缺血性脑卒中免疫炎症反应机制的研究进展-USB迷|专注于互联网分享

2024年2月21日发(作者：歧平乐)

• 352 •中华疾病控制杂志2021年3月第25卷第3期

Chin J Dis Control Prev 2021 Mar; 25(3).综述•缺血性脑卒中免疫炎症反应机制的研究

进展李雪丽刘到于博文杨鸿100700北京，中国中医科学院医学实验中究重点实验室（李雪丽、刘后科研流动站（于博文）通信作者：杨鸿，E-mail:emilial801 @

钊心，北京市中医药防治重大疾病基础研

、于博文、杨鸿）；100700北京，中国中医科学院博士

D0I ： 10.16462/.2021.03.019【摘要】缺血性脑卒中（ischemic stroke，1S)是世界范围内引起人类死亡、残疾的重大疾

病。卒中早期，由死亡和受损神经元释放的多种损伤相关模式分子诱导神经胶质活化、外周免

疫应答以及炎性介质分泌增加，从而加速血脑屏障破坏、加剧脑水肿和微循环障碍，造成继发性

脑损伤。急性期后，免疫细胞逐渐通过表型改变促进神经元修复，再加上卒中诱导的免疫抑制

作用共同影响着卒中的最终结局。本文就炎症反应及免疫应答在缺血性脑卒中发展中的作用

机制进行综述，为靶向炎症损伤的缺血性脑卒中辅助治疗药物研发提供参考。【关键词】缺血性脑卒中；炎症反应；免疫应答；免疫细胞【中图分类号】R743

【文献标识码】A

【文章编号】1674-3679(2021 )03-0352-07ZZ13-YQ-基金项目：中央级公益性科研院所基本科研业务费专项资金（ZZ2016004,

081)Research progress of immune-inflammatory response mechanisms in ischemic stroke

LI Xue-li,

LIU Zhao, YU Bo-Wen, YANG HongExperimental Research Center, Beijing Key Laboratory of Research of Chinese Medicine on Prevention and

Treatment for Major Diseases, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700，China ( Li

XL, Liu Z,

Yu BW y Yang //)

；

Center for Post-doctoral Studies y China Academy of Chinese Medical Sciences

,Beijing 100700y China (

Yu BW)Corresponding author: YANG Hong, E-mail: emilia***********【Abstract】

Ischemic stroke is a major disease that causes human death and disability in world-

wide. In the early stage of ischemic stroke, danger-/damage-associated molecular patterns ( DAMPs)

released by injured and dying neurons can induce microglial activation, peripheral immune cell response

and increase of inflammatory mediators. This local inflammation leads to the destruction of blood-brain

barrier, brain edema and microcirculation disorder, which aggravates secondary brain injury. After the

acute phase, various immune cells gradually promote neuronal repairment through phenotypic changes.

Combined with stroke induced immunodepression phenomenon, these factors jointly affect the final outcome of stroke. Phis article reviews the mechanisms of inflammatory response and immune response in

the development of ischemic stroke, and provides reference for further researches and development of

adjuvant therapy drugs targeting inflammatory injury in ischemic stroke.【Key words】

Ischemic stroke; Inflammation； Immune response； Immune cells

Fund programs：

the Fundamental Research Funds for the Central Public Welfare Research Institutes (ZZ2016004,ZZ13-YQ-081)(Chin J DLs Control Prev 2021,25( 3)

：352-358)缺血性脑卒中（ischemic

stroke,丨S)约占全部脑血管病的80% ,是导致严重神经功能缺损的主

中华疾病控制杂志202丨年3月第25卷第3期Chin J Dis Control Prev 2021 Mar; 2S( 3).353 .要原因，具有极高的致残率、致死率和复发率。目

前，该病的根本治疗措施是采用组织型纤溶酶原

激活剂（tissue

plasminogen

activator,

tPA)溶检治疗

或联合血管内血栓切除术旨在及时有效地恢复血

流再灌和提高血管再通率。但是，狭窄的治疗窗、

并发症风险及有限的治疗效率等限制了仅少数患

者可获得治疗。近年来研究证实，炎症反应及中

枢神经系统（central

nervous

system,

CNS)固有免

疫和外周免疫应答在IS的整个发病过程中发挥关

键调控作用。脑缺血后，伴随着全脑微血管内皮

细胞的激活及血脑屏障（blood

brain

barrier,

BBB)

的渗漏，各种炎症介质沿脑脊液或细胞间液进行

扩散1 ;同时，在梗死灶及周边组织开始出现激活

的胶质细胞并伴有多种外周免疫细胞的浸润，逐

渐形成全脑炎症环境2。因此，免疫介导的炎症

反应已成为研究者广为关注的IS治疗靶点；然而，

截至目前，百余项临床试验最终被证明转化失败，

针对IS先天免疫及适应性免疫的多种免疫调节剂

对脑卒中患者的治疗面临着各种瓶颈问题:2]。本

文旨在进一步深人理解丨S进程中的炎症免疫反应

机制，为推进靶向炎症损伤辅助治疗IS的药物研

发提供参考。1 IS诱发的炎症反应机制转化:3]。以上血流、血管及血管周围间隙的一系

列变化最终会影响到脑实质，局部脑细胞逐渐出

现腺嗓吟核昔二鱗酸（adenosine

triphosphate，

ATP)供给不足、线粒体功能紊乱、生物能学衰竭、

离子稳态失衡、氧化/硝基化应激、酸中毒、兴奋性

毒性物质释放和炎症反应启动等一系列关联事件

的发生，最终导致神经元死亡或受损，而形成局灶

缺血核心和周围缺血半暗区。此时，死亡和/或受

损的神经元开始释放损伤相关模式分子（danger-/

damage-

associated

molecular

patterns,

DAMPs)，伴

随着免疫细胞表面模式识别受体的激活及诸如A

细胞介素-lp(

interleukin-ip,

IL-lp)和肿瘤坏死

因子-ot(

tumor

necrosis

factor-a，TNF-a)等促炎因

子的产生共同形成了脑缺血局部的早期炎症环

境。CNS的这种内稳态失衡使脑内的固有免疫细

胞，特别是小胶质细胞首先被激活，并分泌大量炎

症介质，伴随缺血区炎症反应的加剧、BBB的破坏

及多种DAMPs的释放，共同诱导外周免疫细胞向

病灶及周边募集浸润，并广泛地参与到IS的炎症

及免疫反应进程中。2

IS后CNS的固有免疫反应小胶质细胞是驻留于CNS的巨噬细胞，对

CNS的稳态平衡具有敏锐的感知力，能够识别源

自死亡细胞的多种危险信号、病原体、自身抗原及

神经递质，发挥免疫监视和吞噬功能。IS发生后，

小胶质细胞首先被激活并迅速迁移至缺血区，永

久性大脑中动脉阻断（permanent

middle

cerebral

IS常始发于脑部血管的突然阻塞或狭窄，血

流的停止或不足导致血管壁剪切应力改变，加上

氧供不足和活性氧（reactive

oxygen

species,

R0S)

的产生，共同刺激内皮细胞及循环白细胞，并激活

血小板和凝血级联反应，快速启动凝血系统引起

微血管阻塞；同时持续缺氧可引起一氧化氮（nitric

oxide,

NO)生成水平及生物利用度降低而诱导血

小板进一步黏附聚集和血管收缩，逐渐形成缺血-

阻塞-缺血的恶性循环。激活的血管内皮细胞开

始合成和分泌内皮素I、前列腺素及多种细胞因子

等应激物质，进而高表达E-选择素、P-选择素和细

胞间黏附分子 1 (

intercellular

cell

adhesion

mole-

artery

occlusion,

pMCAO)动物实验显7K,缺血后

h在脑梗死区即可发现CD1

U/表达的小胶质细

胞碎片41，之后2~3

d内活化的小胶质细胞在缺

血部位达到峰值并维持数周5;。活化小胶质细胞

的形态和基因表达会随刺激的性质、强度和持续

时间的变化而发生巨大变化，如激活后高表达

CDllb、Iba-l、CD40、CD80/86和主要组织相容性

复合体II类等表面特异性分子[6 ,并主要以经典

激活型（Ml型）与替代激活型（M2型）在IS进程

中发挥双重作用。在IS早期，活化的M2型小胶

质细胞主要通过吞噬局部死亡细胞或细胞碎片发

挥类似巨噬细胞的有益作用，产生抗炎细胞因子

和神经营养因子，促进神经元的修复与重塑；但过

度激活的小胶质细胞亦能识别并吞噬短暂表达

“吃我”信号的受损细胞，若该作用失控，也可能加

剧病灶周边神经元的死亡。然后，随着IS的发展

小胶质细胞逐渐极化为Ml型，主要通过分泌诸如cule-1,

ICAM-1)，激活的白细胞表达高活性整联

蛋白，二者共同介导中性粒细胞和单核细胞等，与

内皮黏附、驱动并向梗死部位迁移。另一方面，激

活的白细胞亦开始产生R0S、蛋白水解酶、白三烯

类、炎症细胞因子和血小板激活因子等物质，进一

步加剧血管收缩和血小板聚集，加上内皮细胞间

紧密连接的严重受损共同诱导BBB通透性增加，

该过程进一步恶化的结果是内皮细胞从基底膜脱

落，水和血清自由无阻的进人大脑最终导致出血

• 354 •中华疾病控制杂志2021年3月第25卷第3期 Chin j Dh Cmitro丨丨Vev 202丨Mar; 25( 3)IL-ip、IL-6和TNF-a等促炎因子而发挥神经损伤

作用。3卜后外周免疫细胞应答3.1中性粒细胞中性粒细胞被认为是第一种迁

移至受损脑组织的外周免疫细胞IS后0.5 ~ 6

h，

表达Ly6G和髓过氧化物酶的中性粒细胞开始迁

移并出现在软脑膜，之后1 ~3 (1内逐渐浸润至血

管周围间隙和皮层浅表层，最终在梗死灶及其周

边广泛出现达到峰值7:。研究证实，浸润至病灶

的中性粒细胞从多方面发挥神经毒性作用而加重

脑损伤中性粒细胞的募集迁移过程会导致脑微

血管血流阻塞或“无复流”现象，并加速BBB的破

坏和出血转化。活化的中性粒细胞可产生K0S，

并分泌胶原酶、肝素酶和明胶酶等多种蛋酶类

而促进R0S介导的细胞外基质分解和血管损伤，

同时，激活的中性粒细胞在释放胞外诱捕网发挥

抗菌防御作川过程中也释放弹性蛋A酶，该物质

亦能够增加血管通透性。此外，中性粒细胞激活

后可释放TNF-a、1L-6、IL-丨p、单核细胞趋化蛋A

(monocyte

tractant

protein-1，MCP-1)和基

质金属蛋白酶（matrix

mctalloproteinases,

MMPs)等

多种促炎因子可加重脑损伤8。尽管浸润的中性

粒细胞主要发挥神经损伤作用，但有报道称去除

中性粒细胞对MCA0造成的脑损伤没有任何影

响9，这可能与其在IS进程中表现为不同的N1

(神经毒性）和N2(神经保护性）表型密切相关，在

错误的时间点抑制中性粒细胞并不能带来有益影

响，对此尚需更多的研究予以证明

3.2单核/巨噬细胞IS后3~7 (1,缺血部位可出

现大M的单核细胞源性巨噬细胞111单核细胞不

同亚群在is进程中的变换非常复杂，其确切作用

机制尚不完全清楚。临床研究11证实，脑卒中后

0〜16

d,单核细胞CD14+

CD16—亚群和CD14+

CD 16+亚群明显增加，其中CD 14+

CD 16—亚群的增

加与卒中急性期和亚急性期的组织损伤密切相

关。多项研究表明，IS初期，募集至缺血部位

的主要是Ly6C+

CCR2+促炎型单核细胞，但采用

CCR2拮抗剂阻断Ly6C+细胞浸润或者特异性耗竭

Ly6C +细胞会加重IS脑损伤并增加梗死灶周围的

出血转化。随着IS的进展，浸润的单核细胞会逐

渐分化为Ml或M2型巨噬细胞。pMCAO动物实

验研究表明，缺血后6 ~ 48

h，梗死灶及周边出现

CC»llh+和CD45 +的类似巨噬细胞样的细胞14，而

缺血3~7

d，则以CDllb+、CD45+和ED1+表达的巨唾源性泡沫细胞为主导；同时，pMCAO后1 ~ 3

il,

缺血部位Ly6C +

CCR2+单核细胞可通过下调Ly6C

而上调F4/80,并表达精氨酸酶-1和几丁质酶样

蛋白YM1,逐渐形成M2型巨噬细胞，这可能与其

神经修复作用相关因此，IS初期抑制单核细胞

的募集浸润可能阻止了其防止出血性转化12及极

化为修复型巨嗤细胞的有益作用^ 此外，在IS亚急性期，不同R嗤细胞亚型会通过释放多种促

炎或抗炎细胞因子在不同时间点而发挥不同的作

用，其确切的作用机制还有待深人研究。3.3

T细胞IS发生后浸润至缺血部位的T细胞

主要有CD4 +辅助性T淋巴细胞、CD8+细胞毒性T

淋巴细胞和T细胞等，不同T细胞亚型在丨S的

发生发展中均扮演着重要角色T细胞浸润常发

生在IS后24

h,但CD8 +细胞毒性T淋巴细胞可在

几小时内迁移至缺血部位，调节性T淋巴细胞

(Tregs)的浸润则发生在缺血后几天内，即相对延

迟的阶段151。T淋巴细胞最初存在于软脑膜，随

/j=i■约7

d时在缺血K及周边大M存在1h，2周后T

细胞的数量开始减少但可一直于损伤部位存

在1月以上17。CD4+T淋巴细胞（简称CD4细胞）主要为Thl

和Th2型，研究证实，过继转移Thl或Thl7型T

细胞可使1S动物神经功能恶化18，而应用1L-33

促进CD4+细胞表现为Th2型的系统治疗则可改善

IS脑损伤程度ilg ;并且Th2型T细胞可产生IL-

M、11.-4或BDNF &直接发挥神经修复作用3

因此，CD4 +细胞由Thl型到Th2型的转变对IS缺

血性损伤的改善可能是有益的。此外，研究发现

浸润至脑缺血部位的CD4+细胞中，约20%是

Tregs。Liesz等：：报道，Tregs在1S后期具有神经

保护作用，Tregs缺失导致脑梗死体积增加且神经

功能预后更差。Tregs通过多条途径发挥神经保护

作用，主要包括减少全身炎症反应、改善淋巴细胞

减少症减弱卒中诱导的免疫抑制U3]、减少MMP9

和NF-kB等炎症介质产生24_25、分泌IL-10、TGF-

p和IL-35等抗炎因子和促进M2型R噬细胞形

成26:。然而，近年来研究[27发现，在IS早期，

Tregs能够引起脑微血管功能障碍，导致微血栓形成

和脑局部炎症环境改变的不利影响，Tregs介导的微

血管功能障碍可能与淋巴细胞功能相关抗原1 (lym-phocyte

function-associated

antigen 1,

LF"A-1 )/lCAM-1信号通路有关。最近研究;28表明,Tregs对IPA溶栓

后出血转化具有保护作用，这为靶向TregS的IS免疫

治疗带来新契机。

中华疾病控制杂志202丨年3月第25雈第3期 Chin J l)is Control Prcv 2021 Mar； 25(3)• 355 •75

T细胞对IS的先天免疫和适应性免疫应答

均发挥重要调节作用，能够以主要组织相容性复合

体（major

histocompatibility

complex,

MHC)非限制的

方式激活。丨S发生后6

h，可在梗死灶检测到T

细胞，与抗原特异性T细胞相比，T细胞可触发

更加快速的炎症反应，导致IS脑损伤加重29

T的有害作用与其分泌[L-17有关，IL-17是诱发

神经炎症的重要介质M ]，可激活血管内皮细胞，并

协同TNF-a诱导中性粒细胞等免疫细胞的浸

润31 ,缺失11.-17的小鼠，可通过抑制IS亚急性期

的持续性炎症反应而改善脑缺血损伤_ M__。CD8+细胞毒性T淋巴细胞广泛存在于脑缺血

区，激活的CD8 +细胞毒性T细胞可通过释放颗粒酶

和穿孔素等细胞毒性蛋白直接损伤神经元，或

释放1L-16等炎症介质激活和募集其他免疫细胞，

jf-导致血管内皮及BBB损伤M]。此外，近年研

究i35表明，活化的CD8+细胞毒性T淋巴细胞可加

重1S后脑白质损伤及脱髓鞘损伤。3.4

B细胞B细胞在IS进展中呈双重作用，其不

利影响是由自身来源的免疫球蛋白介导的，该物质

可在IS患者的脑脊液中检测到％ ,这类特异性抗

体可能介导了卜晚期的慢性炎症反应，从而参与了

海马长时程增强和记忆的损伤过程”。然而，B细

胞缺失的IS小鼠其神经功能并无改善:38，而B细

胞的过继转移则可缩小脑梗死范围并改善神经功

能，这可能与其分泌抗炎细胞因子1L-10有关w。

因此,B细胞在IS中的作用是相互矛盾，IL-10对局

部炎症环境的积极作用也可能被其自分泌抗体的负

面作用所抵消。4 1S与肠道微生物胃肠道包含一个庞大而复杂的免疫子系统，可

将源自共生细菌的多种信号传递给宿主。近年来，

多项关于肠道菌群与大脑之间关系的研究表明，

共生菌与CNS的肉身免疫状态及系统性炎症之间

存在密切联系研究证实，抗生素引起的肠道菌群

改变可减轻小鼠缺血性脑损伤并改善整体预后，其

作用机制可能与激活树突状细胞从而诱导Tregs细

胞数量增加，进而分泌抗炎因子IL-10并减少IL-17+

T细胞的分化有关4。有报道42 ,丨S本身可引

起肠道菌群稳态改变，如菌群种类减少和/或某些特

定菌种（如，拟打菌门）过度生长等，这种菌群失调

可能会导致T淋巴细胞稳态失衡、促炎细胞因子水

平升高和肠淋巴细胞向缺血大脑迁移，进而影响IS

炎症反应和总体结局。目前，肠道菌群与IS相互作用机制尚未完全阐明，许多基于脑-肠轴途径影响

IS进展的作用还是未知的。5

IS诱导的免疫抑制1S早期，初级和次级淋巴器官在短暂的24

h内

产生系统性炎症反应，细胞因子、趋化因子和促炎介

质的循环水平逐渐升高形成早期炎症环境，约2

后，卒中诱导的免疫抑制（stroke

induced

immunode-

pression,

SIID)即出现了。有报道43称，丨S脑梗死

体积大小是SI1D及节中后感染发生的独立风险因

素，而是否还受脑梗死位点的影响尚不明确。Sill)

是由复杂的体液和神经通路诱导免疫系统功能障碍

而形成，涉及到交感神经系统（sympathetic

nerve

system

SNS ) -44.

、

Sll 交感神经系统（

parasympathetic,

nervous

system,

PNS) 45和下丘脑-垂体-肾上腺皮

质轴(hypothalamus —

pituitary-adrenocortical

axis,

HPA)[46，具体作用为：（1)SNS激活后经(3-arres-

tin2-NF-KB:47]或

cAMP-PKA-NF-kB:48]通路诱导免

疫抑制，即儿茶酚胺分泌持续增加抑制细胞免疫功

能并引起免疫细胞凋亡，导致细胞功能受损、淋巴细

胞数量减少、T淋巴细胞由Thl型向Th2型转

换49 ;(2)激活的PNS通路分泌乙酰胆碱介导免疫

抑制效应，乙酰胆碱可快速抑制R噬细胞的免疫功

能，且伴随a 7烟碱型乙酰胆碱受体的激活明显减

少IL-1、IL-18和TNF-ct等炎症因子的分泌[5°] ; (3)

糖皮质激素是活动HPA轴的终端产物，可诱导免疫

细胞凋亡、使淋巴细胞/中性粒细胞功能受损、巨噬

细胞活力降低;并促进抗炎因子（如,TGF-(3)和抑制

促炎因子（如，丨L-1、丨L-8和TNF-c〇的生成511。除

了外周免疫抑制，IS也会抑制缺血大脑的免疫反

应，受损神经元可分泌乙酰胆碱、谷氨酸盐、五羟色

胺等多种神经递质，这些物质能够直接与浸润的淋

巴细胞的受体相互作用从而调节细胞的免疫

功能[52]。Sill)是IS患者卒中后感染发生的重要风险因

素,SIII)诱导的卒中后感染对患者的功能预后及死

亡率有显著影响53。新近报道称，卒中后感染导致

的慢性神经炎症可增加患者发生谵妄的风险54 ,并

与患者中后期认知功能的下降及痴呆的发生密切相

关55 然而，尽管S1ID具有增加感染率的负面作

用，但SUD可通过下调外周免疫反应保护CNS免受

自身免疫性攻击。在丨S急性期，脑源性抗原可进入

循环系统到达淋巴结，进一步诱导自身反应性T细

胞和B细胞激活，导致抗原呈递作坏j和免疫刺激增

加，IFN-i的水平升高促进Thl型细胞免疫反应，这

• 356 .中华疾病控制杂志202丨年3月第25卷第3期 Chin J Dis Control Prev 2021 Mar; 25( 3)些自身免疫性反应可被SIID部分阻止。截至目前，

SIID对机体的全部影响还是未知的，并且其对不同

患者的影响存在明显差异。6小结与展望综上所述，免疫介导的炎症反应在IS进程中发

挥关键调控作用，多种免疫细胞和炎症介质通过先

天性或适应性免疫反应作用于病灶及周边，血管及

外周，参与到IS缺血性损伤或神经修复的过程中。

特别是近年，研究者普遍认为免疫系统的许多成分

在IS中具有多方面的作用，且常在有益或有害的表

型间变换，二者均受到IS疾病进程的影响，这“双

刃”免疫的存在，再加上IS引起的免疫抑制现象，将

不得不考虑发展有效的基于干预炎症损伤途径的

IS神经保护方法。然而，有效炎症免疫调节药物的

研发最终取决于研究者对CNS和免疫系统之间随

IS进程如何进行双向交流的更深刻理解及对炎症

及免疫靶点时间特异性的准确把握。利益冲突无参考文献[1 ] Malone K, Amu S, Moore AC, et al. The immune system and

stroke ： from current targets to future therapy [ J ] . Immunol Cell

Biol, 2019,97( 1) ：5-16. DOI： 10.1111/imcb. 12191.[2 ] Shi K, Tian DC, Li ZG, et al. Global brain inflammation in

stroke [J]. Lancet Neurol, 2019, 18 ( 11 ) ： 1058 - 1066. DOI：

10.1016/S1474-4422( 19)30078-X.[3 ] Petrovic-Djergovic D, Goonewardena SN , Pinsky DJ. Inflammatory disequilibrium in stroke [ J ]. Circ Res, 2016,1 19( 1 ) ： 142

-158. DOI： 10.1161/CIRCRESAHA. 116.308022.[4] Lambertsen KL, Meldgaard M, Ladeby R, et al. A quantitative

study of microglial- macrophage synthesis of tumor necrosis factor

during acute and late focal cerebral ischemia in mice [ J ] . J

Cereb Blood Flow Metab, 2005,25 ( 1 ) ： 119- 135. DOI： 10.

1038/.9600014.[5 ] Gelderblom M, Leypoldt F, Steinbach K, et al. Temporal and

spatial dynamics of cerebral immune cell accumulation in stroke

[J]. Stroke, 2009, 4〇 ( 5 )： 1849 - 1857. DOI： 10. 1161/

STROKEAHA. 108.534503.[6] Garaschuk 0, Verkhratsky A. Physiology of microglia [ J].

Methods Mol Biol, 2019,2034：27-40. DOI： 10.1007/978-1-

4939-9658-2一3.[7] Jickling GC, Liu D, Ander BP, et al. Targeting neutrophils in

ischemic stroke ： translational insights from experimental studies

[J]. J Cereh Blood Flow Metal), 2015,35(6) : 888-901. DOI:

10.1038/jcbfm.2015.45.[8] Allen C, Thornton P, Denes A, et al. Neutrophil cerebrovascular

transmigration triggers rapid neurotoxicity through release of proteases associated with decondensed DN A [ J . J Immunol,2012,189( 1) ：381-392. DOI： 10.4049/jimmunol. 1200409.[9 ] Hayward NJ, Elliott PJ , Sawyer SD, et al. Lack of evidence for

neutrophil participation during infarct formation following focal

cerebral ischemia in the rat JJ. Exp Neurol, 1996,139(2)：

188-202. DOI： 10.1006/exnr. 1996.0093.[10 Breckwoldt MO, Chen JW, Stangenberg L, et al. Tracking the

inflammatory response in stroke in vivo by sensing the enzyme

myeloperoxidase [ J . Proc Natl Acad Sci, 2008, 105 ( 47 )：

18584-18589. DOI： 10.1073/pnas..[11] Kaito M, Araya S, Gondo Y, et al. Relevance of distinct monocyte subsets to clinical course of ischemic stroke patients [ J ].

PLoS One, 2013,8 (

8 ) ： e69409. DOI ： 10. 1371/joumal. pone.

0069409.[12] Gliem M, Mausherg AK, Lee JI, et al. Macrophages prevent

hemorrhagic infarct transformation in murine stroke models [ J ].

Ann Neurol, 2012, 71 (

6) ： 743 - 752. DOI： 10. 1002/ana.

23529.[13] Chu HX, Broughton BR, Kim HA, et al. Evidence that Ly6C

(hi) monocytes are protective in acute ischemic stroke by promoting M2 macrophage polarization [ J ]. Stroke, 2015,46 ( 7 )：

1929-1937. DOI： 10.1161/STROKEAHA. 115.009426.[14] Perego C, Fumagalli S, De Simoni MG. Temporal pattern of expression and colocalization of microglia/macrophage phenotype

markers following brain ischemic injury in mice [ J . J Neuroin-

nammation, 2011 ,8( 1 ) ： 174. DOI： 10.1186/1742-2094-8-

174.[15] Liesz A, Zhou W, Mracsko e, et al. Inhibition of lymphocyte

trafficking shields the brain against deleterious neuroinflammation

after stroke [ J ]. Brain, 2011 , 134 ( Pt3 ) ： 704 - 720. DOI： 10.

1093/brain/awr008.[16] Ortolano F, Maffia P, Dever G, et al. Advances in imaging of

new targets for pharmacological intervention in stroke ： real-time

tracking of T-cells in the ischaemic brain [ J ]. Br J Pharmacol,

2010,159( 4 )： 808 - 811. DOI

： 10. 1111/j. 1476 - 5381.2009.

[17] Xie LK, Li WJ, liersh J, et al. Experimental ischemic stroke induces long-term T cell activation in the brain [ J ]. J Cereb Blood

Flow Metab, 2019, 39 ( 11 ) ： 2268 - 2276. DOI： 10. 1177/

0271678X18792372.[18] Zierath D, Schulze J, Kunze A, et al. The immunologic profile of

adoptively transferred lymphocytes influences stroke outcome of

recipients [ J ]

Neuroimmunol, 2013,263 ( 1 - 2 ) ： 28 - 34.

DOI: 10.1016/im.2013.07.014.[19' Luo Y, Zhou YQ, Xiao W et al. Interleukin-33 ameliorates ischemic brain injury in experimental stroke through promoting Th2

response arul suppressing Th 17 response [J」. Brain Res, 2015，

1597：86-94. DOI： 10.1016/es.2014.12.005.[20] Grilli M , Barbieri I, Basudev H, et al. Interleukin-10 modulates

neuronal threshold of vulnerability to ischaemic damage [ J ] . Eur

JNeurosci, 2000,12( 7)：2265-2272. DOI： 10.1046/j. 1460-

9568.[21] Filiano AJ, Gadani SP, Kipnis J. How and why do T cells and

中华疾病控制杂志2021年3月第25卷第3期 Chin J Dis Control Prev 2021 Mar; 25(3)• 357 •their derived cytokines affect the injured and healthy brain? [ J]

Nat Rev Neurosci, 2017,18(

6) ：375-384. DOI ： 10.1038/nm.

2017.39.[22] Liesz A, Suri —Payer E, Veltkamp C, el al. Regulatory T cells

are key cerebroprotective irnmunomoclulators in acute experimental stroke [J]. Nat Med, 2009, 15 ( 2 ) ： 192 - 199. DOI： 10.

1038/nm. 1927.[23] Li PY, Mao LL, Zhou GQ, et al. Adoptive regulatory T —cell

therapy preserves systemic immune homeostasis after cerebral ischemia [ J ]. Stroke, 2013,44 ( 12)： 3509 - 3515. DOI： 10.

1161 /STROKE AH A. 113.002637.[24] Zhao YX, Zhu TR, Li H, et al. Transplantation of lymphocytes

c〇- cultured with human cord blood - derived multipotent stem

cells attenuates inflammasome activity in ischemic stroke [ J .

Clin Interv Aging, 2019, 14： 2261-2271. DOI ： 10.2147/CIA.

S223595.[25] Li PY, Gan Y, Sun BL, et al. Adoptive regulatory Tcell therapy

protects against cerebral ischemia [ J ]. Ann Neurol, 2013,74

(3) ：458-471. DOI： 10.1002/ana.23815.[26] Liesz A, Kleinschnitz C. Regulatory T Cells in Post-stroke Immune Homeostasis

J . Transl Stroke Res, 2016,7(4) ：313-

321. DOI： 10.1007/sl2975-016-0465-7.[27] Kleinschnitz C, Kraft P, Dreyklufl A, et al. Regulatory T cells

are strong promoters of acute ischemic stroke in mice by inducing

dysfunction of the cerebral microvasculature [ J . Blood, 2013,

121(4) ：679-691. DOI： 10.1182/bl〇od-2012-04-426734.[28] Mao LL, Li PY, Zhu W et al. Regulatory T cells ameliorate tissue plasminogen activator-induced brain haemorrhage after stroke

[J]. Brain, 2017,140( 7) ： 1914-1931. DOI ： 10.1093/brain/

awxl

1.[29] Shichita T, Sugiyama Y, Ooboshi H, et al. Pivotal role of cerebral interleukin-17-producing gammadeltaT cells in the delayed

phase of ischemic brain injury [J]. Nat Med, 2009,15(8) ：946

-950. DOI： 10.1038/nm. 1999.[30] Gelderhlom M, Weymar A, Bemreuther C, et al. Neutralization

of the IL- 17 axis diminishes neutrophil Invasion and protects

from ischemic stroke [J]. Blood, 2012,120( 18) ：3793-3802.

DOI： 10.1182/blood-2012-02-412726.[31] Gelderblom M, Arunachalam P, Magnus T.

78 T cells as early

sensors of tissue damage and mediators of secondary neurodegeneration [J]. Front Cell Neurosci, 2014,8： 368. DOI： 10.3389/

fncel.2014.00368.[32] Mracsko E, Liesz A, Stojanovic A, el al. Antigen dependently

activated cluster of differentiation

8-positive T cells cause perforin-mediated neurotoxicity in experimental stroke [ J . J Neurosci, 2014,34(50) ： 16784-16795. DOI： 10.1523/JNEUROSCI.

1867-14.2014.[33] Fan LZ, Zhang CJ, Zhu LW, et al. FasL-PDPKl pathway promotes the cytotoxicity of CD8+ T cells during ischemic stroke

[J]. Transl Stroke Res, 2020,

11 ( 4 ) ： 747 - 761. DOI： 10.

1007/sl2975-019-00749-0.[34] Schwab JM, Nguyen TD, Meyermann R, et al. Human focal cerebral infarctions induce differential lesional interleukin-16 ( IL-

16) expression confined to infiltrating granulocytes, CD8+ T-

lymphocytes and activated microglia/macrophages [ J J. J Neuro-

immunol, 2001,114( 1 -2) ：232-241. D01：10.1016/s0165-

5728(00)00433-1.[35] Zhou YX, Wang X, Tang D, et al. IL-2mAb reduces demyeli-

nation after focal cerebral ischemia by suppressing CD8+ T cells

[J]. CNS Neurosci Ther, 2019,25 ( 4 ) ： 532 - 543. DOI： 10.

Ill 1/cns. 13084.[36] Selvaraj UM, Poinsatte K, Torres V, et al. Heterogeneity of B

Cell Functions in Stroke-Related Risk, Prevention, Injury, and

Repair [ J]. Neurotherapeutics, 2016, 13 ( 4) ： 729-747. DOI：

10.1007/sl3311-016-0460-4.[37] Doyle KP, Quach LN, Sol6 M, et al. B-lymphocyte-mediated

delayed cognitive impairment following stroke [ J ] . J Neurosci,

2015,35(5)

：2133-2145. DOI： 10.1523/JNEUROSCI.4098-14.2015.[38] Yilmaz G, Arumugam TV, Stokes KY, et al. Role of T lymphocytes and interferon-gamma in ischemic stroke [J]. Circulation,

2006,113( 17) ：2105-2112. DOI： 10.1161/CIRCULATIONA-

HA. 105.593046.[39] Offner H, Hum PD. A novel hypothesis： regulatory B lymphocytes shape outcome from experimental stroke [ J]. Transl Stroke

Res, 2012,3(3) ：324-330. DOI： 10.1007/sl2975-012-0187

-4.[40] Yamashiro K, Tanaka R, Urabe T, et al. Gut dysbiosis is associated with metabolism and systemic inflammation in patients with

ischemic stroke [J]. PLOS One, 2017, 12 ( 2 ) ： e0171521.

DOI ： 10.137 l/.0171521.[41] Benakis C, Brea D, Caballero S, et al. Commensal microbiota

affects ischemic stroke outcome by regulating intestinal

78 T cells

[J]. Nat Med, 2016,22 ( 5 ) ： 516 - 523. DOI： 10. 1038/nm.

4068.[42] Singh V, Roth S, Llovera G, et al. Microbiota Dysbiosis Controls

the Neuroinflammatory Response after Stroke [ J ]. J Neurosci,

2016,36(28)：7428-7240. DOI ： 10.1523/JNEUROSCI. 1114-16.2016.[43] Hug A, Dalpke A, Wieczorek N, et al. Infarct volume is a major

determiner of post-stroke immune cell function and susceptibility

to infection [J]. Stroke, 2009,40( 10) ：3226-3232. DOI： 10.

1161/STROKEAHA. 109.557967.[44] Winklewski PJ, Radkowski M, Demkow U. Cross-talk between

the inflammatory response, sympathetic activation and pulmonary

infection in the ischemic stroke [ J ]. J Neuroinflammation,

2014,11：213. DOI： 10.1186/sl2974-014-0213-4.[45] Dorrance AM , Fink G. Effects of stroke on the autonomic nervous

system [ J ]. Compr Psychol, 2015,5(3) ：1241-1263. DOI ： 10.

1002/40016.[46] Radak D, Resanovic I, Isenovic ER. Changes in hypothalanius-pi-

tuitaryadrenal axis following transient ischemic attack [ J]. Angiolo-

gy, 2014,65(8)：723-732. DOI： 10.1177/3487.[47] Wang H, Deng QW, Peng AN, et al. p-arrestin2 functions as a

• 358 •中华疾病控制杂志202丨年3月第25卷第3期 Cliin J Uis Control Prev 2021 Mar; 25( 3)52 Liu Q, Jin WN, Liu VO, et al. Brain ischemia suppresses immunity in the peri[)hery and brain via different neurogenic- innera-

tions [J]. Immunity, 2017,46 ( 3 )： 474-487. DOI ： 10. 1016/j.

immuni.2017.02.015.[_ 53 ] Shi K, Worn! K, Shi FI). Slnike-induced immunosuppression and

poststroke infection J

• Stroke and vascular neurolog) , 2018,3

(1) ：34-41. DOI： 10.1136/svn-2017-000123.[54] Dasgupta M, C. Prognosis of delirium in hospitalized elderkey regulator in the sympathetic-triggered immunodepression after

stroke [ J ]. Journal of neuroinflammation, 2018, 15 ( 1 ) ： 102.

DOI ： 10.1186/sl2974-018- 1142-4.[48」Zuo L，Shi LH, Van FI,. The reciproc'al interaction of sympathetic

nen-ous system and

cAMP-PKA-NF-kB pathway in immune suppression after experimental stroke J . Neumsci I^tt, 2016,627：

205-210. DOI： 10.1016/.2016.05.066.[49」WaiterU，Kolbask<*S，Patej

ed with acute sympathetic hyperactivation and immunodepression

[J]. Eur J Neurol, 2013,20( 1 )： 153-159. DOI ： 10.1111/j. 1468

-1331.[50] Cai PY, Bodhit A, Derecjuito R, et al. Vagus nerve stimulation in

ischemic stroke： old wine in a new bottle

2014,5：107. DOI： 10.3389/fneur.2014.00107.[51 I Mracsko E, Liesz A, Karcher S, et al. Differential effects of sympathetic nervous system and hypothalamic- pituitan1-adrenal axis

on systemic- immune cells after severe experimental stroke [ J ].Brain Behav Immun, 2014,41 ： 200 - 209. DOI ： 10. 1016/j. hl)i.

2014.05.015.

J . Front Neurol,

ly ：worse than vvt* thought J ]. Int J Geriatr Psychiatn-, 2014,29(5) ：497-505. l)()I：10.1002/gps.4032.55 Pendlehurv ST, Kolhwell PM. Incidence and prevaltMice »f dementia associated with transient ischaemic attack and stroke： analysis

of the population-based Oxford ascular Study [J . lancet Neurol, 2019,18(3)： 248-258. DOI： 10.1016/S1474-4422( 18)

30442-3.(收稿日期：2020-09-03)(修回日期:2020-12-04}本文编辑：吕晓杰（中文）潘海峰（英文）(上接第310页）[Jl. Chin J Prev Med, 2017,51(4) ：3(X)-305. DOI： 10.3760/cma.

.0253-9624.2017.04.(X)5.:17」Lytle LA, Pasch KK, Farbakhsli K. TW relationship between sleq)

and weight in a sample of adolescents J . Obesity ( Silver Spring),

2011,19( 2)

：324-331. DOI ： 10.1038/〇l)y.2010.242.[18] 龚清海，李辉，王锋，等.宁波青少年睡眠与超重肥胖的相关

性[J].中国学校卫生，2017,38( 10): 1493-1495. D0I: 10.

16835/. QH, Li H, Wang F, et al. Relations between sleep duration

and ol>esity/overweight among adolescents in Ninglw> ^ J j. Chin J

Sch Heal, 2017,38( 10) ： 1493-1495. DOI ： 10.16835/. 1000-

9817.2017.10.016.[19] Sakamoto N, Gozal D, Smith DL, et al. Sleep duration, snoring

prevalence, ol>esity, and lH*havioral problems in a large cohort of

primary school students in Japan J . Sleep, 2017,40(3) ：zsw082.

DOI ： 10.1093/sleep/zsw082.[20」Taveras EM, Kifas-Shiman SL, Bul> Kl,，et al. Prospective study of

insufficient sleep and neurohehavioral functioning among sch(H)|-age

children [J]. Acad Pediatr, 2017,17(6) ：625-632. I)()l：10.1016/

.2017.02.(X)l.(收稿日期:2020-09-09)(修回日期：202丨-0卜20}本文编辑:范安琪（中文）

潘海峰（英文）[13] 中国学生体质与健康研究组.2014年中闺学生体质1-j健康凋研

报告[M].北京：高等教育出版社，2016:al Student Physique and he*alth research group. 2014 national

student physique and health survey manual [ M]. Beijing： Higher

Education Press, 2014：41-47.[14] 中国肥胖问题组，季成叶.中国学龄儿童青少年超道、肥胖筛僉

体重指数值分类标准[•!].中华流行病学杂志，2004,25(2):97-

102. DOI： 10.3760/： Obesity Group, Ji CY. Bmly mass index reference nomi for

screening ovenveight and ol)esity in Chinese children and adolescents [J]. Chin J Kpidemiol, 2(X)4,25( 2) ：97-102. DOI ： 10.3760/

：0254-6450.2004.02.003.[15] 中华人民共和国卫生部，中国_家标准化管理委员会.中小学

生一日学习时长卫生要求[M].北京：中国标准出版社，2013:

ry of Health, National Standardization Administration of (]hi-

na. Hygienic requirements for one clay study time of primary and

middle sch(X)l students M . Beijing： China Standard Press, 2013：

2.[16] 王烁，董彦会，王政和，等.1985-2014年中国7~丨8岁学生超

重与肥胖流行趋势[J].中华预防医学杂志，20丨7,5丨（4):300-

305. DOI： 10.3760/.0253-9624.2017.04.0() S, Dong YH , Wang ZH , el al. Trends in ovenveight and obesity among Chinese children of 7-18 years old during 1985-2014