2024年5月26日发(作者：端腾逸)
经典信号通路之PI3K-AKT-mTOR信号通路
PI3K是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，与v．src和v．ras等癌基因的产物相
关，且PI3K本身具有丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶的活性，也具有磷脂
酰肌醇激酶的活性。由调节亚基p85和催化亚基p110构成。
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)蛋白家族参与细胞增殖、分化、凋亡和葡萄
糖转运等多种细胞功能的调节。PI3K活性的增加常与多种癌症相关。
PI3K磷 酸化磷脂酰肌醇PI(一种膜磷脂)肌醇环的第3位碳原子。PI在细
胞膜组分中所占比例较小，比磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰丝氨
酸含量少。但在脑细胞膜中，含量较为丰富，达磷脂总量的10%。
PI的肌醇环上有5个可被磷酸化的位点，多种激酶可磷酸化PI肌醇环上
的4th和5th位点，因而通常在这两位点之一或两位点发生磷酸化修饰，
尤其发生在质膜内侧。通常，PI-4,5-二磷酸(PIP2)在磷脂酶C的作用
下，产生二酰甘油(DAG)和肌醇-1,4,5-三磷酸。PI3K转移一个磷酸基团
至位点3，形成的产物对细胞的功能具有重要的影响。譬如，单磷酸化
的PI-3-磷酸，能刺激细胞迁移(cell trafficking)，而未磷酸化的则
不能。PI-3,4-二磷酸则可促进细胞的增殖(生长)和增强对凋亡的抗
性，而其前体分子PI-4-磷酸则不 然。PIP2转换为PI-3,4,5-三磷酸，
可调节细胞的黏附、生长和存活。
PI3K的活化
PI3K可分为3类，其结构与功能各异。其中研究最广泛的为I类PI3K, 此
类PI3K为异源二聚体，由一个调节亚基和一个催化亚基组成。调节亚基
含有SH2和SH3结构域，与含有相应结合位点的靶蛋白相作用。该亚基通
常称为p85, 参考于第一个被发现的亚型(isotype),然而目前已知的6种
调节亚基，大小50至110kDa不等。催化亚基有4种，即p110α,
β,δ,γ，而δ仅限于白细胞，其余则广泛分布于各种细胞中。
PI3K的活化很大程度上参与到靠近其质膜内侧的底物。多种生长因子和
信号传导复合 物，包括成纤维细胞生长因子(FGF)、血管内皮生长因子
(VEGF)、人生长因子(HGF)、血管位蛋白I(Ang1)和胰岛素都能启始PI3K
的启动 过程。这些因子启动受体酪氨酸激酶(RTK)，从而引起自磷酸
化。受体上磷酸化的残基为异源二聚化的PI3Kp85亚基提供了一个停泊
位点 (docking site)。然而在某些情况下，受体磷酸化则会介导募集
一个接头蛋白(adaptor protein)。比如，当胰岛素启动其受体后，则
必须募集一个胰岛素受体底物蛋白(IRS)，来促进PI3K的结合。相似
的，当整连蛋白 integrin(非RTK)被启动后，粘着斑激酶(FAK) 则作为
接头蛋白，将PI3K通过其p85停泊。但在以上各情形下，p85亚基的SH2
和SH3结构域均在一个磷酸化位点与接头蛋白结合。PI3K募集到活化的
受体后，起始多种PI中间体的磷酸化。与癌肿尤其相关的PI3K转化PIP2
为PIP3。
PIP3作为锚定物(anchor)
许多蛋白含有一个Pleckstrin Homology(PH)结构域，因而可使其与PI-
3,4-P2或PI-3,4,5-P3相结合。这种相互作用可以控制蛋白与膜结合的
时间与定位，通过这种方式来调节蛋白的活性。蛋白与脂质间的这种相
互作用亦可能引起蛋白构像的变化而改变蛋白的功能。PI3K启动的结果
是在质膜上产生第二信使PIP3, PIP3与细胞内含有PH结构域的信号蛋白
AKT和PDK1(phosphoinositide dependent kinase-1)结合, 促使PDK1磷
酸化AKT蛋白的Ser308导致AKT活化。其它PDK1的底物还包括PKC(蛋白激
酶C)、S6K(p70S6)和 SGK(serum/glucocorticoid regulated kinases)
。AKT, 亦称为蛋白激酶B(PKB)，是PI3K下游主要的效应物。AKT可分为
3种亚型(AKT1、AKT2、AKT3或PKBα, PKBβ,PKBγ)，3种亚型的功能各
异，但也有重迭。该家族主要有三个成员：AKT1，AKT2和AKT3。其中，
Akt1通过抑制细胞凋亡过程参与了细胞生存途径，Akt1酶也能诱导蛋白
质的合成途径，因此是一个重要的信号蛋白介导组织的生长。因为它可
以阻止细胞凋亡，从而促进细胞的存活，AKT1参与了在许多类型的癌症
发生。AKT2是胰岛素信号转导通路中的一个重要信号分子，而AKT3则是
主要表达在脑部。它的启动机制是：PI3K可以被g蛋白偶联受体或者受
2024年5月26日发(作者：端腾逸)
经典信号通路之PI3K-AKT-mTOR信号通路
PI3K是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，与v．src和v．ras等癌基因的产物相
关，且PI3K本身具有丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶的活性，也具有磷脂
酰肌醇激酶的活性。由调节亚基p85和催化亚基p110构成。
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)蛋白家族参与细胞增殖、分化、凋亡和葡萄
糖转运等多种细胞功能的调节。PI3K活性的增加常与多种癌症相关。
PI3K磷 酸化磷脂酰肌醇PI(一种膜磷脂)肌醇环的第3位碳原子。PI在细
胞膜组分中所占比例较小，比磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰丝氨
酸含量少。但在脑细胞膜中，含量较为丰富，达磷脂总量的10%。
PI的肌醇环上有5个可被磷酸化的位点，多种激酶可磷酸化PI肌醇环上
的4th和5th位点，因而通常在这两位点之一或两位点发生磷酸化修饰，
尤其发生在质膜内侧。通常，PI-4,5-二磷酸(PIP2)在磷脂酶C的作用
下，产生二酰甘油(DAG)和肌醇-1,4,5-三磷酸。PI3K转移一个磷酸基团
至位点3，形成的产物对细胞的功能具有重要的影响。譬如，单磷酸化
的PI-3-磷酸，能刺激细胞迁移(cell trafficking)，而未磷酸化的则
不能。PI-3,4-二磷酸则可促进细胞的增殖(生长)和增强对凋亡的抗
性，而其前体分子PI-4-磷酸则不 然。PIP2转换为PI-3,4,5-三磷酸，
可调节细胞的黏附、生长和存活。
PI3K的活化
PI3K可分为3类，其结构与功能各异。其中研究最广泛的为I类PI3K, 此
类PI3K为异源二聚体，由一个调节亚基和一个催化亚基组成。调节亚基
含有SH2和SH3结构域，与含有相应结合位点的靶蛋白相作用。该亚基通
常称为p85, 参考于第一个被发现的亚型(isotype),然而目前已知的6种
调节亚基，大小50至110kDa不等。催化亚基有4种，即p110α,
β,δ,γ，而δ仅限于白细胞，其余则广泛分布于各种细胞中。
PI3K的活化很大程度上参与到靠近其质膜内侧的底物。多种生长因子和
信号传导复合 物，包括成纤维细胞生长因子(FGF)、血管内皮生长因子
(VEGF)、人生长因子(HGF)、血管位蛋白I(Ang1)和胰岛素都能启始PI3K
的启动 过程。这些因子启动受体酪氨酸激酶(RTK)，从而引起自磷酸
化。受体上磷酸化的残基为异源二聚化的PI3Kp85亚基提供了一个停泊
位点 (docking site)。然而在某些情况下，受体磷酸化则会介导募集
一个接头蛋白(adaptor protein)。比如，当胰岛素启动其受体后，则
必须募集一个胰岛素受体底物蛋白(IRS)，来促进PI3K的结合。相似
的，当整连蛋白 integrin(非RTK)被启动后，粘着斑激酶(FAK) 则作为
接头蛋白，将PI3K通过其p85停泊。但在以上各情形下，p85亚基的SH2
和SH3结构域均在一个磷酸化位点与接头蛋白结合。PI3K募集到活化的
受体后，起始多种PI中间体的磷酸化。与癌肿尤其相关的PI3K转化PIP2
为PIP3。
PIP3作为锚定物(anchor)
许多蛋白含有一个Pleckstrin Homology(PH)结构域，因而可使其与PI-
3,4-P2或PI-3,4,5-P3相结合。这种相互作用可以控制蛋白与膜结合的
时间与定位，通过这种方式来调节蛋白的活性。蛋白与脂质间的这种相
互作用亦可能引起蛋白构像的变化而改变蛋白的功能。PI3K启动的结果
是在质膜上产生第二信使PIP3, PIP3与细胞内含有PH结构域的信号蛋白
AKT和PDK1(phosphoinositide dependent kinase-1)结合, 促使PDK1磷
酸化AKT蛋白的Ser308导致AKT活化。其它PDK1的底物还包括PKC(蛋白激
酶C)、S6K(p70S6)和 SGK(serum/glucocorticoid regulated kinases)
。AKT, 亦称为蛋白激酶B(PKB)，是PI3K下游主要的效应物。AKT可分为
3种亚型(AKT1、AKT2、AKT3或PKBα, PKBβ,PKBγ)，3种亚型的功能各
异，但也有重迭。该家族主要有三个成员：AKT1，AKT2和AKT3。其中，
Akt1通过抑制细胞凋亡过程参与了细胞生存途径，Akt1酶也能诱导蛋白
质的合成途径，因此是一个重要的信号蛋白介导组织的生长。因为它可
以阻止细胞凋亡，从而促进细胞的存活，AKT1参与了在许多类型的癌症
发生。AKT2是胰岛素信号转导通路中的一个重要信号分子，而AKT3则是
主要表达在脑部。它的启动机制是：PI3K可以被g蛋白偶联受体或者受