2024年6月12日发(作者：本卓然)
•166.
I’ I
血病•淋巴瘤
2021
年
3 J_j
第
30
卷第
3
期
Journal of leukemia Lymphoma, March 2021, Vnl. 30, No. 3
•论著•
基于维奈托克的方案治疗
t
( 11; 14)复发难治
多发性骨髓瘤一例并文献复习
强琬婷卢静贾雁春傅卫军杜鹃
海军军医大学长征医院血液科全军骨髓瘤与淋巴瘤疾病中心，上海200003
通信作者：杜鹤，
Em
;
iil
:
juaii
_
du
@
【摘要】目的探讨基于维奈托克的治疗方案对
tm; 14)
复发难治多发性骨髓瘤（
RKMM
)患者的
治疗效果方法回顾性分析海军军医大学长征医院
2019
年
6
月收治的
1
例接受基于维奈托克治疗方
案的
t(ll; 14)RKMM
患者资料，并进行相关文献复习结果该
1(1
丨；
14)
則
{1^1
患者经三线治疗进展
后，予以选择性
bcl-2
抑制剂维奈托克联合达雷妥尤单抗、地塞米松治疗，疾病达到部分缓解，且一度血象
恢复，美国东部肿瘤协作组
(EC0G)
体能状态评分由
3
分下降至
1
分，生命质量明显改善结论
K 11; 14)
患者可从基于维奈托克的治疗中获益，未来尚需对维奈托克治疗多发性骨髓瘤的安全性、敏感性
等进行深入探索：
【关键词】多发性骨髓瘤；复发；难治；维奈托克；
t(ll;14)
DOI
：
10.3760/ 15356-20201114-00274
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Venetoclax-based therapy in relapsed/refractory multiple myeloma harboring t(ll;14): report of one
case and review of literature
Qinng Wanting, Lu Jing. Jia Yanchun, Fu Weijun. Du Juan
Department of Hematology, Myeloma & Lymphoma Center. Changzheng Hospital, Naval Medical University,
Shanghai 200003, China
Corresponding author: Du Juan, Email: ****************
【Abstract 】 Objective
To explore the effect of venetoclax-based therapy on relapsed/refractory
The data of a relapsed/refractory MM patient multiple myeloma (MM) patients harboring t(l 1:14).
Methods
harboring t(l 1;14) treated with venetoclax-based regimen admitted to Shanghai Changzheng Hospital in June
2019 was retrospectively analyzed and the literatures were reviewed.
Results
The relapsed/refractory MM
patient harboring t(ll;14) had progression of disease after 3 lines of therapies, and then was treated with the
selec tive bcl-2 inhibitor venetoclax combined with daratumumab and (lexamethasone*. As a result, the patient
achieved partial remission and better hemogram recovery. The Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
score of physical status decreased from 3 to 1. and the quality of life was improved significantly.
Conclusions
The relapsed/refractory MM patients harI)
〇
ring t(ll;14) could benefit from venetoclax - based therapy. In the
future, the safety, sensitivity and other performances of venetoclax in the treatment of MM should he further
explored.
【Keywords】
Multiple myeloma; Recurrence; Refractory; Venetoclax; t(l
1 ;14)
DOI
：
10.3760/ 15356-20201114-00274
多发性骨髓瘤（
MM
)是一种恶性浆细胞疾病1 ,
尽管蛋
n
酶体抑制剂和免疫调节剂等新药的应用延
长了
MM
患者的生存时间，但几乎所有患者最终会发
生耐药、疾病进展甚至死亡2如何整合新药进行个
体化靶向精准治疗是肿瘤治疗的创新性和革命性的
理念，也是提高疗效的终极目标之一。鉴于二代测
序、单细胞测序技术普遍开展受限，荧光原位杂交
(
FISH
)检测染色体异常仍是当前评估疾病危险度分
层及寻找靶向治疗靶点的重要方法。根据2014年国
际骨髓瘤
T
.作组（丨
MWG
)和2018年美国梅奥中心
mSMAKT
3.0标准中基于
FISH
结果白勺预后分层，将
t
( 11 ; 14) (
ql
3;
q
32)划为细胞遗传学标准危险改
变但此类患者存在高度异质性，部分患者的疗效
及预后差于其他标准危险患者5<。本文报道1例存
在
t
( 11; 14)的复发难治多发性骨髓瘤（
RRMM
)患者
经三线治疗进展后予
bd
-2抑制剂维奈托克联合达雷
内血病•淋巴瘤 2021 年 3 月第 30 卷第 3 期 Journal of Leukemia Lymphoma, March 2021. Vol. 30. No. 3
•167-
妥尤单抗、地塞米松治疗，疗效达到部分缓解
（P
R
)，
并复习相关文献，为此类患者后续治疗提供借鉴。
1病例资料
患者，男性，5 7岁，因左侧胸肋部疼痛伴球蛋白
增高就诊。患者2017年6月、11月遭受碰撞后发生
左侧第4、5肋骨骨折，2017年12月14日体检时发现
IgG
35.1
g
/
L
,血免疫同定电泳
IgG
-
K
型，
M
蛋白
20.77
g
/
L
。
PET
-
CT
示左侧第4、5肋骨骨质异常、代
谢增高。骨髓细胞学检查示幼稚+成熟浆细胞0.375.
FISH
示：
IgH
重排阳性
，t
(丨丨；14)阳性，17
P
-、13
q
-、
lq
21 +均为阴性，于外院诊断为
MM
，
IgG
-
K
型
，DS
III
、期，
ISSI
期，
R
-
ISSI
期。2018年
I
月5日起予
VRD
方案诱导治疗4个疗程，3个疗程后
M
蛋白降至
2.65
g
/
L
,最佳疗效
PR
。5月31日患者因肺部感染
暂停化疗，随访
M
蛋白逐渐上升，外院考虑疾病进展。
7月30日起调整为
IRD
方案治疗2个疗程。2018年9月
复查
M
蛋白3.61 8/1,180 7.39§/1^评估2个疗程疗
效为疾病稳定(
SD
)。10月6日行自体外周血造血干
细胞移植，移植后1个月复查
M
蛋白3.84
g
/
L
,骨髓
穿刺示浆细胞比例0.04,骨髓活组织检查示造血细胞
三系增生基本在正常范围下限，见少数浆细胞。随访
血小板计数维持于（60 ~ 70)
xl
〇
V
L
，评估移植后疗
效为
SD
。12月7日起予伊沙佐米单药维持治疗3个疗
程。2019 年 2 月复查
M
蛋白 7.84
g
/
L,IgG
16.80
g
/
L
,
骨髓细胞学检查示幼稚+成熟浆细胞0.12,骨髓细胞
免疫分型示单克隆浆细胞为6.88%。为提高疗效，于
3月17日起调整为
IR
⑶方案治疗2个疗程，过程中
出现3级骨髓抑制（血小板计数最低30
X
10
VL
，白细
胞计数最低2.18
XHT
/
L
)，均予对症处理后改善。
2019年5月下旬复查
M
蛋白（9.79
g
/
L
)等指标，评估
疾病第2次进展。
2019年6月下旬患者再次出现左前胸疼痛，于
2019年6月24日收入我科。患者被搀扶人院，前胸
疼痛明显，一般情况差，生活仅能部分自理，美国东部
肿瘤协作组(
EC
0
G
)体能状态评分3分。人院后全面
评估疾病:免疫固定电泳
IgG
-
K
型，
M
蛋白13.50
g
/
L
，
IgG
20.40
g
/
L
，24
li
尿
k
2 035
mg
，血清游离轻链
(
sFLC
) ：
k
1 158.00
mg
/
L
, 1.62
mg
/
L
,
k
/
714.815。血常规及生化：白细胞计数3.5
xl
〇
VL
,血
小板计数76
xl
〇9 /
L
,血红蛋白122
g
/
L
,清蛋白
44.6
g
/
L
, 02微球蛋白 2.15
mg
/
L
,肌野79
|xmol
/
L
,
血钙2.28
mmol
/
L
,乳酸脱氢酶188
U
/
L
;骨髓细胞
学示幼稚浆细胞+成熟浆细胞0.295,巨核系数目正常
伴成熟障碍。骨髓活组织检查示造血细胞三系数目
减少，细胞形态、分布未见异常，浆细胞增多，约占
0.20，增生浆细胞
k
呈限制性表达。
PET
-
CT
提示全身
多处骨质破坏，左侧部分肋骨代谢增高，左侧第7肋
骨病理性骨折。
FISH
示：
t
(
ll
;14)阳性和
lq
21扩增
阳性(拷贝数3)。诊断为
MM
,
IgG
-
K
型
，DS
111、期
，ISS
I
期，
R-ISS
I
期。结合既往病史与用药情况，7月
1丨日起予
DRD
(达雷妥尤单抗16
mg
/
kg
每周1次，来
那度胺丨〇丨吨第
I
天至第21天，地塞米松20
mg
每周
2次）方案治疗，用药期间出现白细胞计数、血小板计
数下降及胃肠道、呼吸道感染。1周后停用来那度
胺。2019年8月25日复查
M
蛋白丨6.20
g
/
L
,
IgG
31.70
g
/
L
，24
h
尿
k
3 800
mg
，
sFLC
:
k
2 429.00
mg
/
L
,
0.75
mg
/
L，
k
/
X
3 238.667,血红蛋白 58
g
/
L
。评
估疾病第3次进展。
综合国内外文献，建议联合靶向精准治疗，患者
治疗意愿强烈，主动要求自购维奈托克。根据病情及
耐受性，排除禁忌后，于8月27日予
VenDD
方案（达
雷妥尤单抗16
mg
/
kg
每周1次，地塞米松20
mg
每周
2次，维奈托克800
mg
每天1次），根据血象调整用药
间隔时间。10月4日患者因造血细胞三系降低、发热
人院，查白细胞计数2.3
xl
〇9/
L
，血红蛋白41
g
/
L
，
血小板计数 24
xl
〇
VL
,
IgG
19.50
g
/
L
，
sFLC
:
k
627.85
mg
/
LA
6.41
mg
/
L
,
k
/
X
98.002;病毒检测：
人巨细胞病毒
DNA
阳性;痰培养：克柔念珠菌。结合
sFLC
及
IgG
结果，评估原发病病情稳定；造血细胞三
系降低考虑与移植后骨髓增殖能力减低，化疗后骨髓
抑制、感染相关。暂停第4次达雷妥尤单抗，加强对
症抗感染治疗。
II
月5日门诊复查白细胞计数2.5
X
10
VL
,血红蛋白61
g
/
L
，血小板计数50
X
10
VL
，
M
蛋白 7.87
g
/
L
，
s
FLC:
k
786.51
mg
/
L，X
5.10
mg
/
L
，
K
/人154.218,尽管患者因骨髓抑制及感染间断用药，
但经过1个疗程
VenDD
方案治疗后疗效达到
PR
,患
者骨痛症状缓解，
EC
0
G
评分1分。11月15
H
继续予
第2个疗程
VenDD
方案治疗，院外监测白细胞计数维
持于(2.2~2.8)
xl
〇9/
L
,血红蛋白维持于95~97
g
/
L
，
血小板计数波动于（21〜45)
xl
(
yVL
,辅以对症支持
治疗。12月 27 日复查
M
蛋白 6.50
g
/
L
,
IgG
13.70
g
/
L
,
24
h
尿
k
200
mg
,血红蛋白99
g
/
L
,评估2个疗程疗
效为
PR
。2020年1月10日开始第3个疗程同方案治
疗，次
H
因发热、肺部感染再次停药，经抗感染治疗好
转后离院，后续根据血象院外自行口服维奈托克及地
塞米松。2020年2月患者因腹主动脉瘤至外院行手术
治疗，2月 25 日复查
M
蛋白 14.10
g
/
L
，
IgG
28.15
g
/
L
,
提示疾病第4次进展，术后患者发生出血、感染，最终
死亡。患者治疗过程中
M
蛋白水平变化见图1。
•168.
f’l 血病•淋巴瘤 2021 年 3 /]第 30 卷第 3 期 Journal of Leukemia & 丨,vmph»ma，March 202丨，Vol. 30，No. 3
日期
注
:VRD
方案为硼替佐米
+
来那度胺
+
地塞米松
;IRD
方案为伊沙佐米
+
来那度胺
+
地塞米松
;ASCT
为自体外周血造血干细胞移植；
IRCD
方案
为伊沙佐米
+
来那度胺
+
地塞米松
+
环磷酰胺；
DRD
方案为达雷妥尤
单抗
+
来那度胺
+
地塞米松；
VenDD
方案为维奈托克
+
达雷妥尤单抗
+
地塞米松，患者起病诊治经过均为外院资料，
M
蛋白绝对值
h
升接近
5 g/ L
，尽管外院尿轻链资料缺失，综合当时病情，考虑为疾病第
1
次
进展
图
1 1
例
t( 11; 14)
复发难治多发性骨髓瘤患者治疗过程中
M
蛋白水
平变化
2讨论
本例为中老年男性
t
( 11; 14)
RRMM
患者，起始治
疗予
VRD
方案，因感染暂停期间出现疾病进展，无进
展生存(
PFS
)时间7.5个月。二线治疗予
IRD
方案序
贯自体移植，移植后长期处于骨髓抑制状态，最佳疗
效
SD
，后伊沙佐米维持治疗效果欠佳，调整为
IRCD
方案2个疗程后出现第2次进展，
PFS
2时间为10个
月。收入我院后三线方案调整为达雷妥尤单抗、来那
度胺联合地塞米松治疗，但因骨髓抑制、反复感染停
用来那度胺，1个疗程后出现疾病第3次进展，
PFS
3时
间仅为3个月。2年内患者出现3次疾病进展，首次
PFS
时间仅7.5个月，从疗效已提示为高危群体，预后
差，且蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、抗
CD
38单抗均
出现耐药，治疗非常棘手。因患者强烈要求自购国外
新药，结合其具有
t
( 11; 14)的细胞遗传学特征，四线
治疗选择基于维奈托克的治疗方案，2个疗程疗效
PR
,第3个疗程因感染不规律用药,6.2个月后出现第
4次疾病进展。最终因腹主动脉瘤术后出现出血、感
染死亡。
t
( 11; 14)是
MM
中最常见的丨
gH
易位，在15%~
24%的初诊患者中均可检测到。携带
t
( 11; 14)的
MM
患者具有特殊的细胞生物学和临床特征。除
bd
-2表
达升高、髓细胞白血病因子
l
(
Mcl
-
l
)表达降低外
m
,
t
(
ll
; 14)不仅导致浆细胞中
cyclin
D
1和
CD
20表达上
调n，亦与淋巴浆细胞形态和循环浆细胞数量增加有
关|2 ,且
IgMJgD
、不分泌型和轻链型
MM
的发病率较
高”。尽管在欧洲肿瘤内科学会(
ESM
0)、美国国立
综合癌症网络(
NCCN
)最新指南中，
t
( 11; 14)
MM
患者
仍被认为属于标准预后危险分层，但近期相关回顾性
研究显示
t
( 11; 14)的预后意义尚存在争议59。维奈
托克是一种选择性
bcl
-2抑制剂，在慢性淋巴细胞白
血病、急性髓系
Fl
血病和非霍奇金淋巴瘤等多种血液
恶性肿瘤中具有良好的抗肿瘤活性尽管在
MM
诊断时
bd
-2并非常规检测指标，但
t
( 11; 14)染色体
易位导致
bcl
-2表达上调，是维奈托克治疗
MM
的潜在
靶点。体外数据显示在人骨髓瘤细胞系（
HMCL
)和
原代
MM
样本中，
t
( 11; 14)阳性的细胞对维奈托克高
度敏感，这与
bd
-2/
Md-l
mRNA
较高相关|6。
目前维奈托克已在
RRMM
的丨~
II
期临床试验
中取得初步疗效(表1)。
Kumar
等
U
7:针对
RRMM
患者使用维奈托克单药治疗的
I
期研究显示，日剂量
1 200
mg
的维奈托克单药方案是安全可耐受的，对
t
(11; 14)
RRMM
患者，维奈托克单药治疗有效。而维
奈托克的联合治疗取得了更好的治疗反应率和反应
深度。维奈托克与卡非佐米、地塞米松联合治疗效果
显著，总反应率（0
RR
)为78%,其中56%患者取得了
非常好的部分缓解(
VGPR
)或更好疗效；维奈托克联
合硼替佐米、地塞米松的0
RK
为67%,42%患者达到
了
VGPR
或以上的疗效;维奈托克与地塞米松的1期
试验0
RR
为65%,
II
期试验0
RR
为45%"8-2°]。此外，
评估维奈托克与伊沙佐米（
NCT
03399539)、抗
CD
38
单抗(
NCT
03314181)联合治疗效果和安全性的临床
试验亦在进行中。尽管上述报道展现了维奈托克广
阔的应用前景，然而随访时间都较短。
BELLINI
试验
为首项比较维奈托克与安慰剂联合硼替佐米和地塞
米松治疗
RRMM
安全性及有效性的
III
期随机研究，
中位随访18.7个月后，维奈托克组0
RR
为82%，安慰
剂组为68%。但接受维奈托克治疗的患者死亡风险
增加，大多数患者的死亡与疾病进展有关，在突发死
亡中，维奈托克组与感染相关的死亡率较高。值得注
意的是，尽管维奈托克组总生存率下降，其中
t
( 11; 14)
亚组的
PFS
和总生存均有改善2|]。这表明
t
( 11; 14)
MM
患者可能受益于维奈托克，但如何在更广泛的
MM
患者中寻找到维奈托克受益群体有待进一步探索。
本例
t
(
ll
; 14)
RRMM
患者整个病程中经多线方
案治疗，最佳疗效未达
VGPR
,中位
PFS
时间短，且因
移植后骨髓增殖能力减低，无法耐受强化疗为主的治
I 1 血病•淋巴傾 202 丨年 3 月第 30 卷第 3 期 Journal of Leukemia
&
l,ymi)homa, March 2021, Vol. 30, No. 3
•169*
表
1
参
考文献
文献报道的维奈托克治疗复发难治多发性骨髓瘤的临床试验总结
治疗方案
Ven
VenVD
VenD
VenD
VenKD
Ven或安慰剂+VD
VenVD
治疗线数
[线，中位数(范围）]
5(
1
~ 15)
3(1 ~ 13)
2.5(1 ~7)
5(1 〜9)
2(1 〜3)
1 ~3
9(5~ 13)
入组前新药使用情况
61%来那度胺.硼替佐米均耐药
39%硼替佐米耐药,53%来那度胺耐药
使用过PI和IMiD
使用过P丨和IMiD
50%硼替佐米耐药,62%免疫调节剂耐药，33%同时耐药
70%使用过PI，68%使用过IMiD，41%二者均使用过
80%硼替佐米耐药,100%卡非佐米耐药，80%泊马度胺耐药
100%抗CD38单抗耐药
临床试验分期
例数
66
Kumar
等 17
Moreau
等：19 _
Kaufman
等118
Kaufman
等1 丨8
Costa
等;20
Kumar
等‘2丨
Galligan
等122
I
I
b
66
20
31
42
291
11
I
n
n
m
单中心回顾性
研究
t(ll;14)
总体疗效
t( 11; 14)患者疗效
(%)
0RR
40
多
VGPR
率
中位PFS中位0S
最常见3 ~ 4
级不良反应发生率
时间
(月）
血小板减少26%,中性粒细胞减少21%，贫血14%，白细胞
减少14%
—
时间
（月）
参
考文献
患者比例
(%)
(%)
0RR
多
VGPR
率
2115Kumar
等丨7】
46
27
—
-
-
未达到
-
未达到
Moreau
等 19
Kaufman
等1181
Kaufman
等118
:
Costa
等
[2(>
Kumar
等1211
Galligan
等
1221
14
100
100
19
13
67
65
45
78
82
42
30
20
56
-
79
65
45
100
-
-
30
20
88
-
血小板减少29%，贫血15%，中性粒细胞减少14%
中性粒细胞减少21 %
，
淋巴细胞减少29%
，
低磷血症20%
淋巴细胞减少32%,血小板减少11%，高血压10%
淋巴细胞减少2 6 %
，
中性粒细胞减少丨4 %
，
高血压12 %
中性粒细胞减少丨8%
，
肺炎16%
，
血小板减少15%
，
贫血
15%
-
12.4
未达到
-
22.4
0369
---
-
-
注：Ven为维奈托克;VenVD为维奈托克+硼替佐米+地塞米松；VenU为维奈托克+地塞米松;VenKD为维奈托克+ K非佐米+地塞米松；VD为
硼替佐米+地塞米松;PI为蛋白酶体抑制剂；IMiD为免疫调节剂；0KR为总反应率;VGPR为非常好的部分缓解；PFS为无进展生存;0S为总生存;
-为未提及
疗方案，因达雷妥尤单抗在与多种药物协同使用时
可通过免疫介导反应、免疫调节效应和诱导凋亡等不
同机制，发挥直接或间接的抗肿瘤活性，并且亦有报
道显示维奈托克联合抗
CD
38单抗治疗浆细胞白血病
有效23 ,故最终选择维奈托克联合达雷妥尤单抗、地
塞米松治疗。患者1个疗程后再次获得
PR
,并且一度
血象恢复，
EC
0
G
评分由3分下降至1分，生命质量明
显改善。后患者因感染暂停第3个疗程抗
CD
38单抗
的使用，且未能规律应用维奈托克，这与随后疾病再
次进展可能相关。本例患者治疗线数多，且移植后骨
髓抑制未恢复，抵抗力极低，而维奈托克的使用亦增
加了感染发生的概率〜，尽管在治疗过程中定期给予
丙种球蛋白提高免疫力，但效果欠佳，患者仍因反复
感染影响治疗进程。因此，维奈托克治疗
R
R
M
M
患
者时如何防治感染是未来研究的重点之一。
既往报道
t
(
ll
;14)合并
TP
53缺失的患者预后
差7 ,本例患者尽管无
TP
53缺失，但未行基因测序，不
能明确是否合并
TP
53基因突变。该患者起病为
ISS
增这一高危遗传学改变'提示其骨髓瘤细胞存在较
大异质性、克隆演变能力强，亦不能除外维奈托克使
用后出现新的耐药克隆。这种特殊患者的不良预后
原因还需深人探究。
总之,维奈托克治疗
t
( 11; 14)
RRMM
患者还需要
更多的临床研究和更长时间的随访。进一步深入研
究维奈托克在
MM
中抑制
bd
-2的分子机制及其对克
隆演化的影响，有助于在
MM
群体中识别出对维奈托
克敏感的亚群及寻找靶点，以增加耐药
MM
对维奈托
克的敏感性192427]。
MM
冃前仍为不可治愈的血液恶
性肿瘤，个体化医疗的进步、
bcl
-2靶向治疗的开展，
将为
MM
治疗提供新的思路
r
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
参
考文献
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I
期、
R-ISSI
期，应属于预后良好分期,但实际疗效、
病程及预后均不佳，并且在复发后
FISH
出现
lq
21扩
•170.
白血柄•淋巴瘤 2021 年 3 月第 30 卷第 3 期 Journal of Leukemia & Lymphoma, March 2021, Vol. 30，No. 3
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(收稿日期：2020-丨丨-14)
(本文编辑:郎华校对：郎华)
2024年6月12日发(作者：本卓然)
•166.
I’ I
血病•淋巴瘤
2021
年
3 J_j
第
30
卷第
3
期
Journal of leukemia Lymphoma, March 2021, Vnl. 30, No. 3
•论著•
基于维奈托克的方案治疗
t
( 11; 14)复发难治
多发性骨髓瘤一例并文献复习
强琬婷卢静贾雁春傅卫军杜鹃
海军军医大学长征医院血液科全军骨髓瘤与淋巴瘤疾病中心，上海200003
通信作者：杜鹤，
Em
;
iil
:
juaii
_
du
@
【摘要】目的探讨基于维奈托克的治疗方案对
tm; 14)
复发难治多发性骨髓瘤（
RKMM
)患者的
治疗效果方法回顾性分析海军军医大学长征医院
2019
年
6
月收治的
1
例接受基于维奈托克治疗方
案的
t(ll; 14)RKMM
患者资料，并进行相关文献复习结果该
1(1
丨；
14)
則
{1^1
患者经三线治疗进展
后，予以选择性
bcl-2
抑制剂维奈托克联合达雷妥尤单抗、地塞米松治疗，疾病达到部分缓解，且一度血象
恢复，美国东部肿瘤协作组
(EC0G)
体能状态评分由
3
分下降至
1
分，生命质量明显改善结论
K 11; 14)
患者可从基于维奈托克的治疗中获益，未来尚需对维奈托克治疗多发性骨髓瘤的安全性、敏感性
等进行深入探索：
【关键词】多发性骨髓瘤；复发；难治；维奈托克；
t(ll;14)
DOI
：
10.3760/ 15356-20201114-00274
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Venetoclax-based therapy in relapsed/refractory multiple myeloma harboring t(ll;14): report of one
case and review of literature
Qinng Wanting, Lu Jing. Jia Yanchun, Fu Weijun. Du Juan
Department of Hematology, Myeloma & Lymphoma Center. Changzheng Hospital, Naval Medical University,
Shanghai 200003, China
Corresponding author: Du Juan, Email: ****************
【Abstract 】 Objective
To explore the effect of venetoclax-based therapy on relapsed/refractory
The data of a relapsed/refractory MM patient multiple myeloma (MM) patients harboring t(l 1:14).
Methods
harboring t(l 1;14) treated with venetoclax-based regimen admitted to Shanghai Changzheng Hospital in June
2019 was retrospectively analyzed and the literatures were reviewed.
Results
The relapsed/refractory MM
patient harboring t(ll;14) had progression of disease after 3 lines of therapies, and then was treated with the
selec tive bcl-2 inhibitor venetoclax combined with daratumumab and (lexamethasone*. As a result, the patient
achieved partial remission and better hemogram recovery. The Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
score of physical status decreased from 3 to 1. and the quality of life was improved significantly.
Conclusions
The relapsed/refractory MM patients harI)
〇
ring t(ll;14) could benefit from venetoclax - based therapy. In the
future, the safety, sensitivity and other performances of venetoclax in the treatment of MM should he further
explored.
【Keywords】
Multiple myeloma; Recurrence; Refractory; Venetoclax; t(l
1 ;14)
DOI
：
10.3760/ 15356-20201114-00274
多发性骨髓瘤（
MM
)是一种恶性浆细胞疾病1 ,
尽管蛋
n
酶体抑制剂和免疫调节剂等新药的应用延
长了
MM
患者的生存时间，但几乎所有患者最终会发
生耐药、疾病进展甚至死亡2如何整合新药进行个
体化靶向精准治疗是肿瘤治疗的创新性和革命性的
理念，也是提高疗效的终极目标之一。鉴于二代测
序、单细胞测序技术普遍开展受限，荧光原位杂交
(
FISH
)检测染色体异常仍是当前评估疾病危险度分
层及寻找靶向治疗靶点的重要方法。根据2014年国
际骨髓瘤
T
.作组（丨
MWG
)和2018年美国梅奥中心
mSMAKT
3.0标准中基于
FISH
结果白勺预后分层，将
t
( 11 ; 14) (
ql
3;
q
32)划为细胞遗传学标准危险改
变但此类患者存在高度异质性，部分患者的疗效
及预后差于其他标准危险患者5<。本文报道1例存
在
t
( 11; 14)的复发难治多发性骨髓瘤（
RRMM
)患者
经三线治疗进展后予
bd
-2抑制剂维奈托克联合达雷
内血病•淋巴瘤 2021 年 3 月第 30 卷第 3 期 Journal of Leukemia Lymphoma, March 2021. Vol. 30. No. 3
•167-
妥尤单抗、地塞米松治疗，疗效达到部分缓解
（P
R
)，
并复习相关文献，为此类患者后续治疗提供借鉴。
1病例资料
患者，男性，5 7岁，因左侧胸肋部疼痛伴球蛋白
增高就诊。患者2017年6月、11月遭受碰撞后发生
左侧第4、5肋骨骨折，2017年12月14日体检时发现
IgG
35.1
g
/
L
,血免疫同定电泳
IgG
-
K
型，
M
蛋白
20.77
g
/
L
。
PET
-
CT
示左侧第4、5肋骨骨质异常、代
谢增高。骨髓细胞学检查示幼稚+成熟浆细胞0.375.
FISH
示：
IgH
重排阳性
，t
(丨丨；14)阳性，17
P
-、13
q
-、
lq
21 +均为阴性，于外院诊断为
MM
，
IgG
-
K
型
，DS
III
、期，
ISSI
期，
R
-
ISSI
期。2018年
I
月5日起予
VRD
方案诱导治疗4个疗程，3个疗程后
M
蛋白降至
2.65
g
/
L
,最佳疗效
PR
。5月31日患者因肺部感染
暂停化疗，随访
M
蛋白逐渐上升，外院考虑疾病进展。
7月30日起调整为
IRD
方案治疗2个疗程。2018年9月
复查
M
蛋白3.61 8/1,180 7.39§/1^评估2个疗程疗
效为疾病稳定(
SD
)。10月6日行自体外周血造血干
细胞移植，移植后1个月复查
M
蛋白3.84
g
/
L
,骨髓
穿刺示浆细胞比例0.04,骨髓活组织检查示造血细胞
三系增生基本在正常范围下限，见少数浆细胞。随访
血小板计数维持于（60 ~ 70)
xl
〇
V
L
，评估移植后疗
效为
SD
。12月7日起予伊沙佐米单药维持治疗3个疗
程。2019 年 2 月复查
M
蛋白 7.84
g
/
L,IgG
16.80
g
/
L
,
骨髓细胞学检查示幼稚+成熟浆细胞0.12,骨髓细胞
免疫分型示单克隆浆细胞为6.88%。为提高疗效，于
3月17日起调整为
IR
⑶方案治疗2个疗程，过程中
出现3级骨髓抑制（血小板计数最低30
X
10
VL
，白细
胞计数最低2.18
XHT
/
L
)，均予对症处理后改善。
2019年5月下旬复查
M
蛋白（9.79
g
/
L
)等指标，评估
疾病第2次进展。
2019年6月下旬患者再次出现左前胸疼痛，于
2019年6月24日收入我科。患者被搀扶人院，前胸
疼痛明显，一般情况差，生活仅能部分自理，美国东部
肿瘤协作组(
EC
0
G
)体能状态评分3分。人院后全面
评估疾病:免疫固定电泳
IgG
-
K
型，
M
蛋白13.50
g
/
L
，
IgG
20.40
g
/
L
，24
li
尿
k
2 035
mg
，血清游离轻链
(
sFLC
) ：
k
1 158.00
mg
/
L
, 1.62
mg
/
L
,
k
/
714.815。血常规及生化：白细胞计数3.5
xl
〇
VL
,血
小板计数76
xl
〇9 /
L
,血红蛋白122
g
/
L
,清蛋白
44.6
g
/
L
, 02微球蛋白 2.15
mg
/
L
,肌野79
|xmol
/
L
,
血钙2.28
mmol
/
L
,乳酸脱氢酶188
U
/
L
;骨髓细胞
学示幼稚浆细胞+成熟浆细胞0.295,巨核系数目正常
伴成熟障碍。骨髓活组织检查示造血细胞三系数目
减少，细胞形态、分布未见异常，浆细胞增多，约占
0.20，增生浆细胞
k
呈限制性表达。
PET
-
CT
提示全身
多处骨质破坏，左侧部分肋骨代谢增高，左侧第7肋
骨病理性骨折。
FISH
示：
t
(
ll
;14)阳性和
lq
21扩增
阳性(拷贝数3)。诊断为
MM
,
IgG
-
K
型
，DS
111、期
，ISS
I
期，
R-ISS
I
期。结合既往病史与用药情况，7月
1丨日起予
DRD
(达雷妥尤单抗16
mg
/
kg
每周1次，来
那度胺丨〇丨吨第
I
天至第21天，地塞米松20
mg
每周
2次）方案治疗，用药期间出现白细胞计数、血小板计
数下降及胃肠道、呼吸道感染。1周后停用来那度
胺。2019年8月25日复查
M
蛋白丨6.20
g
/
L
,
IgG
31.70
g
/
L
，24
h
尿
k
3 800
mg
，
sFLC
:
k
2 429.00
mg
/
L
,
0.75
mg
/
L，
k
/
X
3 238.667,血红蛋白 58
g
/
L
。评
估疾病第3次进展。
综合国内外文献，建议联合靶向精准治疗，患者
治疗意愿强烈，主动要求自购维奈托克。根据病情及
耐受性，排除禁忌后，于8月27日予
VenDD
方案（达
雷妥尤单抗16
mg
/
kg
每周1次，地塞米松20
mg
每周
2次，维奈托克800
mg
每天1次），根据血象调整用药
间隔时间。10月4日患者因造血细胞三系降低、发热
人院，查白细胞计数2.3
xl
〇9/
L
，血红蛋白41
g
/
L
，
血小板计数 24
xl
〇
VL
,
IgG
19.50
g
/
L
，
sFLC
:
k
627.85
mg
/
LA
6.41
mg
/
L
,
k
/
X
98.002;病毒检测：
人巨细胞病毒
DNA
阳性;痰培养：克柔念珠菌。结合
sFLC
及
IgG
结果，评估原发病病情稳定；造血细胞三
系降低考虑与移植后骨髓增殖能力减低，化疗后骨髓
抑制、感染相关。暂停第4次达雷妥尤单抗，加强对
症抗感染治疗。
II
月5日门诊复查白细胞计数2.5
X
10
VL
,血红蛋白61
g
/
L
，血小板计数50
X
10
VL
，
M
蛋白 7.87
g
/
L
，
s
FLC:
k
786.51
mg
/
L，X
5.10
mg
/
L
，
K
/人154.218,尽管患者因骨髓抑制及感染间断用药，
但经过1个疗程
VenDD
方案治疗后疗效达到
PR
,患
者骨痛症状缓解，
EC
0
G
评分1分。11月15
H
继续予
第2个疗程
VenDD
方案治疗，院外监测白细胞计数维
持于(2.2~2.8)
xl
〇9/
L
,血红蛋白维持于95~97
g
/
L
，
血小板计数波动于（21〜45)
xl
(
yVL
,辅以对症支持
治疗。12月 27 日复查
M
蛋白 6.50
g
/
L
,
IgG
13.70
g
/
L
,
24
h
尿
k
200
mg
,血红蛋白99
g
/
L
,评估2个疗程疗
效为
PR
。2020年1月10日开始第3个疗程同方案治
疗，次
H
因发热、肺部感染再次停药，经抗感染治疗好
转后离院，后续根据血象院外自行口服维奈托克及地
塞米松。2020年2月患者因腹主动脉瘤至外院行手术
治疗，2月 25 日复查
M
蛋白 14.10
g
/
L
，
IgG
28.15
g
/
L
,
提示疾病第4次进展，术后患者发生出血、感染，最终
死亡。患者治疗过程中
M
蛋白水平变化见图1。
•168.
f’l 血病•淋巴瘤 2021 年 3 /]第 30 卷第 3 期 Journal of Leukemia & 丨,vmph»ma，March 202丨，Vol. 30，No. 3
日期
注
:VRD
方案为硼替佐米
+
来那度胺
+
地塞米松
;IRD
方案为伊沙佐米
+
来那度胺
+
地塞米松
;ASCT
为自体外周血造血干细胞移植；
IRCD
方案
为伊沙佐米
+
来那度胺
+
地塞米松
+
环磷酰胺；
DRD
方案为达雷妥尤
单抗
+
来那度胺
+
地塞米松；
VenDD
方案为维奈托克
+
达雷妥尤单抗
+
地塞米松，患者起病诊治经过均为外院资料，
M
蛋白绝对值
h
升接近
5 g/ L
，尽管外院尿轻链资料缺失，综合当时病情，考虑为疾病第
1
次
进展
图
1 1
例
t( 11; 14)
复发难治多发性骨髓瘤患者治疗过程中
M
蛋白水
平变化
2讨论
本例为中老年男性
t
( 11; 14)
RRMM
患者，起始治
疗予
VRD
方案，因感染暂停期间出现疾病进展，无进
展生存(
PFS
)时间7.5个月。二线治疗予
IRD
方案序
贯自体移植，移植后长期处于骨髓抑制状态，最佳疗
效
SD
，后伊沙佐米维持治疗效果欠佳，调整为
IRCD
方案2个疗程后出现第2次进展，
PFS
2时间为10个
月。收入我院后三线方案调整为达雷妥尤单抗、来那
度胺联合地塞米松治疗，但因骨髓抑制、反复感染停
用来那度胺，1个疗程后出现疾病第3次进展，
PFS
3时
间仅为3个月。2年内患者出现3次疾病进展，首次
PFS
时间仅7.5个月，从疗效已提示为高危群体，预后
差，且蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、抗
CD
38单抗均
出现耐药，治疗非常棘手。因患者强烈要求自购国外
新药，结合其具有
t
( 11; 14)的细胞遗传学特征，四线
治疗选择基于维奈托克的治疗方案，2个疗程疗效
PR
,第3个疗程因感染不规律用药,6.2个月后出现第
4次疾病进展。最终因腹主动脉瘤术后出现出血、感
染死亡。
t
( 11; 14)是
MM
中最常见的丨
gH
易位，在15%~
24%的初诊患者中均可检测到。携带
t
( 11; 14)的
MM
患者具有特殊的细胞生物学和临床特征。除
bd
-2表
达升高、髓细胞白血病因子
l
(
Mcl
-
l
)表达降低外
m
,
t
(
ll
; 14)不仅导致浆细胞中
cyclin
D
1和
CD
20表达上
调n，亦与淋巴浆细胞形态和循环浆细胞数量增加有
关|2 ,且
IgMJgD
、不分泌型和轻链型
MM
的发病率较
高”。尽管在欧洲肿瘤内科学会(
ESM
0)、美国国立
综合癌症网络(
NCCN
)最新指南中，
t
( 11; 14)
MM
患者
仍被认为属于标准预后危险分层，但近期相关回顾性
研究显示
t
( 11; 14)的预后意义尚存在争议59。维奈
托克是一种选择性
bcl
-2抑制剂，在慢性淋巴细胞白
血病、急性髓系
Fl
血病和非霍奇金淋巴瘤等多种血液
恶性肿瘤中具有良好的抗肿瘤活性尽管在
MM
诊断时
bd
-2并非常规检测指标，但
t
( 11; 14)染色体
易位导致
bcl
-2表达上调，是维奈托克治疗
MM
的潜在
靶点。体外数据显示在人骨髓瘤细胞系（
HMCL
)和
原代
MM
样本中，
t
( 11; 14)阳性的细胞对维奈托克高
度敏感，这与
bd
-2/
Md-l
mRNA
较高相关|6。
目前维奈托克已在
RRMM
的丨~
II
期临床试验
中取得初步疗效(表1)。
Kumar
等
U
7:针对
RRMM
患者使用维奈托克单药治疗的
I
期研究显示，日剂量
1 200
mg
的维奈托克单药方案是安全可耐受的，对
t
(11; 14)
RRMM
患者，维奈托克单药治疗有效。而维
奈托克的联合治疗取得了更好的治疗反应率和反应
深度。维奈托克与卡非佐米、地塞米松联合治疗效果
显著，总反应率（0
RR
)为78%,其中56%患者取得了
非常好的部分缓解(
VGPR
)或更好疗效；维奈托克联
合硼替佐米、地塞米松的0
RK
为67%,42%患者达到
了
VGPR
或以上的疗效;维奈托克与地塞米松的1期
试验0
RR
为65%,
II
期试验0
RR
为45%"8-2°]。此外，
评估维奈托克与伊沙佐米（
NCT
03399539)、抗
CD
38
单抗(
NCT
03314181)联合治疗效果和安全性的临床
试验亦在进行中。尽管上述报道展现了维奈托克广
阔的应用前景，然而随访时间都较短。
BELLINI
试验
为首项比较维奈托克与安慰剂联合硼替佐米和地塞
米松治疗
RRMM
安全性及有效性的
III
期随机研究，
中位随访18.7个月后，维奈托克组0
RR
为82%，安慰
剂组为68%。但接受维奈托克治疗的患者死亡风险
增加，大多数患者的死亡与疾病进展有关，在突发死
亡中，维奈托克组与感染相关的死亡率较高。值得注
意的是，尽管维奈托克组总生存率下降，其中
t
( 11; 14)
亚组的
PFS
和总生存均有改善2|]。这表明
t
( 11; 14)
MM
患者可能受益于维奈托克，但如何在更广泛的
MM
患者中寻找到维奈托克受益群体有待进一步探索。
本例
t
(
ll
; 14)
RRMM
患者整个病程中经多线方
案治疗，最佳疗效未达
VGPR
,中位
PFS
时间短，且因
移植后骨髓增殖能力减低，无法耐受强化疗为主的治
I 1 血病•淋巴傾 202 丨年 3 月第 30 卷第 3 期 Journal of Leukemia
&
l,ymi)homa, March 2021, Vol. 30, No. 3
•169*
表
1
参
考文献
文献报道的维奈托克治疗复发难治多发性骨髓瘤的临床试验总结
治疗方案
Ven
VenVD
VenD
VenD
VenKD
Ven或安慰剂+VD
VenVD
治疗线数
[线，中位数(范围）]
5(
1
~ 15)
3(1 ~ 13)
2.5(1 ~7)
5(1 〜9)
2(1 〜3)
1 ~3
9(5~ 13)
入组前新药使用情况
61%来那度胺.硼替佐米均耐药
39%硼替佐米耐药,53%来那度胺耐药
使用过PI和IMiD
使用过P丨和IMiD
50%硼替佐米耐药,62%免疫调节剂耐药，33%同时耐药
70%使用过PI，68%使用过IMiD，41%二者均使用过
80%硼替佐米耐药,100%卡非佐米耐药，80%泊马度胺耐药
100%抗CD38单抗耐药
临床试验分期
例数
66
Kumar
等 17
Moreau
等：19 _
Kaufman
等118
Kaufman
等1 丨8
Costa
等;20
Kumar
等‘2丨
Galligan
等122
I
I
b
66
20
31
42
291
11
I
n
n
m
单中心回顾性
研究
t(ll;14)
总体疗效
t( 11; 14)患者疗效
(%)
0RR
40
多
VGPR
率
中位PFS中位0S
最常见3 ~ 4
级不良反应发生率
时间
(月）
血小板减少26%,中性粒细胞减少21%，贫血14%，白细胞
减少14%
—
时间
（月）
参
考文献
患者比例
(%)
(%)
0RR
多
VGPR
率
2115Kumar
等丨7】
46
27
—
-
-
未达到
-
未达到
Moreau
等 19
Kaufman
等1181
Kaufman
等118
:
Costa
等
[2(>
Kumar
等1211
Galligan
等
1221
14
100
100
19
13
67
65
45
78
82
42
30
20
56
-
79
65
45
100
-
-
30
20
88
-
血小板减少29%，贫血15%，中性粒细胞减少14%
中性粒细胞减少21 %
，
淋巴细胞减少29%
，
低磷血症20%
淋巴细胞减少32%,血小板减少11%，高血压10%
淋巴细胞减少2 6 %
，
中性粒细胞减少丨4 %
，
高血压12 %
中性粒细胞减少丨8%
，
肺炎16%
，
血小板减少15%
，
贫血
15%
-
12.4
未达到
-
22.4
0369
---
-
-
注：Ven为维奈托克;VenVD为维奈托克+硼替佐米+地塞米松；VenU为维奈托克+地塞米松;VenKD为维奈托克+ K非佐米+地塞米松；VD为
硼替佐米+地塞米松;PI为蛋白酶体抑制剂；IMiD为免疫调节剂；0KR为总反应率;VGPR为非常好的部分缓解；PFS为无进展生存;0S为总生存;
-为未提及
疗方案，因达雷妥尤单抗在与多种药物协同使用时
可通过免疫介导反应、免疫调节效应和诱导凋亡等不
同机制，发挥直接或间接的抗肿瘤活性，并且亦有报
道显示维奈托克联合抗
CD
38单抗治疗浆细胞白血病
有效23 ,故最终选择维奈托克联合达雷妥尤单抗、地
塞米松治疗。患者1个疗程后再次获得
PR
,并且一度
血象恢复，
EC
0
G
评分由3分下降至1分，生命质量明
显改善。后患者因感染暂停第3个疗程抗
CD
38单抗
的使用，且未能规律应用维奈托克，这与随后疾病再
次进展可能相关。本例患者治疗线数多，且移植后骨
髓抑制未恢复，抵抗力极低，而维奈托克的使用亦增
加了感染发生的概率〜，尽管在治疗过程中定期给予
丙种球蛋白提高免疫力，但效果欠佳，患者仍因反复
感染影响治疗进程。因此，维奈托克治疗
R
R
M
M
患
者时如何防治感染是未来研究的重点之一。
既往报道
t
(
ll
;14)合并
TP
53缺失的患者预后
差7 ,本例患者尽管无
TP
53缺失，但未行基因测序，不
能明确是否合并
TP
53基因突变。该患者起病为
ISS
增这一高危遗传学改变'提示其骨髓瘤细胞存在较
大异质性、克隆演变能力强，亦不能除外维奈托克使
用后出现新的耐药克隆。这种特殊患者的不良预后
原因还需深人探究。
总之,维奈托克治疗
t
( 11; 14)
RRMM
患者还需要
更多的临床研究和更长时间的随访。进一步深入研
究维奈托克在
MM
中抑制
bd
-2的分子机制及其对克
隆演化的影响，有助于在
MM
群体中识别出对维奈托
克敏感的亚群及寻找靶点，以增加耐药
MM
对维奈托
克的敏感性192427]。
MM
冃前仍为不可治愈的血液恶
性肿瘤，个体化医疗的进步、
bcl
-2靶向治疗的开展，
将为
MM
治疗提供新的思路
r
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
参
考文献
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I
期、
R-ISSI
期，应属于预后良好分期,但实际疗效、
病程及预后均不佳，并且在复发后
FISH
出现
lq
21扩
•170.
白血柄•淋巴瘤 2021 年 3 月第 30 卷第 3 期 Journal of Leukemia & Lymphoma, March 2021, Vol. 30，No. 3
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(收稿日期：2020-丨丨-14)
(本文编辑:郎华校对：郎华)