2024年2月19日发(作者：甄平凡)
2020
12
17
6
2020•实验研究-3种常见抗精神分裂药物的血药浓度分析陈春武栾
燕1,王曾晖2,苗彦明2,王
爽2（1.沈阳市精神卫生中心心理科，辽宁沈阳110168；
2.大连润生康泰医学检验
实验室有限公司，辽宁大连116033）［摘要］目的：观察3种常用抗精神分裂药物（利培酮、奥氮平、喳硫平）给药后的血药浓度情况，探讨血药浓度的彩响因素
和浓度/剂量（C/D）比值在不同人群中的差异，为药物的个体化治疗提供参考。方法：采用回顾性研究方法，分析本中心在
2019年6月-2020年2月期间住院的712例精神分裂症患者的血药浓度监测数据，参照相关指南推荐的标准确定血药浓度参
考范围，并计算浓度/剂量（C/D）比值。结果：给予利培酮、奥氮平和喳■硫平治疗的患者处在参考浓度范围内的比例分别为
70.0%,
70.6%和68.6%;低剂量水平的C/D比值显著高于高剂量水平；女性患者C/D比值高于男性；60岁以上患者C/D比值高于
年轻患者。结论：本中心三种药物的临床给药剂量基本合理，女性和老年患者建议适当减少给药剂量以避免不良反应的发生。［关键词］精神分裂；治疗药物监测；血药浓度；分析［中图分类号］R971+.41
［文献标识码］A
［文章编号］1672-8157（2020）06-0360-04Analysis
on
blood
concentration
of
three
common
antipsychotic
drugsCHEN
Chun-wu1,
LUAN
Yan1,
WANG
Zeng-hui2,
MIAO
Yan-ming2,
WANG
Shuang2(7.
Department of
Psychology,
ShenyangMental
Health
Center,
Shenyang
110168,
China;
2.
Dalian
Runsheng
Kangtai
Medical
Laboratory
Limited
Company,
Dalian
116033,
China)[ABSTRACT]
Objective:
To
investigate
the
blood
concentration
of
three
common
antipsychotic
drugs
(risperidone,
olanzapine,
quetiapine)
after
administration,
explore
the
influence
factors
of
blood concentration and
the
difference
of
concentration/
dose
(C/D)
ratio
in
different
populations,
so
as
to provide
references
for
the
individualized
medication.
Methods:
Therapeutic
drug
monitoring
(TDM)
data
of
712
schizophrenic
inpatients
in
a
center
from
June
2019
to
February
2020 were
retrospectively analyzed.
The
reference
range
of
blood
concentration
of
the
three
antipsychotic
drugs
was
determined
according
to
the
related
guideline
and
the
C/D
ratio
was
calculated.
Results：
The
proportions
of
patients
treated
with
risperidone,
olanzapine
and
quetiapine
whose
blood
concentrations
of
the
three
drugs
were within the
reference
concentration range
were
70.0%,
70.6%
and
6&6%,
respectively.
The
C/D
ratio
of
low-dose
level
was
significantly
higher
than
that
of
high-dose
level.
The
C/D
ratio
of
female
patients
was
higher
than
that
of
male
patients.
The
C/D
ratio
of
patients
over
60
years
old
was
higher
than
that
of
patients
below
60
years
old.
Conclusion:
The
clinical
dosage
of
the
three
drugs
was
generally
reasonable.
Female
and
elderly
patients
should
reduce
the
dosage
in order
to
avoid
the
occurrence
of
the
adverse
drug
reactions.[KEY
WORDS]
Schizophrenia;
Therapeutic
drug
monitoring;
Blood
drug
concentration; Analysis精神分裂症是最严重的精神疾病之一，终生患病
率约为］%,约三分之二病例发生在45岁之前网。大
病治疗领域，TDM很早就成为优化精神分裂症治疗
的有效工具，其中高效液相色谱串联质谱法（HPLC-
约40%的精神分裂症患者由于药品不良反应而对抗
精神分裂药物无法耐受，需要通过分析血中药物水平
来确定根本原因［勺。治疗药物监测（therapeutic
drug
MS/MS）已成为TDM的主要技术手段问。本研究通过
HPLC-MS/MS法分析3种常用抗精神分裂药物的血药
浓度监测数据，评估真实世界中患者血药浓度波动的
monitoring,
TDM
）是通过分析血浆或血清中的药物
浓度来帮助医生做出治疗决策，通过调节剂量来获得
差异以及影响因素，为患者的个体化治疗提供依据。1材料与方法最佳疗效和最低毒性的药物浓度［役TDM已经成为
精准医学中不可或缺的患者管理工具切。在精神疾［通信作者］
臧，女，主任技师，主要从事精神卫生专业相关工作。1.1研究对象本研究纳入了某中心2019年6月-2020年2月期
间住院的精神分裂症患者数据，这些患者分别接受了
E-mail:
［作者简介］陈春武，男，主任医师，主要从事精神卫生专业相关利培酮、奥氮平和座硫平3种抗精神分裂药物的治疗
并进行了血药浓度监测。每个患者仅包含一个样品，
工作。E-mail：
样品数等于患者数，共计712例。所有患者均为口服
•
360
•
2020
12
17
6
2020给药，服药频次为qd或bid。的标准，推荐3种抗精神分裂药物的治疗参考浓度
范围如下：利培酮20〜60
ng
mL1,奥氮平20
~
80
1.2仪器和试剂高效液相色谱仪（Jasper™,赛默飞公司）,三
重四极杆质谱仪（API
3200MD™,赛默飞公司）,电
子分析天平（Precisa
XJ220ASCS,瑞士普利赛斯公
ng
mL1,座硫平
100
〜500
ng・mL“。1.3.4数据统计和分析
三种药物的每日给药剂量
单位均为mg,血药浓度单位均为ng
mL1,通过计算
司）;台式高速冷冻离心机（H1650R,湘仪公司）;台
浓度-日剂量比值（C/D
）,得到单位剂量下的标准化
式低速离心机（TD5A-WS,湘仪公司），多管混匀仪
（LPD2500,莱普特公司）,超声波清洗机（KQ3200E,
血药浓度。采用SPSS
17.0统计软件进行处理，计量
资料用均数±标准差表示。两组间比较采用独立样品
昆山舒美超声仪器有限公司）,涡旋混合器（IKA
/检验分析,相关性分析采用pearson系数法。VORTEX3,德国艾卡公司）,移液枪（AXYGEN公司）。
利培酮标准品（纯度99.9%,批号100570-201403
）,奥
2结果2.1患者基线特征和给药剂量患者基线特征和给药剂量情况详见表1。三种抗
氮平标准品（纯度99.9%,批号100948-201502）,富马
酸座硫平标准品（纯度99.8%,批号100815-201603
）,
上述标准品均由中国食品药品检定研究院生产。甲醇
精神分裂药物治疗组的患者特征大致相当，平均年龄
均在50岁左右，60岁以上的老年患者约占三分之一，
（德国MERCK公司）,异丙醇（德国MERCK公司）,甲
酸（美国SIGMA公司）,上述有机溶剂均为HPLC级，
女性患者约占三分之二。2.2血药浓度分布及与剂量相关性在712例血药浓度监测结果中，3种抗精神分裂
药物血药浓度在参考浓度范围内的构成比分别为：利
培酮（70.0%
）,奥氮平（70.6%
）,座硫平（68.6%
）；低
于治疗参考浓度的构成比分别为：利培酮（14.0%）,
蒸憎水（深圳屈臣氏蒸億水有限公司）。1.3实验方法1.3.1采血时间和方法所有患者均连续给药至少5
〜7个半衰期达到稳态血药浓度，晨起空腹于下次给
药前采集静脉血1〜2
mL至黄色帽促凝血真空采血管
中，此时的浓度为稳态血药浓度的谷浓度。奥氮平（22.8%）,唾硫平（22.2%）；高于参考浓度的构
成比分别为：利培酮（16.0%）,奥氮平（6.6%）,座硫
1.3.2血药浓度测定检测条件：采用液质联用
（LC-MS/MS
）检测技术进行测定，仪器为Jasper™高
效液相（HPLC）和API
3200MD™质谱仪，数据采
集软件为Analyst
software
1.6.3O高效液相条件为：
平（9.2%）,详见表2。表2三种抗精神分裂药物的血药浓度分布Tab
2
Concentration
distribution
of
three
antipsychotic
drugs
in
bloodPhenomenex
KINTEX
色谱柱（50
mm
x
3
mm,
5
药物gm）,柱温40
°C,进样室温度10
X.,流动相A为2
mmol-L'1甲酸鞍水溶液，B为甲醇，按照下表的梯度
变化，流速为0.5
mL-min'o质谱条件：采用正离子
扫描多反应离子监测（MRM）模式，质谱参数为：毛
细管电压5500
V,源温500七,气帘气25
psi,碰撞气
利培酮在参考 低于参考
高于参考
参考浓
浓度内浓度浓度患者
度范围/
例数构成 构成
构成
ngmL1例数例数例数比/%比/%比/%20-618920470.070.66&63814.04316.06.69.2奥氮平663422.81914摩硫平100-5.2对三种药物的血药浓度和给药剂量进行相关性
分析，结果显示利培酮、奥氮平的血药浓度与给药剂
6
psi,气1和气2均为40
psi,采集3.3
min。样品预处
理：量取血清50
p.L,加入5
yL内标溶液，涡旋30
s,
加入150
pL沉淀剂，涡旋振荡3
min,以15
000
r
mm1
离心15
min,取上清液5
pL进行液质联用分析。量之间呈中度相关（利培酮:r
=
0.54,
P
<
0.001;奥氮
平：一
0.63,
P
<
0.001）;座硫平血药浓度与给药剂量
呈弱相关（座硫平：卩=0.29,
P
<
0.001
）□三种药物在
1.3.3血药浓度判断标准参照相关共识指南m中
不同给药剂量的血药浓度分布情况见表3。表1患者的基线特征和给药剂量Tab
1
Baseline
characteristics
and
dosage
of
patients药物利培酮奥氮平患者例数270289中位年龄/岁-年龄/岁<60$60男67(25%)101(35%)42(28%)女中位给药剂量/mg・d14(
1
~ 8
)50(
18
~
79)49(
13
~
91)197(
73%)73(27%)203(75%)208(
72%
)106(
69%)81(28%)47(31%)188(65%)111(72%)10(
2.5
~ 30.0)壓硫平15352(
12-91)400(
25
~
900)•
361
•
2020
12
17
6
2020表3三种抗精神分裂药物在不同给药剂量下的血药浓度分布Tab
3
Concentration
distribution
of
three
antipsychotic
drugs
in
blood
under
different
dosage药物剂量组利培酮中位浓度/ng-mL1剂量/mg样品数量/组64571053.28554.5--35.7144443.4中位浓度/ng・mL"奥氮平15.521.728.734.15&2剂量/mg样品数量/组2.55397.512103.3-----37.5710.31221.88831.2中位浓度壓硫平16.842.951.5剂量/mg样品数量/组25~54~
900--280.96100.621208.624247.924275.52228320.29318.4中位浓度117.3279.02.3血药浓度-剂量（C/D）比值分析计算3种抗精神分裂药物的C/D比值，并比较两
种常见剂量水平下的C/D差异，高剂量水平的C/D比
值都显著低于低剂量水平，见表4。女性患者的C/D
本研究是探讨临床医生根据患者病情和临床经
验给予三种抗精神病药物治疗后的血药浓度分析，依
据相关共识指南闪推荐的标准，制定的有效浓度参考
范围。本研究发现，利培酮，奥氮平和座硫平三种药
比值明显高于男性，60岁以上患者C/D比值显著高于
物落在参考浓度范围内的比例分别为70.0%,
70.6%
年轻患者，见表5。表4两组常用剂量水平下的中位浓度/中位剂量（C/D
）比值
和68.6%,说明这三种药物的临床给药剂量普遍合
理。部分患者的血药浓度不在参考浓度范围内可能
的比较Tab
4
Comparison
of
median
concentration/dose (C/D)
ratio
between
the
two
groups at
the
commonly
used
dose
level是由多种原因引起，包括遗传因素、药物代谢差异、
药代动力学相互作用、患者依从性、给药剂量过高或
过低等。„药物利培酮参考浓度范H/ng-mL'120
〜6020
〜80100~500高低
低剂量中位高剂量中位
C/D比值剂量/mgC/D比值2
V5 410V5
20300
vs
60010.80Bustillo等何研究发现，二代抗精神病药物血药
浓度与给药剂量成正比，高剂量给药后的血药浓度明
8.50<0.001奥氮平嗤硫平3.100.832.600.530.0240.001显高于低剂量的患者。本研究发现，利培酮和奥氮
平的给药剂量与血药浓度的相关性呈中度相关（F均
表5三种药物在不同性别和年龄患者中的中位浓度/中位剂
在0.5〜0.6,
P
<
0.001）,座硫平呈弱相关（r
=
0.29,
P
量(C/D
)比值比较Tab
5
Comparison
of
median
concentration/dose (C/D)
ratio
<
0.001）,这可能是由于研究中纳入的一些患者既往
已经接受过多个周期的药物治疗，导致了给药剂量对
血药浓度影响的敏感性降低。既往奥氮平的血药浓
Pof
three
drugs
in
patients
of
different
genders
and
ages药物利培酮奥氮平药物分组
性别中位
中位C/D
C/D比值比值男性女性P0.033年龄中位C/D比值<60岁$60岁度相关性研究凹表明，精神疾病早期治疗阶段的给
药剂量与血药浓度相关性较强，但随着治疗周期的延
8.903.758.5010.508.4112.44<
0.001长，这种相关性在精神疾病的后期治疗中逐渐减弱，
可能与药物的蓄积和机体代谢能力的变化有关，这与
本研究结果相一致。三种药物的C/D比值在女性患者中显著高于男
性患者，可能是由于女性肝脏体积较小，和/或女性
2.210.614.280.91<
0.0010.0392.800.743.28<
0.001嗤硫平0.701.11<
0.0013讨论药物评价是促进临床合理用药、有效控制医药费
用的重要手段⑺。TDM是药物上市后药物再评价的
细胞色素CYP450酶及尿昔二磷酸葡萄糖醛酸糖基转
重要方法。TDM是用于整合药代动力学和药效学知
移酶（UGT
）表达差异导致的肝脏清除率显著低于男
性所致z坷。60岁以上的老年患者C/D比值显著高于
识以优化和个性化药物疗法的工具，通过优化药物剂
量可以改善治疗效果，降低毒性并降低产生耐药性的
风险叭年轻患者，可能与老年人对药物代谢减慢有关，这与
既往的文献报道相一致”切。有研究何表明，老年人
•
362
•
2020
12
17
6
2020的血药浓度随年龄增加而增加，因此针对老年患者可
适当降低抗精神疾病药物的治疗剂量以防止药物血
药浓度过高而产生风险。本研究结果表明，三种药物
concentrations
of
12
antipsychotic
drugs in
a
therapeutic
drug
monitoring
setting[J].
Ther
Drug
Monit,
2019,41:
348-356.[5]
Jang
SH,
Yan
Z,
Lazor
JA.
Therapeutic
drug
monitoring:
a
patient
management
tool
for
precision
medicine[J].
Clin
Pharmacol
Ther,
的血药浓度都会随剂量的增加而升高，当给药剂量提
高到一定程度后，血药浓度水平的增加不再显著(见
2016,
99(2):
148-150.[6]
Queiroz
MEC,
Pinto
MAL,
Cruz
JC,
et
al.
Schizophrenia:
recent
advances
in
LC-MS/MS
methods
to
determine
antipsychotic
表3
),可能与药物清除率显著增加密切相关，因此高
剂量水平下的C/D比值较低剂量水平反而更低，这与
drugs
in
biological
samples[J].
Bioanalysis,
2019,
doi:
10.4155/
n等[4]研究相一致。综上，本研究的优点是入组的患者都严格规定
[7]
谢婷婷，郭代红.药物评价研究及进展[J].中国药物应用与监测，
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16(4)：
191-195.了采血时间，保证所有患者都达到了稳态血药浓度的
谷浓度，但也有一些局限性，例如缺少患者体重和是
否吸烟的信息，部分患者的联合用药状况无法详细分
析等，难免会对研究结果造成一些影响。我们对研究
[8]
Tuzimski
T,
Petruczynik
A.
Review
of
chromatographic
methods
coupled
with
modern
detection
techniques
applied
in
the
therapeutic
drugs
monitoring
(TDM)[J].
Molecules,
2020,
25(17):
4026.中纳入的所有患者的血药浓度和疗效的关系进行了
分析，发现在有效浓度范围内的患者精神症状都得到
[9]
Bustillo
M,
Zabala
A,
Querejeta
I,
et
al.
Therapeutic
drug
monitoring
of
second-generation
antipsychotics
for
the
estimation
of early
drug
effect
in
first-episode
psychosis:
a
cross-sectional
了较好的控制，部分精神症状较差或未完全控制的患
者都来自低于有效浓度范围的患者，未见明显的不良
assessment[J].
Ther
Drug
Monit, 201&
40:
257-267.[10]
林锦泉.奥氮平治疗精神分裂症血药浓度、剂量及疗效、不良
反应报告。研究中虽然看到了有效浓度与剂量大致
成线性关系，但由于存在患者间的个体差异，临床不
反应的相关性分析[J].临床合理用药，2018,
11(9):40-41.[11]
Bartkowiak-Wieczorek
J, Wolski
H,
Bogacz
A,
et
al.
Gender能通过给药剂量来主观的判断血药浓度高低，应及时
specific implications
for
pharmacology in
childbearing
age
and
in
定期监测血药浓度，根据有效浓度范围来调整给药剂
量。本研究中临床医生依据患者的临床症状和经验
postmenopausal
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Ginekol Pol,
2015,
86(2):
143-149.[12]
Meibohm
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How
important
are
gender
differences in
pharmacokinetics?[J].
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给药后进行血药浓度监测，分析了给药剂量、性别、
年龄与血药浓度的关系，以及C/D比值的影响因素，
41(5):
329-342.[13]
Patel
MX,
Bowskill
S,
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Plasma
olanzapine
in relation
to prescribed
dose
and
other
factors:
data
from
a
为临床的精神类药物的个体化治疗提供重要参考，也
为治疗药物监测提供了新的研究方法。[参考文献]therapeutic
drug
monitoring
service,
1999
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2011,
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411-417.[1]
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Consensus
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for
therapeutic
drug
monitoring
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neuropsychopharmacology:
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9-62.[14]
Lane
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Chang
YC,
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Effects
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gender
and
age
on
plasma
levels
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clozapine
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Influence
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Potential
benefits
to
patients
and
payers
from
increased
measurement
[16]
Castberg
I,
Westin
AA,
Skogvoll
E,
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Effects
of
age
and
of
antipsychotic
plasma
levels
in
the
management
of
gender
on
the
serum
levels
of
clozapine,
olanzapine,
risperidone,
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Acta
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12-14.[4]
Jonsson
AK,
Spigset
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A
compilation
of
serum
(收稿日期:2020-04-23修回日期：2020-10-16)《中国药物应用与监测》杂志一《哥白尼索引》(IC)来源期刊
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2020•实验研究-3种常见抗精神分裂药物的血药浓度分析陈春武栾
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和浓度/剂量（C/D）比值在不同人群中的差异，为药物的个体化治疗提供参考。方法：采用回顾性研究方法，分析本中心在
2019年6月-2020年2月期间住院的712例精神分裂症患者的血药浓度监测数据，参照相关指南推荐的标准确定血药浓度参
考范围，并计算浓度/剂量（C/D）比值。结果：给予利培酮、奥氮平和喳■硫平治疗的患者处在参考浓度范围内的比例分别为
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70.6%和68.6%;低剂量水平的C/D比值显著高于高剂量水平；女性患者C/D比值高于男性；60岁以上患者C/D比值高于
年轻患者。结论：本中心三种药物的临床给药剂量基本合理，女性和老年患者建议适当减少给药剂量以避免不良反应的发生。［关键词］精神分裂；治疗药物监测；血药浓度；分析［中图分类号］R971+.41
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antipsychotic
drugsCHEN
Chun-wu1,
LUAN
Yan1,
WANG
Zeng-hui2,
MIAO
Yan-ming2,
WANG
Shuang2(7.
Department of
Psychology,
ShenyangMental
Health
Center,
Shenyang
110168,
China;
2.
Dalian
Runsheng
Kangtai
Medical
Laboratory
Limited
Company,
Dalian
116033,
China)[ABSTRACT]
Objective:
To
investigate
the
blood
concentration
of
three
common
antipsychotic
drugs
(risperidone,
olanzapine,
quetiapine)
after
administration,
explore
the
influence
factors
of
blood concentration and
the
difference
of
concentration/
dose
(C/D)
ratio
in
different
populations,
so
as
to provide
references
for
the
individualized
medication.
Methods:
Therapeutic
drug
monitoring
(TDM)
data
of
712
schizophrenic
inpatients
in
a
center
from
June
2019
to
February
2020 were
retrospectively analyzed.
The
reference
range
of
blood
concentration
of
the
three
antipsychotic
drugs
was
determined
according
to
the
related
guideline
and
the
C/D
ratio
was
calculated.
Results：
The
proportions
of
patients
treated
with
risperidone,
olanzapine
and
quetiapine
whose
blood
concentrations
of
the
three
drugs
were within the
reference
concentration range
were
70.0%,
70.6%
and
6&6%,
respectively.
The
C/D
ratio
of
low-dose
level
was
significantly
higher
than
that
of
high-dose
level.
The
C/D
ratio
of
female
patients
was
higher
than
that
of
male
patients.
The
C/D
ratio
of
patients
over
60
years
old
was
higher
than
that
of
patients
below
60
years
old.
Conclusion:
The
clinical
dosage
of
the
three
drugs
was
generally
reasonable.
Female
and
elderly
patients
should
reduce
the
dosage
in order
to
avoid
the
occurrence
of
the
adverse
drug
reactions.[KEY
WORDS]
Schizophrenia;
Therapeutic
drug
monitoring;
Blood
drug
concentration; Analysis精神分裂症是最严重的精神疾病之一，终生患病
率约为］%,约三分之二病例发生在45岁之前网。大
病治疗领域，TDM很早就成为优化精神分裂症治疗
的有效工具，其中高效液相色谱串联质谱法（HPLC-
约40%的精神分裂症患者由于药品不良反应而对抗
精神分裂药物无法耐受，需要通过分析血中药物水平
来确定根本原因［勺。治疗药物监测（therapeutic
drug
MS/MS）已成为TDM的主要技术手段问。本研究通过
HPLC-MS/MS法分析3种常用抗精神分裂药物的血药
浓度监测数据，评估真实世界中患者血药浓度波动的
monitoring,
TDM
）是通过分析血浆或血清中的药物
浓度来帮助医生做出治疗决策，通过调节剂量来获得
差异以及影响因素，为患者的个体化治疗提供依据。1材料与方法最佳疗效和最低毒性的药物浓度［役TDM已经成为
精准医学中不可或缺的患者管理工具切。在精神疾［通信作者］
臧，女，主任技师，主要从事精神卫生专业相关工作。1.1研究对象本研究纳入了某中心2019年6月-2020年2月期
间住院的精神分裂症患者数据，这些患者分别接受了
E-mail:
［作者简介］陈春武，男，主任医师，主要从事精神卫生专业相关利培酮、奥氮平和座硫平3种抗精神分裂药物的治疗
并进行了血药浓度监测。每个患者仅包含一个样品，
工作。E-mail：
样品数等于患者数，共计712例。所有患者均为口服
•
360
•
2020
12
17
6
2020给药，服药频次为qd或bid。的标准，推荐3种抗精神分裂药物的治疗参考浓度
范围如下：利培酮20〜60
ng
mL1,奥氮平20
~
80
1.2仪器和试剂高效液相色谱仪（Jasper™,赛默飞公司）,三
重四极杆质谱仪（API
3200MD™,赛默飞公司）,电
子分析天平（Precisa
XJ220ASCS,瑞士普利赛斯公
ng
mL1,座硫平
100
〜500
ng・mL“。1.3.4数据统计和分析
三种药物的每日给药剂量
单位均为mg,血药浓度单位均为ng
mL1,通过计算
司）;台式高速冷冻离心机（H1650R,湘仪公司）;台
浓度-日剂量比值（C/D
）,得到单位剂量下的标准化
式低速离心机（TD5A-WS,湘仪公司），多管混匀仪
（LPD2500,莱普特公司）,超声波清洗机（KQ3200E,
血药浓度。采用SPSS
17.0统计软件进行处理，计量
资料用均数±标准差表示。两组间比较采用独立样品
昆山舒美超声仪器有限公司）,涡旋混合器（IKA
/检验分析,相关性分析采用pearson系数法。VORTEX3,德国艾卡公司）,移液枪（AXYGEN公司）。
利培酮标准品（纯度99.9%,批号100570-201403
）,奥
2结果2.1患者基线特征和给药剂量患者基线特征和给药剂量情况详见表1。三种抗
氮平标准品（纯度99.9%,批号100948-201502）,富马
酸座硫平标准品（纯度99.8%,批号100815-201603
）,
上述标准品均由中国食品药品检定研究院生产。甲醇
精神分裂药物治疗组的患者特征大致相当，平均年龄
均在50岁左右，60岁以上的老年患者约占三分之一，
（德国MERCK公司）,异丙醇（德国MERCK公司）,甲
酸（美国SIGMA公司）,上述有机溶剂均为HPLC级，
女性患者约占三分之二。2.2血药浓度分布及与剂量相关性在712例血药浓度监测结果中，3种抗精神分裂
药物血药浓度在参考浓度范围内的构成比分别为：利
培酮（70.0%
）,奥氮平（70.6%
）,座硫平（68.6%
）；低
于治疗参考浓度的构成比分别为：利培酮（14.0%）,
蒸憎水（深圳屈臣氏蒸億水有限公司）。1.3实验方法1.3.1采血时间和方法所有患者均连续给药至少5
〜7个半衰期达到稳态血药浓度，晨起空腹于下次给
药前采集静脉血1〜2
mL至黄色帽促凝血真空采血管
中，此时的浓度为稳态血药浓度的谷浓度。奥氮平（22.8%）,唾硫平（22.2%）；高于参考浓度的构
成比分别为：利培酮（16.0%）,奥氮平（6.6%）,座硫
1.3.2血药浓度测定检测条件：采用液质联用
（LC-MS/MS
）检测技术进行测定，仪器为Jasper™高
效液相（HPLC）和API
3200MD™质谱仪，数据采
集软件为Analyst
software
1.6.3O高效液相条件为：
平（9.2%）,详见表2。表2三种抗精神分裂药物的血药浓度分布Tab
2
Concentration
distribution
of
three
antipsychotic
drugs
in
bloodPhenomenex
KINTEX
色谱柱（50
mm
x
3
mm,
5
药物gm）,柱温40
°C,进样室温度10
X.,流动相A为2
mmol-L'1甲酸鞍水溶液，B为甲醇，按照下表的梯度
变化，流速为0.5
mL-min'o质谱条件：采用正离子
扫描多反应离子监测（MRM）模式，质谱参数为：毛
细管电压5500
V,源温500七,气帘气25
psi,碰撞气
利培酮在参考 低于参考
高于参考
参考浓
浓度内浓度浓度患者
度范围/
例数构成 构成
构成
ngmL1例数例数例数比/%比/%比/%20-618920470.070.66&63814.04316.06.69.2奥氮平663422.81914摩硫平100-5.2对三种药物的血药浓度和给药剂量进行相关性
分析，结果显示利培酮、奥氮平的血药浓度与给药剂
6
psi,气1和气2均为40
psi,采集3.3
min。样品预处
理：量取血清50
p.L,加入5
yL内标溶液，涡旋30
s,
加入150
pL沉淀剂，涡旋振荡3
min,以15
000
r
mm1
离心15
min,取上清液5
pL进行液质联用分析。量之间呈中度相关（利培酮:r
=
0.54,
P
<
0.001;奥氮
平：一
0.63,
P
<
0.001）;座硫平血药浓度与给药剂量
呈弱相关（座硫平：卩=0.29,
P
<
0.001
）□三种药物在
1.3.3血药浓度判断标准参照相关共识指南m中
不同给药剂量的血药浓度分布情况见表3。表1患者的基线特征和给药剂量Tab
1
Baseline
characteristics
and
dosage
of
patients药物利培酮奥氮平患者例数270289中位年龄/岁-年龄/岁<60$60男67(25%)101(35%)42(28%)女中位给药剂量/mg・d14(
1
~ 8
)50(
18
~
79)49(
13
~
91)197(
73%)73(27%)203(75%)208(
72%
)106(
69%)81(28%)47(31%)188(65%)111(72%)10(
2.5
~ 30.0)壓硫平15352(
12-91)400(
25
~
900)•
361
•
2020
12
17
6
2020表3三种抗精神分裂药物在不同给药剂量下的血药浓度分布Tab
3
Concentration
distribution
of
three
antipsychotic
drugs
in
blood
under
different
dosage药物剂量组利培酮中位浓度/ng-mL1剂量/mg样品数量/组64571053.28554.5--35.7144443.4中位浓度/ng・mL"奥氮平15.521.728.734.15&2剂量/mg样品数量/组2.55397.512103.3-----37.5710.31221.88831.2中位浓度壓硫平16.842.951.5剂量/mg样品数量/组25~54~
900--280.96100.621208.624247.924275.52228320.29318.4中位浓度117.3279.02.3血药浓度-剂量（C/D）比值分析计算3种抗精神分裂药物的C/D比值，并比较两
种常见剂量水平下的C/D差异，高剂量水平的C/D比
值都显著低于低剂量水平，见表4。女性患者的C/D
本研究是探讨临床医生根据患者病情和临床经
验给予三种抗精神病药物治疗后的血药浓度分析，依
据相关共识指南闪推荐的标准，制定的有效浓度参考
范围。本研究发现，利培酮，奥氮平和座硫平三种药
比值明显高于男性，60岁以上患者C/D比值显著高于
物落在参考浓度范围内的比例分别为70.0%,
70.6%
年轻患者，见表5。表4两组常用剂量水平下的中位浓度/中位剂量（C/D
）比值
和68.6%,说明这三种药物的临床给药剂量普遍合
理。部分患者的血药浓度不在参考浓度范围内可能
的比较Tab
4
Comparison
of
median
concentration/dose (C/D)
ratio
between
the
two
groups at
the
commonly
used
dose
level是由多种原因引起，包括遗传因素、药物代谢差异、
药代动力学相互作用、患者依从性、给药剂量过高或
过低等。„药物利培酮参考浓度范H/ng-mL'120
〜6020
〜80100~500高低
低剂量中位高剂量中位
C/D比值剂量/mgC/D比值2
V5 410V5
20300
vs
60010.80Bustillo等何研究发现，二代抗精神病药物血药
浓度与给药剂量成正比，高剂量给药后的血药浓度明
8.50<0.001奥氮平嗤硫平3.100.832.600.530.0240.001显高于低剂量的患者。本研究发现，利培酮和奥氮
平的给药剂量与血药浓度的相关性呈中度相关（F均
表5三种药物在不同性别和年龄患者中的中位浓度/中位剂
在0.5〜0.6,
P
<
0.001）,座硫平呈弱相关（r
=
0.29,
P
量(C/D
)比值比较Tab
5
Comparison
of
median
concentration/dose (C/D)
ratio
<
0.001）,这可能是由于研究中纳入的一些患者既往
已经接受过多个周期的药物治疗，导致了给药剂量对
血药浓度影响的敏感性降低。既往奥氮平的血药浓
Pof
three
drugs
in
patients
of
different
genders
and
ages药物利培酮奥氮平药物分组
性别中位
中位C/D
C/D比值比值男性女性P0.033年龄中位C/D比值<60岁$60岁度相关性研究凹表明，精神疾病早期治疗阶段的给
药剂量与血药浓度相关性较强，但随着治疗周期的延
8.903.758.5010.508.4112.44<
0.001长，这种相关性在精神疾病的后期治疗中逐渐减弱，
可能与药物的蓄积和机体代谢能力的变化有关，这与
本研究结果相一致。三种药物的C/D比值在女性患者中显著高于男
性患者，可能是由于女性肝脏体积较小，和/或女性
2.210.614.280.91<
0.0010.0392.800.743.28<
0.001嗤硫平0.701.11<
0.0013讨论药物评价是促进临床合理用药、有效控制医药费
用的重要手段⑺。TDM是药物上市后药物再评价的
细胞色素CYP450酶及尿昔二磷酸葡萄糖醛酸糖基转
重要方法。TDM是用于整合药代动力学和药效学知
移酶（UGT
）表达差异导致的肝脏清除率显著低于男
性所致z坷。60岁以上的老年患者C/D比值显著高于
识以优化和个性化药物疗法的工具，通过优化药物剂
量可以改善治疗效果，降低毒性并降低产生耐药性的
风险叭年轻患者，可能与老年人对药物代谢减慢有关，这与
既往的文献报道相一致”切。有研究何表明，老年人
•
362
•
2020
12
17
6
2020的血药浓度随年龄增加而增加，因此针对老年患者可
适当降低抗精神疾病药物的治疗剂量以防止药物血
药浓度过高而产生风险。本研究结果表明，三种药物
concentrations
of
12
antipsychotic
drugs in
a
therapeutic
drug
monitoring
setting[J].
Ther
Drug
Monit,
2019,41:
348-356.[5]
Jang
SH,
Yan
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Therapeutic
drug
monitoring:
a
patient
management
tool
for
precision
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Clin
Pharmacol
Ther,
的血药浓度都会随剂量的增加而升高，当给药剂量提
高到一定程度后，血药浓度水平的增加不再显著(见
2016,
99(2):
148-150.[6]
Queiroz
MEC,
Pinto
MAL,
Cruz
JC,
et
al.
Schizophrenia:
recent
advances
in
LC-MS/MS
methods
to
determine
antipsychotic
表3
),可能与药物清除率显著增加密切相关，因此高
剂量水平下的C/D比值较低剂量水平反而更低，这与
drugs
in
biological
samples[J].
Bioanalysis,
2019,
doi:
10.4155/
n等[4]研究相一致。综上，本研究的优点是入组的患者都严格规定
[7]
谢婷婷，郭代红.药物评价研究及进展[J].中国药物应用与监测，
2019,
16(4)：
191-195.了采血时间，保证所有患者都达到了稳态血药浓度的
谷浓度，但也有一些局限性，例如缺少患者体重和是
否吸烟的信息，部分患者的联合用药状况无法详细分
析等，难免会对研究结果造成一些影响。我们对研究
[8]
Tuzimski
T,
Petruczynik
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Review
of
chromatographic
methods
coupled
with
modern
detection
techniques
applied
in
the
therapeutic
drugs
monitoring
(TDM)[J].
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2020,
25(17):
4026.中纳入的所有患者的血药浓度和疗效的关系进行了
分析，发现在有效浓度范围内的患者精神症状都得到
[9]
Bustillo
M,
Zabala
A,
Querejeta
I,
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al.
Therapeutic
drug
monitoring
of
second-generation
antipsychotics
for
the
estimation
of early
drug
effect
in
first-episode
psychosis:
a
cross-sectional
了较好的控制，部分精神症状较差或未完全控制的患
者都来自低于有效浓度范围的患者，未见明显的不良
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Ther
Drug
Monit, 201&
40:
257-267.[10]
林锦泉.奥氮平治疗精神分裂症血药浓度、剂量及疗效、不良
反应报告。研究中虽然看到了有效浓度与剂量大致
成线性关系，但由于存在患者间的个体差异，临床不
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11(9):40-41.[11]
Bartkowiak-Wieczorek
J, Wolski
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Gender能通过给药剂量来主观的判断血药浓度高低，应及时
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for
pharmacology in
childbearing
age
and
in
定期监测血药浓度，根据有效浓度范围来调整给药剂
量。本研究中临床医生依据患者的临床症状和经验
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Patel
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Plasma
olanzapine
in relation
to prescribed
dose
and
other
factors:
data
from
a
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为治疗药物监测提供了新的研究方法。[参考文献]therapeutic
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I,
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Effects
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age
and
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(收稿日期:2020-04-23修回日期：2020-10-16)《中国药物应用与监测》杂志一《哥白尼索引》(IC)来源期刊
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363
•