， Tamori Y， Aiba A， Kahn CR， Kataoka
T， Satoh T. Crucial role of the small GTPase Rac1 in insulin-stimulated translocation
of glucose transporter 4 to the mouse skeletal muscle sarcolemma. FASEB J 24：
2254–2261， 2010.
[10]Sylow L， Jensen TE， Kleinert M， Mouatt JR， Maarbjerg SJ， Jeppesen
J， Prats C， Chiu TT， Boguslavsky S， Klip A， Schjerling P， Richter EA. Rac1
is a novel regulator of contraction-stimulated glucose uptake in skeletal muscle.
Diabetes 62： 1139–1151， 2013.
[11]Roberts CK， Barnard RJ， Jasman A， Balon TW. Acute exercise increases
nitric oxide synthase activity in skeletal muscle. Am J Physiol Endocrinol Metab 277：
E390–E394， 1999.
[12]Rottman JN， Bracy D， Malabanan C， Yue Z， Clanton J， Wasserman
DH. Contrasting effects of exercise and NOS inhibition on tissue-specific fatty acid
and glucose uptake in mice. Am J Physiol Endocrinol Metab 283： E116–E123，
2002.
[13]Reid MB. Free radicals and muscle fatigue： of ROS， canaries， and the
IOC. Free Radic Biol Med 44： 169–179， 2008.
[14]Jensen TE， Schjerling P， Viollet B， Wojtaszewski JF， Richter EA.
AMPK alpha1 activation is required for stimulation of glucose uptake by twitch
contraction， but not by H2O2， in mouse skeletal muscle. PLoS ONE 3： e2102，
2008.
[15]Broberg S， Sahlin K. Adenine nucleotide degradation in human skeletal
muscle during prolonged exercise. J Appl Physiol 67： 116–122， 1989.[16]Hardie
DG. AMP-activated/SNF1 protein kinases： conserved guardians of cellular energy.
Nat Rev Mol Cell Biol 8： 774–785， 2007.
[17]Winder WW， Hardie DG. Inactivation of acetyl-CoA carboxylase and
activation of AMP-activated protein kinase in muscle during exercise. Am J Physiol
Endocrinol Metab 270： E299–E304， 1996.
[18]Koh HJ， Toyoda T， Fujii N， Jung MM， Rathod A， Middelbeek RJ，
Lessard SJ， Treebak JT， Tsuchihara K， Esumi H， Richter EA， Wojtaszewski
JF， Hirshman MF， Goodyear LJ. Sucrose nonfermenting AMPK-related kinase
（SNARK） mediates contraction-stimulated glucose transport in mouse skeletal
muscle. Proc Natl Acad Sci USA 107： 15541–15546， 2010.
[19]Wojtaszewski JF， Higaki Y， Hirshman MF， Michael MD， Dufresne SD，
Kahn CR， Goodyear LJ. Exercise modulates postreceptor insulin signaling and
glucose transport in muscle-specific insulin receptor knockout mice. J Clin Invest
104： 1257–1264， 1999.
[20]Wennerberg K， Rossman KL， Der CJ. The Ras superfamily at a glance. J
Cell Sci 118： 843–846， 2005.
[21]Kaddai V， Le Marchand-Brustel Y， Cormont M. Rab proteins in
endocytosis and Glut4 trafficking. Acta Physiol 192： 75–88， 2008.
2024年5月23日发(作者：鄢天青)
运动介导的GLUT4转位和骨骼肌葡萄糖摄取
葡萄糖是肌肉收缩重要的原材料，运动时肌肉葡萄糖摄取的限速步骤是葡萄
糖的运输。肌肉收缩后葡萄糖转运子4（GLUT4）从细胞内贮存器转位到细胞膜，
葡萄糖被GLUT4携带通过被动转运进入骨骼肌细胞。细胞膜GLUT4的量增加
在是葡萄糖运输的限速步骤。本文从收缩介导的GLUT4转运的分子信号机制进
行总结，探讨运动介导的GLUT4转位及骨骼肌葡萄糖摄取的机制。
标签：运动GLUT4转位；骨骼肌
葡萄糖是肌肉收缩重要的原材料，肌肉收缩后葡萄糖转运子4（GLUT4）从
细胞内贮存器转位到细胞膜和T-小管，葡萄糖被GLUT4携带通过被动转运进入
骨骼肌细胞。目前对影响GLUT4转位的信号分子有以下7个。
1 Ca2+对肌肉葡萄糖摄取的激活
Witczak等发现在小鼠骨骼肌过表达活性的CaMKKa增加AMPKaT172磷酸
化和葡萄糖摄取[2]。C-PKC亚基能够被钙离子和甘油二脂（DAG）激活，所以
推测C-PKC能够在肌肉收缩时被激活。肌肉特异性敲除PKCλ（lambda）而没有
影响运动诱导的葡萄糖的摄取[3]。钙离子通过引起肌肉收缩和SERCA泵的激
活，引起对肌肉细胞代谢的压力以及AMPK的激活导致肌肉葡萄糖的摄取。
2 MAPK MAPK
家族包括ERK1和ERK2，p38，JNK在肌肉收缩和运动时被激活[4]。研究
显示在大鼠肌肉，通过抑制上游激酶MEK抑制ERK活性并没有抑制收缩诱导
的葡萄糖摄取[5]。有研究显示JNK1 KO小鼠表现出减少的空腹血糖和胰岛素，
尽管如此，没有导致小鼠肌肉收缩诱导的葡萄糖摄取[6]。p38仍没有被认为是一
个重要的调节收缩诱导的葡萄糖摄取的因子[7]。
3肌动蛋白细胞骨架
肌动蛋白细胞骨架已经在许多细胞被证实参与细胞内运输和控制GLUT4转
位的信号传导。在大鼠肱骨内上踝肌肉里，actin被指出在肌纤维膜下形成网眼
样结构[8]。在L6肌管细胞和小鼠腓肠肌肉内，肌动蛋白细胞骨架的重新排列对
胰岛素诱导GLUT4转位非常重要。并且小Rho家族GTP酶 Rac1在这个环节也
发挥作用[9]。近来，小鼠和人运动后能增加肌肉Rac1的GTP 承载，并且化学
性抑制Rac1或基因敲除Rac1都能抑制收缩刺激的葡萄糖摄取[10]。
4一氧化氮
一氧化氮合酶（NOS）在骨骼肌细胞表达，并且当肌肉收缩或运动时NOS
活性和NO表达量增多[11]。有数据显示NOS在快缩肌肉中对收缩刺激的葡萄糖
摄取有作用[12]。
5氧自由基
氧自由基（ROS）也被报道能够激活收缩肌肉的葡萄糖摄取。在运动时肌肉
内ROS的产生增加[13]，并且应用双氧化氢孵育骨骼肌细胞能够增加葡萄糖的
摄取[14]。
6与肌肉能量装载有关的信号
肌肉收缩时，导致磷酸肌酸的浓度下降，并且随着强度和延长运动时间，
ATP也下降，伴随着肌酸和AMP的浓度升高。这些改变导致细胞内能量调节子
AMPK的激活[15]。AMPK是异三聚体酶，由αβγ三个亚基组成，其中α亚基为
催化亚基，β亚基为调节亚基[16]。α亚基β亚基存在两个亚基（α1和2，β1和
2）。γ亚基分为三个（γ1，2，3）。在哺乳动物骨骼肌发现AMPK被激活是由
Winder和Hardie报道[17]。AMPK部分参与运动导致的葡萄功能摄取。但还完
全明确在各种AMPK缺失小鼠模型运动耐受能力下降的原因。AMPK属于
AMPK相关激酶家族，可以被LKB1激活，它的其他家族成员也在骨骼肌表达。
这些家族成员包括QSK，QIK，MARK2/3， SNARK/NUAK2能够被肌肉收缩
激活。当敲除SNARK时收缩刺激的葡萄糖摄取受损[18]。
7收缩时影响葡萄糖摄取的下游靶点
近期对AKT下游的信号的研究揭示了胰岛素和收缩通路有所交汇[19]。这
些汇聚点有：Tre-2，BUB2，CDC16， 1 域家族（TBC1）。在骨骼肌中，这些
是AKT的160kDa底物（AS160），今天通常也叫做TBC1D4，和他的家族成员
TBC1D1。TBC1D4和TBC1D1与GLUT4转运的联系是由Rab（ras homologous
from brain）蛋白完成的。Rab 蛋白是Ras 小GTP酶超家族成员[20]。Rab GTP
酶当结合的GDP转变成GTP时，可以从在细胞质内失活状态转变到固定在细胞
膜上的激活状态，Rab 蛋白与许多膜蛋白转运有关，并且活性的Rabs可以动员
不同的效应物参与囊泡的运输，融合以至于GLUT4转运[21]。
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Longnus SL， Van OE， Hainault I， Foufelle F， Kahn R， Braun U， Leitges
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transport through AMPK-， ERK-， and PDK1-dependent activation of atypical PKC.
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contractile activity in vitro stimulates mitogen-activated protein kinase signaling. Am
J Physiol Cell Physiol 277： C701–C707， 1999.
[6]Witczak CA， Hirshman MF， Jessen N， Fujii N， Seifert MM， Brandauer
J， Hotamisligil GS， Goodyear LJ. JNK1 deficiency does not enhance muscle
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2006.
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[8]Brozinick JT Jr， Hawkins ED， Strawbridge AB， Elmendorf JS. Disruption
of cortical actin in skeletal muscle demonstrates an essential role of the cytoskeleton
in glucose transporter 4 translocation in insulin-sensitive tissues. J Biol Chem 279：
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[9]Ueda S， Kitazawa S， Ishida K， Nishikawa Y， Matsui M， Matsumoto
H， Aoki T， NozakiS， Takeda T， Tamori Y， Aiba A， Kahn CR， Kataoka
T， Satoh T. Crucial role of the small GTPase Rac1 in insulin-stimulated translocation
of glucose transporter 4 to the mouse skeletal muscle sarcolemma. FASEB J 24：
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[10]Sylow L， Jensen TE， Kleinert M， Mouatt JR， Maarbjerg SJ， Jeppesen
J， Prats C， Chiu TT， Boguslavsky S， Klip A， Schjerling P， Richter EA. Rac1
is a novel regulator of contraction-stimulated glucose uptake in skeletal muscle.
Diabetes 62： 1139–1151， 2013.
[11]Roberts CK， Barnard RJ， Jasman A， Balon TW. Acute exercise increases
nitric oxide synthase activity in skeletal muscle. Am J Physiol Endocrinol Metab 277：
E390–E394， 1999.
[12]Rottman JN， Bracy D， Malabanan C， Yue Z， Clanton J， Wasserman
DH. Contrasting effects of exercise and NOS inhibition on tissue-specific fatty acid
and glucose uptake in mice. Am J Physiol Endocrinol Metab 283： E116–E123，
2002.
[13]Reid MB. Free radicals and muscle fatigue： of ROS， canaries， and the
IOC. Free Radic Biol Med 44： 169–179， 2008.
[14]Jensen TE， Schjerling P， Viollet B， Wojtaszewski JF， Richter EA.
AMPK alpha1 activation is required for stimulation of glucose uptake by twitch
contraction， but not by H2O2， in mouse skeletal muscle. PLoS ONE 3： e2102，
2008.
[15]Broberg S， Sahlin K. Adenine nucleotide degradation in human skeletal
muscle during prolonged exercise. J Appl Physiol 67： 116–122， 1989.[16]Hardie
DG. AMP-activated/SNF1 protein kinases： conserved guardians of cellular energy.
Nat Rev Mol Cell Biol 8： 774–785， 2007.
[17]Winder WW， Hardie DG. Inactivation of acetyl-CoA carboxylase and
activation of AMP-activated protein kinase in muscle during exercise. Am J Physiol
Endocrinol Metab 270： E299–E304， 1996.
[18]Koh HJ， Toyoda T， Fujii N， Jung MM， Rathod A， Middelbeek RJ，
Lessard SJ， Treebak JT， Tsuchihara K， Esumi H， Richter EA， Wojtaszewski
JF， Hirshman MF， Goodyear LJ. Sucrose nonfermenting AMPK-related kinase
（SNARK） mediates contraction-stimulated glucose transport in mouse skeletal
muscle. Proc Natl Acad Sci USA 107： 15541–15546， 2010.
[19]Wojtaszewski JF， Higaki Y， Hirshman MF， Michael MD， Dufresne SD，
Kahn CR， Goodyear LJ. Exercise modulates postreceptor insulin signaling and
glucose transport in muscle-specific insulin receptor knockout mice. J Clin Invest
104： 1257–1264， 1999.
[20]Wennerberg K， Rossman KL， Der CJ. The Ras superfamily at a glance. J
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[21]Kaddai V， Le Marchand-Brustel Y， Cormont M. Rab proteins in
endocytosis and Glut4 trafficking. Acta Physiol 192： 75–88， 2008.