2024年2月24日发(作者：侨文华)
(S,S)-TsDPEN-Ru催化不对称氢转移还原β-胺基酮及在度洛西汀合成中的应用
赵金凤;窦海建;周宇涵;曲景平
【摘 要】报道了甲酸/三乙胺体系中,(S,S) -TsDPEN-Ru络合物催化的不对称氧转移反应合成(S)-γ-胺基醇的方法.考察了不同底物的反应性能,β-单/二烷基胺基-2-噻吩酮在该还原体系中氧解得到1-(2-噻吩基)-1-丙酮；氮原子上吸电子基取代的底物以高收率、高立体选择性(＞95％e.e.)得到还原产物.将这一反应用于度洛西汀的合成,以乙酰噻吩为原料,经五步反应合成度洛西汀,收率69％,91.7％e.e..%S) -γ-aminoalcohol is a key intermediate for the preparation of Duloxetine. In
this paper, we describe an effective method to obtain ( S) -γ-aminoalcohol
through asymmetric transfer hydrogenation with an easy accessible (S,S)-TsDPEN-Ru complex as catalyst in HCOOH/Et3N system. A variety of β-amino ke-tones were examined. Β-Amino ketones with donating groups
(3a-3c) decomposed to give 1-(2-thienyl)-1-propanone during the reaction.
On the other hand, (S)-γ-aminoalcohols with withdrawing groups(4e, 4f)
were obtained in high e. E. Values( >95% ) and good yields under the
optimal reaction conditions. This novel procedure was applied in the
asymmetric total synthesis of duloxetine as a key step. Starting from acetyl
thio-phene, duloxetine was obtained in a yield of 69% and e. E. Value of 91.
7%.
【期刊名称】《高等学校化学学报》
【年(卷),期】2011(032)010
【总页数】4页(P2331-2334)
【关键词】度洛西汀;不对称氢转移;(S,S) -TsDPEN-Ru络合物
【作 者】赵金凤;窦海建;周宇涵;曲景平
【作者单位】大连理工大学制药科学与技术学院,精细化工国家重点实验室,大连116024;大连理工大学制药科学与技术学院,精细化工国家重点实验室,大连116024;大连理工大学制药科学与技术学院,精细化工国家重点实验室,大连116024;大连理工大学制药科学与技术学院,精细化工国家重点实验室,大连116024
【正文语种】中 文
【中图分类】O621.3;O625.32+2
在各种抗抑郁药中［1，2］，盐酸度洛西汀［Duloxetine hydrochloride，(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺盐酸盐］由于化学稳定性好、治疗效果明显和对人体副作用小等优点，被作为首选药物.早期人们主要通过拆分的方法获得手性纯度较高的中间体［3］，但该方法原子利用率低，环境污染较重.近几年，发现了一些不对称催化还原体系对某些特定官能团的羰基化合物可高收率、高选择性地还原，如以金属Ru［4～7］和Rh［8，9］手性络合物为催化剂的催化还原体系的发展，为度洛西汀手性中间体的合成提供了新的途径.(S，S)-TsDPEN-Ru络合物是Noyori等［10，11］研制的一种优良的不对称还原催化剂，目前该催化剂已商品化.Qu等［12］将该催化剂用于度洛西汀潜手性中间体3-噻吩基-3-羰基丙酮酸酯的不对称氢转移还原中，取得了非常好的催化效果.然而在该体系应用于还原度洛西汀另一中间体β-单/二烷基胺基-2-噻吩酮(3)时，主要得到脱胺副产物噻吩丙酮.本文通过在氮原子上引入吸电子保护基，避免了脱胺副反应，实现了
β-胺基-2-噻吩酮的高收率、高选择性还原，并进一步合成了度洛西汀.
1.1 试剂与仪器
实验中所用的CH2Cl2，Et3N和DMF等均按标准程序纯化;(S，S)-TsDPEN-Ru催化剂参照文献［13］方法合成;底物3a～3f参照文献［9，14，15］方法合成;实验所用其它试剂均为市售分析纯.
INOVA 400 MHz核磁共振仪(美国Varian公司);Agilent 1100型高效液相色谱(美国安捷伦公司)，Daicel手性OD-H柱(4.6 mm×250 mm).
1.2 不同β-胺基-2-噻吩酮的不对称氢转移还原
在20 mL的Schlenk瓶中加入2 mmol β-胺基-2-噻吩酮，用氮气置换3次，然后加入配制好的催化剂(S，S)-TsDPEN-Ru(0.004 mmol)的二氯甲烷溶液0.397
g(6.38 mg/g CH2Cl2)，真空下抽干溶剂，冰水浴及搅拌下加入一定比例的三乙胺和甲酸的混合物，在实验要求温度下反应.待反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液，调节pH值为8～9，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，经柱色谱纯化得产物，其中化合物3a～3c反应后得到的主要产物经核磁分析为1-(2-噻吩基)-1-丙酮，化合物3d～3f反应后得到的产物经核磁和质谱确认结构，并用HPLC检测其对映体含量.
1.3 度洛西汀的合成
合成路线如Scheme 1所示.以乙酰噻吩(1)为原料，参照文献［9，15］方法合成得到中间产物3e，将其还原得化合物4e，参照文献［15，16］方法进一步反应得到最终产物6，化合物2～6的结构经核磁和质谱确认.
2.1 不同β-胺基-2-噻吩酮的不对称氢转移还原反应
采用甲酸/三乙胺体系作为不对称氢转移体系，在(S，S)-TsDPEN-Ru催化下还原β-胺基-2-噻吩酮(见Scheme 2).在实验中发现，单或二烷基胺基-2-噻吩酮(底物3a～3c)进行不对称氢转移时，主要得到脱胺产物噻吩丙酮(产率约为60%)，预期
还原产物的收率只有10%.有关TsDPEN-Ru催化剂进行不对称催化氢转移时，β-胺基酮的脱胺副反应尚未见文献报道.这可能是由于化合物3a～3c中氮原子的碱性太强，与催化剂的活性中心结合后，碳氮键被活化，继而发生脱胺基的副反应.基于此可推断，降低氮原子上的电子云密度，减弱其碱性，有可能阻止其脱胺副反应的发生.因此，合成了氮上带吸电子基的β-胺基噻吩酮衍生物3d～3f，并考察了其反应情况.结果表明，化合物3d～3f在该条件下被顺利还原，未发生脱胺反应，其中化合物3e和3f基本未受到胺基官能团的影响，反应与不带官能团的芳香酮的反应相似，不对称选择性较好(e.e.值＞95%);而化合物3d的反应速度很慢，且不对称选择性低(e.e.值45.3%)，这可能是由于化合物3d中的磺酰基的位阻较大，影响了反应活性和不对称选择性所致.
2.2 反应条件对不对称氢转移的影响
以化合物3f为研究对象，考察了不对称氢转移的最佳反应条件.由表1可见，反应条件的改变对反应不对称选择性的影响不大，对反应速度的影响则较大.当反应温度低时(表1中Entries 1～3)，催化剂活性低，反应时间长;当反应温度过高(≥50℃)时，反应速度和收率均降低(表1中Entry 7);当体系中加入少量DMF(N，N-二甲基甲酰胺)或水时，反应速度有很大提高，且不对称选择性基本不受影响(表1中Entries 8和9);进一步增加DMF的用量，反应速度又有所下降(表1中Entries 4和5)，这可能是由于DMF含量大时，降低了反应体系中催化剂和底物的浓度，导致反应速度下降.甲酸与三乙胺的比例对反应速度也有较大影响，在二者摩尔比为1.1～1.29的范围对反应有利.由此得到最佳的反应条件:反应温度40℃，DMF体积分数为5%，化合物3f/(S，S)-TsDPEN-Ru摩尔比为500∶1，甲酸/三乙胺/3f摩尔比为1.2∶1∶1，在最佳反应条件下，化合物4f的收率为93%，e.e.值为96.2%(表1中Entry 12).
在最佳反应条件下，进行了该不对称氢转移体系对化合物3e的催化还原反应，收
率为93%，e.e.值为97.3%.将化合物4e应用于度洛西汀的合成中(Scheme 1)，总收率为69%，e.e.值为91.7%.用该方法合成度洛西汀，反应条件温和，收率和不对称选择性较高，合成步骤少，总收率较高，成本低，有较好的工业应用前景.
以(S，S)-Ts-DPEN-Ru为催化剂，在甲酸/三乙胺体系中对β-胺基芳香酮进行不对称催化氢转移还原时，极易发生胺基的脱除反应;在氮原子上引入酰基、酯基等吸电子基，可以避免脱胺副反应.3-(N-甲基-N-乙酰基)-1-(2-噻吩基)丙酮在(S，S)-Ts-DPEN-Ru催化下，选择S/C摩尔比为500∶1，甲酸/三乙胺摩尔比为1.2∶1，甲酸/胺基酮摩尔比为1.2∶1，添加5%DMF，于40℃反应24 h，产物4f的收率为93%，e.e.值为96.2%.将这一反应用于度洛西汀的合成，以乙酰噻吩为原料，经Mannich反应、胺基保护、催化不对称还原、脱保护基及成醚五步反应合成度洛西汀，收率69%，91.
［1］Wang G.Y.，Liu X.S.，Zhao G..Tetrahedron:Asymmetry［J］，2005，16(10):1873—1879
［2］QIN Fang(秦芳)，YANG Jing(杨静)，WEN Hui(文辉)，ZHANG Jian-Jun(张建军)，WANG Ya-Fang(王亚芳)，JI Cheng-Xue(冀呈雪)，YANG
Guang-Zhong(杨光中).e Universities(高等学校化学学报)［J］，2009，30(5):938—944
［3］Sakai K.，Sakurai R.，Yuzawa A.，Kobayashi Y.，Saigo
K..Tetrahedron:Asymmetry［J］，2003，14(12):1631—1636
［4］Ohkuma T.，Koizumi M.，Yoshida M.，［J］，2000，2(12):1749—1751
［5］Daniel G.，David ［J］，2004，43(21):2818—2821
［6］Chen B.F.，Yeh J.B.，Wong W.C..Process for Preparing N-Methyl-N-
hydroxyl-3-naphthyloxy-3-(2-thienyl)-propylamine Derivative，US
2［P］，2010-09-16
［7］He S.Z.，Li X.M.，Dai J.，［J］，2008，19(1):23—25
［8］Liu D.，Gao W.Z.，Wang C.J.，Zhang ［J］，2005，44(11):1687—1689
［9］Schiffers R.，Kreye P.，Baumgarten W.，Collet R..Process for the
Preparation of N-Alkyl-N-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamines，US 2［P］，2005-09-08
［10］Hashiguchi S.，Fujii A.，Takehara J.，Ikariya T.，Noyori
R...［J］，1995，117(28):7562—7563
［11］Fujii A.，Hashiguchi S.，Uematsu N.，Ikariya T.，Noyori
R...［J］，1996，118(10):2521—2522
［12］Takehara J.，Qu J.P..3-Hydroxy-3-(2-thienyl)propionamine
Compound，Process for Producing the Same，and Process for Producing
3-Amino-1-(2-thienyl)-1-propanol Compound Therefrom，WO
2003078418［P］，2003-09-25
［13］Haack K.J.，Hashiguchi S.，Fujii A.，Ikariya T.，Noyori
R...［J］，1997，36(3):285—288
［14］LI Ai-Jun(李爱军)，LIU Dong-Zhi(刘东志)，ZHOU Xue-Qin(周雪芹)，YIN Cai-Xia(阴彩霞)，CAO He(曹贺).Process for Preparing of Duloxetine and
Its Isomer(度洛西汀及其异构体的制备方法)，CN 101012219［P］，2007-08-08
［15］Reichert D.，Almena P.，Schwarm M.，Drauz M.，Drauz K.，
Krimmer H.P..Preparation of N-Methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propylamine
via Novel Thiophene Derivatives Containing Carbamate Groups as
Intermediates，WO 03070720［P］，2003-08-28
［16］Berglund R.A..Intermediate Useful for the Asymmetric Synthesis of
Duloxetine，US 5491243［P］，1996-02-13
【相关文献】
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［9］Schiffers R.，Kreye P.，Baumgarten W.，Collet R..Process for the Preparation of N-Alkyl-N-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamines，US 2［P］，2005-09-08
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［12］Takehara J.，Qu J.P..3-Hydroxy-3-(2-thienyl)propionamine Compound，Process for
Producing the Same，and Process for Producing 3-Amino-1-(2-thienyl)-1-propanol
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［13］Haack K.J.，Hashiguchi S.，Fujii A.，Ikariya T.，［J］，1997，36(3):285—288
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［15］Reichert D.，Almena P.，Schwarm M.，Drauz M.，Drauz K.，Krimmer
H.P..Preparation of N-Methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propylamine via Novel Thiophene
Derivatives Containing Carbamate Groups as Intermediates，WO 03070720［P］，2003-08-28
［16］Berglund R.A..Intermediate Useful for the Asymmetric Synthesis of Duloxetine，US
5491243［P］，1996-02-13
(Ed.:H，J，K)
2024年2月24日发(作者：侨文华)
(S,S)-TsDPEN-Ru催化不对称氢转移还原β-胺基酮及在度洛西汀合成中的应用
赵金凤;窦海建;周宇涵;曲景平
【摘 要】报道了甲酸/三乙胺体系中,(S,S) -TsDPEN-Ru络合物催化的不对称氧转移反应合成(S)-γ-胺基醇的方法.考察了不同底物的反应性能,β-单/二烷基胺基-2-噻吩酮在该还原体系中氧解得到1-(2-噻吩基)-1-丙酮；氮原子上吸电子基取代的底物以高收率、高立体选择性(＞95％e.e.)得到还原产物.将这一反应用于度洛西汀的合成,以乙酰噻吩为原料,经五步反应合成度洛西汀,收率69％,91.7％e.e..%S) -γ-aminoalcohol is a key intermediate for the preparation of Duloxetine. In
this paper, we describe an effective method to obtain ( S) -γ-aminoalcohol
through asymmetric transfer hydrogenation with an easy accessible (S,S)-TsDPEN-Ru complex as catalyst in HCOOH/Et3N system. A variety of β-amino ke-tones were examined. Β-Amino ketones with donating groups
(3a-3c) decomposed to give 1-(2-thienyl)-1-propanone during the reaction.
On the other hand, (S)-γ-aminoalcohols with withdrawing groups(4e, 4f)
were obtained in high e. E. Values( >95% ) and good yields under the
optimal reaction conditions. This novel procedure was applied in the
asymmetric total synthesis of duloxetine as a key step. Starting from acetyl
thio-phene, duloxetine was obtained in a yield of 69% and e. E. Value of 91.
7%.
【期刊名称】《高等学校化学学报》
【年(卷),期】2011(032)010
【总页数】4页(P2331-2334)
【关键词】度洛西汀;不对称氢转移;(S,S) -TsDPEN-Ru络合物
【作 者】赵金凤;窦海建;周宇涵;曲景平
【作者单位】大连理工大学制药科学与技术学院,精细化工国家重点实验室,大连116024;大连理工大学制药科学与技术学院,精细化工国家重点实验室,大连116024;大连理工大学制药科学与技术学院,精细化工国家重点实验室,大连116024;大连理工大学制药科学与技术学院,精细化工国家重点实验室,大连116024
【正文语种】中 文
【中图分类】O621.3;O625.32+2
在各种抗抑郁药中［1，2］，盐酸度洛西汀［Duloxetine hydrochloride，(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺盐酸盐］由于化学稳定性好、治疗效果明显和对人体副作用小等优点，被作为首选药物.早期人们主要通过拆分的方法获得手性纯度较高的中间体［3］，但该方法原子利用率低，环境污染较重.近几年，发现了一些不对称催化还原体系对某些特定官能团的羰基化合物可高收率、高选择性地还原，如以金属Ru［4～7］和Rh［8，9］手性络合物为催化剂的催化还原体系的发展，为度洛西汀手性中间体的合成提供了新的途径.(S，S)-TsDPEN-Ru络合物是Noyori等［10，11］研制的一种优良的不对称还原催化剂，目前该催化剂已商品化.Qu等［12］将该催化剂用于度洛西汀潜手性中间体3-噻吩基-3-羰基丙酮酸酯的不对称氢转移还原中，取得了非常好的催化效果.然而在该体系应用于还原度洛西汀另一中间体β-单/二烷基胺基-2-噻吩酮(3)时，主要得到脱胺副产物噻吩丙酮.本文通过在氮原子上引入吸电子保护基，避免了脱胺副反应，实现了
β-胺基-2-噻吩酮的高收率、高选择性还原，并进一步合成了度洛西汀.
1.1 试剂与仪器
实验中所用的CH2Cl2，Et3N和DMF等均按标准程序纯化;(S，S)-TsDPEN-Ru催化剂参照文献［13］方法合成;底物3a～3f参照文献［9，14，15］方法合成;实验所用其它试剂均为市售分析纯.
INOVA 400 MHz核磁共振仪(美国Varian公司);Agilent 1100型高效液相色谱(美国安捷伦公司)，Daicel手性OD-H柱(4.6 mm×250 mm).
1.2 不同β-胺基-2-噻吩酮的不对称氢转移还原
在20 mL的Schlenk瓶中加入2 mmol β-胺基-2-噻吩酮，用氮气置换3次，然后加入配制好的催化剂(S，S)-TsDPEN-Ru(0.004 mmol)的二氯甲烷溶液0.397
g(6.38 mg/g CH2Cl2)，真空下抽干溶剂，冰水浴及搅拌下加入一定比例的三乙胺和甲酸的混合物，在实验要求温度下反应.待反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液，调节pH值为8～9，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，经柱色谱纯化得产物，其中化合物3a～3c反应后得到的主要产物经核磁分析为1-(2-噻吩基)-1-丙酮，化合物3d～3f反应后得到的产物经核磁和质谱确认结构，并用HPLC检测其对映体含量.
1.3 度洛西汀的合成
合成路线如Scheme 1所示.以乙酰噻吩(1)为原料，参照文献［9，15］方法合成得到中间产物3e，将其还原得化合物4e，参照文献［15，16］方法进一步反应得到最终产物6，化合物2～6的结构经核磁和质谱确认.
2.1 不同β-胺基-2-噻吩酮的不对称氢转移还原反应
采用甲酸/三乙胺体系作为不对称氢转移体系，在(S，S)-TsDPEN-Ru催化下还原β-胺基-2-噻吩酮(见Scheme 2).在实验中发现，单或二烷基胺基-2-噻吩酮(底物3a～3c)进行不对称氢转移时，主要得到脱胺产物噻吩丙酮(产率约为60%)，预期
还原产物的收率只有10%.有关TsDPEN-Ru催化剂进行不对称催化氢转移时，β-胺基酮的脱胺副反应尚未见文献报道.这可能是由于化合物3a～3c中氮原子的碱性太强，与催化剂的活性中心结合后，碳氮键被活化，继而发生脱胺基的副反应.基于此可推断，降低氮原子上的电子云密度，减弱其碱性，有可能阻止其脱胺副反应的发生.因此，合成了氮上带吸电子基的β-胺基噻吩酮衍生物3d～3f，并考察了其反应情况.结果表明，化合物3d～3f在该条件下被顺利还原，未发生脱胺反应，其中化合物3e和3f基本未受到胺基官能团的影响，反应与不带官能团的芳香酮的反应相似，不对称选择性较好(e.e.值＞95%);而化合物3d的反应速度很慢，且不对称选择性低(e.e.值45.3%)，这可能是由于化合物3d中的磺酰基的位阻较大，影响了反应活性和不对称选择性所致.
2.2 反应条件对不对称氢转移的影响
以化合物3f为研究对象，考察了不对称氢转移的最佳反应条件.由表1可见，反应条件的改变对反应不对称选择性的影响不大，对反应速度的影响则较大.当反应温度低时(表1中Entries 1～3)，催化剂活性低，反应时间长;当反应温度过高(≥50℃)时，反应速度和收率均降低(表1中Entry 7);当体系中加入少量DMF(N，N-二甲基甲酰胺)或水时，反应速度有很大提高，且不对称选择性基本不受影响(表1中Entries 8和9);进一步增加DMF的用量，反应速度又有所下降(表1中Entries 4和5)，这可能是由于DMF含量大时，降低了反应体系中催化剂和底物的浓度，导致反应速度下降.甲酸与三乙胺的比例对反应速度也有较大影响，在二者摩尔比为1.1～1.29的范围对反应有利.由此得到最佳的反应条件:反应温度40℃，DMF体积分数为5%，化合物3f/(S，S)-TsDPEN-Ru摩尔比为500∶1，甲酸/三乙胺/3f摩尔比为1.2∶1∶1，在最佳反应条件下，化合物4f的收率为93%，e.e.值为96.2%(表1中Entry 12).
在最佳反应条件下，进行了该不对称氢转移体系对化合物3e的催化还原反应，收
率为93%，e.e.值为97.3%.将化合物4e应用于度洛西汀的合成中(Scheme 1)，总收率为69%，e.e.值为91.7%.用该方法合成度洛西汀，反应条件温和，收率和不对称选择性较高，合成步骤少，总收率较高，成本低，有较好的工业应用前景.
以(S，S)-Ts-DPEN-Ru为催化剂，在甲酸/三乙胺体系中对β-胺基芳香酮进行不对称催化氢转移还原时，极易发生胺基的脱除反应;在氮原子上引入酰基、酯基等吸电子基，可以避免脱胺副反应.3-(N-甲基-N-乙酰基)-1-(2-噻吩基)丙酮在(S，S)-Ts-DPEN-Ru催化下，选择S/C摩尔比为500∶1，甲酸/三乙胺摩尔比为1.2∶1，甲酸/胺基酮摩尔比为1.2∶1，添加5%DMF，于40℃反应24 h，产物4f的收率为93%，e.e.值为96.2%.将这一反应用于度洛西汀的合成，以乙酰噻吩为原料，经Mannich反应、胺基保护、催化不对称还原、脱保护基及成醚五步反应合成度洛西汀，收率69%，91.
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［2］QIN Fang(秦芳)，YANG Jing(杨静)，WEN Hui(文辉)，ZHANG Jian-Jun(张建军)，WANG Ya-Fang(王亚芳)，JI Cheng-Xue(冀呈雪)，YANG
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［3］Sakai K.，Sakurai R.，Yuzawa A.，Kobayashi Y.，Saigo
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［6］Chen B.F.，Yeh J.B.，Wong W.C..Process for Preparing N-Methyl-N-
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［7］He S.Z.，Li X.M.，Dai J.，［J］，2008，19(1):23—25
［8］Liu D.，Gao W.Z.，Wang C.J.，Zhang ［J］，2005，44(11):1687—1689
［9］Schiffers R.，Kreye P.，Baumgarten W.，Collet R..Process for the
Preparation of N-Alkyl-N-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamines，US 2［P］，2005-09-08
［10］Hashiguchi S.，Fujii A.，Takehara J.，Ikariya T.，Noyori
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