2024年3月16日发(作者：帛冬卉)
动物医学进展,2010,31(9):8992
ProgressinVeterinaryMedicine
Th17
细胞及其分化调控机制研究进展
滕素玲,郑世民
*
(东北农业大学动物医学学院,黑龙江哈尔滨150030)
摘要:辅助性T细胞17(Thelpcell17,Th17)是2005年发现的能够分泌白细胞介素17的CD4
+
T
+
细胞,其与Th1、Th2、Tregs共同构成CD4T细胞的4个亚群。该细胞的分化受多种细胞因子和信号分子
精细而复杂地调控。转化生长因子(TGF)、IL6、IL23和RORt在Th17细胞的分化形成过程中起着
积极的促进作用,而Socs3和Ets1则抑制它的分化。论文对Th17细胞及其分化调控机制的研究进展做一
简要综述。
关键词:Th17细胞;白细胞介素17;分化调控
中图分类号:S852.4文献标识码:A文章编号:10075038(2
从激活的T细胞杂交瘤中克隆出小鼠细胞毒
性T淋巴细胞相关抗原8(CTLA8)的cDNA序
列,并将其相关蛋白命名为白细胞介素17(interleu
kin17,IL17)以来,IL17基因相继在人、鸡、鸭、猪、
牛、马等动物中克隆成功,并对其生物学功能进行了
广泛研究,直到2005年产生IL17的Th17细胞才
被认识到是一种独特的CD4
+
T细胞亚群。
收稿日期:20100311
基金项目:黑龙江省自然科学基金项目(C200841);黑龙江省教育厅项目(11511031)
作者简介:滕素玲(1983-),女,山东德州人,硕士研究生,主要从事畜禽免疫病理研究。*通讯作者
[21]孙朝辉,郑文玲,张宝,等.基因芯片技术检测J型肝炎病毒[24]周斌,刘祥,陈溥言.猪细小病毒分子诊断技术与基因工
的研究[J].第一军医大学学报,2004,24(1):4449.
[22]张辉,杨晓洁,张媛,等,基因芯片技术及其在病原微生物[25]
程疫苗研究进展[J].畜牧与兽医,2007,39(2):5456.
黎喜,邱文.流行性乙型脑炎的CT诊断初探[J].影像诊
检测和研究中的应用[J].动物医学进展,2009,30(12):100
104.
[23]张海燕,马文丽,李凌,等.乙型脑炎病毒与黄热病病毒联合
[26]
断与介入放射学,2005,14(3):143144.
KalitaJ,isonofCTscanandMRIfindings
inthediagnosisofJapaneseencephalitis[J].NeurolSci,
2000,174(1):3.诊断基因芯片的初步实验研究[J].中国现代医学杂志,2007,
17(15):18111813.
ProgressonDiagnosisofJapaneseEncephalitis
PEIGuoshun,FENGRuofei
11,2
,HOULanxin
1
(eofLifeScienceandEngineering,NorthwestUniversityforNationalities,Lanzhou,Gansu,730030,China;
oratoryofStateEthnicAffairsCommissionforBioengineering,
NorthwestUniversityforNationalities,Lanzhou,Gansu,730030,China)
Abstract:Japaneseencephalitisisaninsectbornediseaseharmseriouslyendangersthepigindustryandhu
manhealth,rtobettercontrolandpreventionofthis
disease,gnosisofJapaneseencephalitisarevirusisolation
andidentification,seroag
nostictechnologyhasitsadvantagesanddisadvantages,sotheappropriatemethodofdiagnosisshouldbe
erreviewedtheprinciplesandcharacteristics
ofdifferentdiagnosistechnology,andprospectedthedevelopmentvisiondiagnosisofJapaneseencephalitis.
Keywords:Japaneseencephalitis;immunofluorescence;diagnosis;PCR;ELISA
90
动物医学进展2010年第31卷第9期(总第207期)
1Th17细胞概述
Th17细胞的发现起源于对鼠实验性自身免疫
17R来实现的,有研究发现IL17RA与其配体结合
发生构象改变形成配体复合物,是IL17发挥作用
的主要功能受体
[7]
。另一种IL17超家族成员IL
17RC与IL17介导的信号转导有关。IL17诱导的
靶基因有IL1、Toll样受体配体和TollIL1受体
样信号域SEFIR。IL17信号途径必须有TNF受
体相关因子6(TRAF6)参与,而TRAF6和SET
IR域衔接蛋白Act1需要核因子(NF)B活化,说
明IL17信号途径是依赖NFB的
[8]
性脑炎(experimentalautoimmuneencephalitis,
EAE)和胶原性关节炎(collageninducedarthritis,
CIA)的研究。长期以来,人们将CD4T细胞分为
Th1、Th2效应细胞和Tregs调节细胞,并认为
EAE和CIA是由IL12诱导的Th1类细胞介导。
然而,随着IL12家族新成员IL23的发现,Th1导
致EAE和CIA的观点受到质疑。IL12是由P40
和P35两种亚基组成的异源二聚体;而IL23由
+
。此外,
CCEAT/增强子结合蛋白(C/EBP),特别是C/
P40和P19两种亚基组成,IL23与IL12共用P40
亚基。CuaDJ等
[1]
研究发现,缺乏P19亚基(只缺
乏IL23)或P40亚基(IL23和IL12同时缺乏)小
鼠对EAE和CIA具有低抗性,而仅缺乏P35亚基
(只缺乏IL12)小鼠对EAE和CIA依然易感,提示
在器官特异性自体免疫性疾病中起关键作用的是
IL23而非IL12。随后,LangrishCL等
[2]
研究证
实,IL23诱导产生的IL17可导致严重的EAE。
在EAE小鼠的中枢神经系统中可呈现大量产生
IL17的CD4
+
T细胞浸润,将此类细胞转输给正常
小鼠可诱发严重的EAE,但输入Th1细胞未见上述
效应
[3]
。进一步研究发现,IL17
+
T细胞与Th1、
Th2、Tregs细胞分化之间存在相互颉颃,IL17
+
T
细胞分化需要封闭促进Th1和Th2分化的因素。
因此,研究者认为,机体存在一种新的CD4
+
T细胞
亚群,其具有IL23依赖性产生IL17,随即提出了
Th17细胞的概念
[4]
。
Th17细胞主要通过分泌的细胞因子IL17、IL
21、IL22、IL26和肿瘤坏死因子(tumornecrosis
factor,TNF)等发挥生物学作用,其中最主要的
效应因子是IL17,该细胞因子家族包括IL17(A~
F)6个成员。研究最多的是IL17A,该细胞因子是
一种促炎症性细胞因子,除激活的记忆性CD4
+
T
细胞表达IL17A外,单核细胞、中性粒细胞、酸性
粒细胞、!T细胞、自然杀伤T细胞和CD8
+
T细
胞也表达IL17A,但除CD4
+
T细胞,尚未发现上
述其他细胞能释放可溶性的IL17A。chIL17A
(chickenIL17A)与哺乳动物IL17A有37%~
46%的氨基酸同源性
[5]
。Northernblot分析表明,
IL17A在REV感染的鸡淋巴细胞系(CU205)和
ConA刺激脾淋巴细胞中表达,不在其他鸡的细胞
系或正常组织中表达,COS7细胞表达IL17A的上
清液,能诱导鸡胚成纤维细胞中IL6的产生,这提
示IL17A在禽免疫中具有功能性角色
[6]
。
Th17细胞分泌IL17发挥效应是通过其IL
EBP和C/EBP!对靶基因表达有重要调节作用,
IL17可明显增强C/EBP的活性,但机制未明。IL
17RA与靶基因SEFIR中间环节不依赖TollIL1
受体衔接蛋白,但TollIL1受体需要NFB、丝裂
原活化蛋白激酶的活化及高水平的C/EBP、C/
EBP!
[9]
。
在感染或炎症早期,IL17A通过有效介导中性
粒细胞参与前炎症反应。IL17A不但可诱导IL6、
急性期反应蛋白(APP)、粒巨细胞集落刺激因子
(GCSF)和前列腺素E
2
(PGE
2
)等表达,而且其与
TNF有协同作用,放大或加强致炎效应。IL17A
还可增加碱性成纤维细胞生长因子(basicfibro
blastgrowthfactor,bFGF)、肝细胞生长因子(hep
atocytegrowthfactor,HGF)和血管内皮生长因子
(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)等生长
因子诱导的血管内皮细胞的生长,从而促进血管生
成。
2Th17细胞的分化调控
初始CD4
+
T细胞接受抗原刺激后,在不同条
件下可分化成不同亚型的T细胞,发挥不同的功
能,如CD4
+
T细胞在IL12和IFN诱导下分化
为Th1细胞,分泌IFN,参与细胞介导的免疫应
答;在IL4诱导下分化为Th2细胞,分泌IL4、IL
5、IL13,参与体液免疫反应;在TGF单独诱导下
分化为Tregs细胞,分泌TGF,参与免疫调节;在
TGF和IL6共同诱导下分化为Th17细胞,分泌
IL17,参与炎症和自身免疫性疾病。Th1、Th2和
Tregs的发育和分化分别受转录因子Tbet、GA
TA3和Forkhead家族蛋白3(Forkheadboxpro
tein3,Foxp3)等的特异性调控。最近研究发现,孤
核受体t(orphannuclearreceptorgammat,
RORt)控制Th17细胞分化
[10]
。
2.1细胞因子对Th17细胞分化的调控
Th17细胞分化主要由诱导、扩增和稳定3个阶
滕素玲等:Th17细胞及其分化调控机制研究进展
91
段构成:首先是诱导阶段,由TGF和IL6启动。于T细胞,通过信号转导gp130的酪氨酸残基诱导
STAT3的激活并促进Th17细胞发育。如果缺乏
gp130STAT3途径,则不能促进Th17细胞的分
化,由此可见,IL6gp130STAT3途径对Th17细
胞的分化是必需的。阻断IL6gp130STAT3可
成为控制Th17细胞诱导的自身免疫疾病的有效措
施。STAT3可诱导下游转录激活因子RORt的
表达,STAT3缺乏则使RORt表达受损,而T细
胞中Foxp3表达增加。新近发现
[18]
TGF能通过细胞膜上的TGFt3RI/TGFBRII活
化下游分子smad2/3/4;IL6能通过细胞膜上受体
gp130/II6Ra活化下游分子信号转导和转录激活因
子3(signaltransducersandactivatorsoftranscrip
tion3,STAT3)。初始T细胞在炎性因子TGF
和IL6的作用下分化成Th17细胞。LoutenJ
等
[11]
认为TGF和IL6虽然可促进Th17细胞的
生成,使其产生IL17和IL10,结果却抑制了Th17
细胞介导的病理效应,其可能原因是Th17细胞产
,Tregs细胞表
达的转录因子Foxp3通过直接与RORt结合而抑
生的IL10抑制由IL17引起的炎症和组织损伤。
在多发性硬化症小鼠模型中,IL10在限制Th17细
胞驱动的炎症中发挥了重要作用。HeoYJ等
[12]
研究发现,人自身免疫性疾病时,IL10抑制IL17
和RORt的表达,促进Foxp3的表达,表明IL10
在自身免疫性疾病的治疗中可能发挥重要作用。
IL6同时上调IL21的表达。有研究证实,在IL6
缺失时,IL21可与TGF一同诱导Th17细胞的
分化,提示IL21或许能够取代IL6诱导Th17细
胞分化
[13]
。其次是扩增阶段,由IL21介导。后者
在Th17细胞分化中发挥正反馈作用。WeiL等
[14]
研究发现,IL21以STAT3依赖形式由Th17细胞
自分泌,STAT3能直接结合分泌型IL21的启动
子,诱导Th17细胞再产生IL21,形成STAT3
Th17IL21为循环的IL21自分泌环。最后是稳定
阶段,由IL23维持。TGF、IL6、IL21和IL23
可上调Th17细胞表面IL23R的表达。初始CD4
+
T细胞表面不表达IL23R,故IL23不能成为Th17
细胞分化的启动因素。IL23与其受体结合后通过
激活JAKSTAT信号途径,引起Jak2、Tyk2磷酸
化,进而促进STAT1、STAT3、STAT4和STAT5
磷酸化。其中,STAT3是IL23重要的信号转导分
子,当STAT3缺陷时,IL23则失去诱导IL17的
作用。IL23可介导STAT3的磷酸化,使STAT3
激活,从而促进IL17的分泌但不产生IL10,此时
Th17细胞具有强致病潜能。表明IL23在介导效
应性Th17细胞致病性过程中发挥关键作用。
BurglerS等
[15]
研究表明,人类Th17细胞的诱
导阶段是由IL1联合IL6和IL23控制,而TGF
不是必需的,但也有报道
[16]
,人类Th17细胞的分
化需要低剂量的TGF。人Th17细胞的分化条件
与鼠类不同,两类Th17细胞在感染性、自身免疫性
疾病中所发挥的作用是否相同,尚待进一步研究。
2.2信号分子对Th17细胞分化的调控
NishiharaM等
[17]
研究发现,IL6可直接作用
制RORt介导的IL17mRNA转录,从而影响
Th17细胞的功能。相反,STAT3功能亢进时
RORt表达增加,抑制Foxp3表达,进而抑制
CD4
+
T细胞向Tregs分化,促进Th17细胞增
殖
[19]
。
RORt属于核激素受体超家族成员。鼠
RORt基因位于3号染色体的Rorc位点。RORt
在分化成熟的Th17细胞中高表达,其通过启动染
色体重塑机制,使其他因子与IL17启动子结合,从
而诱导编码IL17A和IL17F基因的表达。ROR
为另一个Th17细胞相关的转录因子,其可通过诱
导IL17A和IL17F基因中的保守非编码序列2
(conservednoncodingsequence2,CNS2)促进
Th17细胞分化。ROR单独缺失对IL17产生的
影响极其微弱,但RORt和ROR联合缺乏可完
全消除IL17的表达,从而大大降低EAE等自身免
疫性疾病的发生
[20]
。RORt和ROR可能以共表
达方式诱导未致敏T细胞向Th17细胞的分化。此
外,芳香烃受体(arylhydrocarbonreceptor,AHR)
以配体依赖方式联合RORt促进Th17细胞的分
化;干扰素调节因子4(interferonregulatoryfactor
4,IRF4)和Runx1与TCR相互作用上调RORt
表达,直接诱导IL17的转录。
研究发现,细胞因子信号蛋白抑制因子3(sup
pressorofcytokinesignalingproteins3,Socs3)可
通过影响STAT3的磷酸化,负向调节Th17细胞的
分化。Socs3是细胞因子依赖性的STAT3磷酸化
的重要调控因子。ChenZ等
[21]
在对缺乏Socs3的
T细胞研究中发现,Socs3缺乏时,IL23依赖性的
STAT3酪氨酸磷酸化水平得到明显增强,进一步研
究发现,缺乏Socs3情况下,IL6、IL21、IL23等与
Th17细胞正调节有关的细胞因子作用明显增强。
因此,Socs3的作用机制可能是限制STAT3的磷酸
化过程,抑制STAT3与IL17A/F启动子的结合,
从而抑制Th17细胞的产生。MoisanJ等
[22]
的研
92
动物医学进展2010年第31卷第9期(总第207期)
2007,39(1):22.
究表明,Ets1是Th17细胞分化的一个负向调节因
子;Ets1缺陷的Th细胞比野生型细胞分化更多的
Th17细胞,其原因是由于Ets1缺陷,使IL2低表
达,从而对Th17细胞分化的抑制作用减弱,下游
STAT5磷酸化途径缺失。BozzaS等
[23]
[10]VanovII,McKenzieBS,ZhouL,hannuclear
receptorRORtdirectsthedifferentiationprogramofproin
flammatoryIL17+Thelpercells[J].Cell,2006,126(6):
11211133.
[11]
认为,
[12]
LoutenJ,BonifaceK,pmentand
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ClinImmunol,2009,123(5):10041011.
HeoYJ,JooYB,OhHJ,10suppressesTh17
cellsandpromotesregulatoryTcellsintheCD4
+
Tcellpop
ulationofrheumatoidarthritispatients[J].ImmunolLett,
2010,127(2):150156.
TollIL1R8(TIR8)在IL1信号依赖的致炎性Th17
细胞反应的活化中也起负向调节作用。
3展望
Th17细胞亚群的发现,弥补了Th1/Th2介导
[13]MonteleoneG,PalloneF,eukin21:a
criticalregulatorofthebalancebetweeneffectorandregulato
ryTcellresponses[J].TrendsImmunol,2008,29(6):290
294.
WeiL,LaurenceA,21isproducedbyTh17
cellsanddrivesIL17productioninaSTAT3dependentman
ner[J].BiolChem,2007,282(48):3460534610.
效应机制的不足,丰富了细胞免疫和体液免疫应答
调控机制。对Th17细胞分化及调控机制的深入研
究有助于加深对自身免疫疾病的认识,而这种细胞
亚类也有潜在成为炎症疾病治疗的新靶标,并为新
型免疫抑制药物的研发提供新思路。另外,人类
Th1细胞与Th17细胞在发育上的相关性还有待确
定,经典的Th1细胞途径能否对Th17细胞亚群的
病理活化起到抑制作用还有待进一步探讨。
参考文献:
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ProgressonTh17CellandRegulative
MechanismforItsDifferentiation
TENGSuling,ZHENGShimin
(CollegeofVeterinaryMedicine,NortheastAgriculturalUniversity,Harbin,Heilongjiang,150030,China)
Abstract:Thelp17(Th17)cell,whichwasfirstfoundin2005andischaracterizedbythereleaseofinterleu
kin(IL)17,constitutesfoursubtypesofCD4
+
TcellstogetherwithTh1,Th2andregulatoryT(Tregs)
17celldiffe,IL6,
IL23andRORtplayanimportantroleinpromotingTh17cellsdifferentiation,whileSocs3andEts1
paper,researchadvancesinTh17cellandregulativemechanismforitsdifferenti
ationweresummarized.
Keywords:Th17cell;interleukin17;differentiationandregulation
2024年3月16日发(作者：帛冬卉)
动物医学进展,2010,31(9):8992
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+
T
+
细胞,其与Th1、Th2、Tregs共同构成CD4T细胞的4个亚群。该细胞的分化受多种细胞因子和信号分子
精细而复杂地调控。转化生长因子(TGF)、IL6、IL23和RORt在Th17细胞的分化形成过程中起着
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T细胞亚群。
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作者简介:滕素玲(1983-),女,山东德州人,硕士研究生,主要从事畜禽免疫病理研究。*通讯作者
[21]孙朝辉,郑文玲,张宝,等.基因芯片技术检测J型肝炎病毒[24]周斌,刘祥,陈溥言.猪细小病毒分子诊断技术与基因工
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104.
[23]张海燕,马文丽,李凌,等.乙型脑炎病毒与黄热病病毒联合
[26]
断与介入放射学,2005,14(3):143144.
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2000,174(1):3.诊断基因芯片的初步实验研究[J].中国现代医学杂志,2007,
17(15):18111813.
ProgressonDiagnosisofJapaneseEncephalitis
PEIGuoshun,FENGRuofei
11,2
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1
(eofLifeScienceandEngineering,NorthwestUniversityforNationalities,Lanzhou,Gansu,730030,China;
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NorthwestUniversityforNationalities,Lanzhou,Gansu,730030,China)
Abstract:Japaneseencephalitisisaninsectbornediseaseharmseriouslyendangersthepigindustryandhu
manhealth,rtobettercontrolandpreventionofthis
disease,gnosisofJapaneseencephalitisarevirusisolation
andidentification,seroag
nostictechnologyhasitsadvantagesanddisadvantages,sotheappropriatemethodofdiagnosisshouldbe
erreviewedtheprinciplesandcharacteristics
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Keywords:Japaneseencephalitis;immunofluorescence;diagnosis;PCR;ELISA
90
动物医学进展2010年第31卷第9期(总第207期)
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Th17细胞的发现起源于对鼠实验性自身免疫
17R来实现的,有研究发现IL17RA与其配体结合
发生构象改变形成配体复合物,是IL17发挥作用
的主要功能受体
[7]
。另一种IL17超家族成员IL
17RC与IL17介导的信号转导有关。IL17诱导的
靶基因有IL1、Toll样受体配体和TollIL1受体
样信号域SEFIR。IL17信号途径必须有TNF受
体相关因子6(TRAF6)参与,而TRAF6和SET
IR域衔接蛋白Act1需要核因子(NF)B活化,说
明IL17信号途径是依赖NFB的
[8]
性脑炎(experimentalautoimmuneencephalitis,
EAE)和胶原性关节炎(collageninducedarthritis,
CIA)的研究。长期以来,人们将CD4T细胞分为
Th1、Th2效应细胞和Tregs调节细胞,并认为
EAE和CIA是由IL12诱导的Th1类细胞介导。
然而,随着IL12家族新成员IL23的发现,Th1导
致EAE和CIA的观点受到质疑。IL12是由P40
和P35两种亚基组成的异源二聚体;而IL23由
+
。此外,
CCEAT/增强子结合蛋白(C/EBP),特别是C/
P40和P19两种亚基组成,IL23与IL12共用P40
亚基。CuaDJ等
[1]
研究发现,缺乏P19亚基(只缺
乏IL23)或P40亚基(IL23和IL12同时缺乏)小
鼠对EAE和CIA具有低抗性,而仅缺乏P35亚基
(只缺乏IL12)小鼠对EAE和CIA依然易感,提示
在器官特异性自体免疫性疾病中起关键作用的是
IL23而非IL12。随后,LangrishCL等
[2]
研究证
实,IL23诱导产生的IL17可导致严重的EAE。
在EAE小鼠的中枢神经系统中可呈现大量产生
IL17的CD4
+
T细胞浸润,将此类细胞转输给正常
小鼠可诱发严重的EAE,但输入Th1细胞未见上述
效应
[3]
。进一步研究发现,IL17
+
T细胞与Th1、
Th2、Tregs细胞分化之间存在相互颉颃,IL17
+
T
细胞分化需要封闭促进Th1和Th2分化的因素。
因此,研究者认为,机体存在一种新的CD4
+
T细胞
亚群,其具有IL23依赖性产生IL17,随即提出了
Th17细胞的概念
[4]
。
Th17细胞主要通过分泌的细胞因子IL17、IL
21、IL22、IL26和肿瘤坏死因子(tumornecrosis
factor,TNF)等发挥生物学作用,其中最主要的
效应因子是IL17,该细胞因子家族包括IL17(A~
F)6个成员。研究最多的是IL17A,该细胞因子是
一种促炎症性细胞因子,除激活的记忆性CD4
+
T
细胞表达IL17A外,单核细胞、中性粒细胞、酸性
粒细胞、!T细胞、自然杀伤T细胞和CD8
+
T细
胞也表达IL17A,但除CD4
+
T细胞,尚未发现上
述其他细胞能释放可溶性的IL17A。chIL17A
(chickenIL17A)与哺乳动物IL17A有37%~
46%的氨基酸同源性
[5]
。Northernblot分析表明,
IL17A在REV感染的鸡淋巴细胞系(CU205)和
ConA刺激脾淋巴细胞中表达,不在其他鸡的细胞
系或正常组织中表达,COS7细胞表达IL17A的上
清液,能诱导鸡胚成纤维细胞中IL6的产生,这提
示IL17A在禽免疫中具有功能性角色
[6]
。
Th17细胞分泌IL17发挥效应是通过其IL
EBP和C/EBP!对靶基因表达有重要调节作用,
IL17可明显增强C/EBP的活性,但机制未明。IL
17RA与靶基因SEFIR中间环节不依赖TollIL1
受体衔接蛋白,但TollIL1受体需要NFB、丝裂
原活化蛋白激酶的活化及高水平的C/EBP、C/
EBP!
[9]
。
在感染或炎症早期,IL17A通过有效介导中性
粒细胞参与前炎症反应。IL17A不但可诱导IL6、
急性期反应蛋白(APP)、粒巨细胞集落刺激因子
(GCSF)和前列腺素E
2
(PGE
2
)等表达,而且其与
TNF有协同作用,放大或加强致炎效应。IL17A
还可增加碱性成纤维细胞生长因子(basicfibro
blastgrowthfactor,bFGF)、肝细胞生长因子(hep
atocytegrowthfactor,HGF)和血管内皮生长因子
(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)等生长
因子诱导的血管内皮细胞的生长,从而促进血管生
成。
2Th17细胞的分化调控
初始CD4
+
T细胞接受抗原刺激后,在不同条
件下可分化成不同亚型的T细胞,发挥不同的功
能,如CD4
+
T细胞在IL12和IFN诱导下分化
为Th1细胞,分泌IFN,参与细胞介导的免疫应
答;在IL4诱导下分化为Th2细胞,分泌IL4、IL
5、IL13,参与体液免疫反应;在TGF单独诱导下
分化为Tregs细胞,分泌TGF,参与免疫调节;在
TGF和IL6共同诱导下分化为Th17细胞,分泌
IL17,参与炎症和自身免疫性疾病。Th1、Th2和
Tregs的发育和分化分别受转录因子Tbet、GA
TA3和Forkhead家族蛋白3(Forkheadboxpro
tein3,Foxp3)等的特异性调控。最近研究发现,孤
核受体t(orphannuclearreceptorgammat,
RORt)控制Th17细胞分化
[10]
。
2.1细胞因子对Th17细胞分化的调控
Th17细胞分化主要由诱导、扩增和稳定3个阶
滕素玲等:Th17细胞及其分化调控机制研究进展
91
段构成:首先是诱导阶段,由TGF和IL6启动。于T细胞,通过信号转导gp130的酪氨酸残基诱导
STAT3的激活并促进Th17细胞发育。如果缺乏
gp130STAT3途径,则不能促进Th17细胞的分
化,由此可见,IL6gp130STAT3途径对Th17细
胞的分化是必需的。阻断IL6gp130STAT3可
成为控制Th17细胞诱导的自身免疫疾病的有效措
施。STAT3可诱导下游转录激活因子RORt的
表达,STAT3缺乏则使RORt表达受损,而T细
胞中Foxp3表达增加。新近发现
[18]
TGF能通过细胞膜上的TGFt3RI/TGFBRII活
化下游分子smad2/3/4;IL6能通过细胞膜上受体
gp130/II6Ra活化下游分子信号转导和转录激活因
子3(signaltransducersandactivatorsoftranscrip
tion3,STAT3)。初始T细胞在炎性因子TGF
和IL6的作用下分化成Th17细胞。LoutenJ
等
[11]
认为TGF和IL6虽然可促进Th17细胞的
生成,使其产生IL17和IL10,结果却抑制了Th17
细胞介导的病理效应,其可能原因是Th17细胞产
,Tregs细胞表
达的转录因子Foxp3通过直接与RORt结合而抑
生的IL10抑制由IL17引起的炎症和组织损伤。
在多发性硬化症小鼠模型中,IL10在限制Th17细
胞驱动的炎症中发挥了重要作用。HeoYJ等
[12]
研究发现,人自身免疫性疾病时,IL10抑制IL17
和RORt的表达,促进Foxp3的表达,表明IL10
在自身免疫性疾病的治疗中可能发挥重要作用。
IL6同时上调IL21的表达。有研究证实,在IL6
缺失时,IL21可与TGF一同诱导Th17细胞的
分化,提示IL21或许能够取代IL6诱导Th17细
胞分化
[13]
。其次是扩增阶段,由IL21介导。后者
在Th17细胞分化中发挥正反馈作用。WeiL等
[14]
研究发现,IL21以STAT3依赖形式由Th17细胞
自分泌,STAT3能直接结合分泌型IL21的启动
子,诱导Th17细胞再产生IL21,形成STAT3
Th17IL21为循环的IL21自分泌环。最后是稳定
阶段,由IL23维持。TGF、IL6、IL21和IL23
可上调Th17细胞表面IL23R的表达。初始CD4
+
T细胞表面不表达IL23R,故IL23不能成为Th17
细胞分化的启动因素。IL23与其受体结合后通过
激活JAKSTAT信号途径,引起Jak2、Tyk2磷酸
化,进而促进STAT1、STAT3、STAT4和STAT5
磷酸化。其中,STAT3是IL23重要的信号转导分
子,当STAT3缺陷时,IL23则失去诱导IL17的
作用。IL23可介导STAT3的磷酸化,使STAT3
激活,从而促进IL17的分泌但不产生IL10,此时
Th17细胞具有强致病潜能。表明IL23在介导效
应性Th17细胞致病性过程中发挥关键作用。
BurglerS等
[15]
研究表明,人类Th17细胞的诱
导阶段是由IL1联合IL6和IL23控制,而TGF
不是必需的,但也有报道
[16]
,人类Th17细胞的分
化需要低剂量的TGF。人Th17细胞的分化条件
与鼠类不同,两类Th17细胞在感染性、自身免疫性
疾病中所发挥的作用是否相同,尚待进一步研究。
2.2信号分子对Th17细胞分化的调控
NishiharaM等
[17]
研究发现,IL6可直接作用
制RORt介导的IL17mRNA转录,从而影响
Th17细胞的功能。相反,STAT3功能亢进时
RORt表达增加,抑制Foxp3表达,进而抑制
CD4
+
T细胞向Tregs分化,促进Th17细胞增
殖
[19]
。
RORt属于核激素受体超家族成员。鼠
RORt基因位于3号染色体的Rorc位点。RORt
在分化成熟的Th17细胞中高表达,其通过启动染
色体重塑机制,使其他因子与IL17启动子结合,从
而诱导编码IL17A和IL17F基因的表达。ROR
为另一个Th17细胞相关的转录因子,其可通过诱
导IL17A和IL17F基因中的保守非编码序列2
(conservednoncodingsequence2,CNS2)促进
Th17细胞分化。ROR单独缺失对IL17产生的
影响极其微弱,但RORt和ROR联合缺乏可完
全消除IL17的表达,从而大大降低EAE等自身免
疫性疾病的发生
[20]
。RORt和ROR可能以共表
达方式诱导未致敏T细胞向Th17细胞的分化。此
外,芳香烃受体(arylhydrocarbonreceptor,AHR)
以配体依赖方式联合RORt促进Th17细胞的分
化;干扰素调节因子4(interferonregulatoryfactor
4,IRF4)和Runx1与TCR相互作用上调RORt
表达,直接诱导IL17的转录。
研究发现,细胞因子信号蛋白抑制因子3(sup
pressorofcytokinesignalingproteins3,Socs3)可
通过影响STAT3的磷酸化,负向调节Th17细胞的
分化。Socs3是细胞因子依赖性的STAT3磷酸化
的重要调控因子。ChenZ等
[21]
在对缺乏Socs3的
T细胞研究中发现,Socs3缺乏时,IL23依赖性的
STAT3酪氨酸磷酸化水平得到明显增强,进一步研
究发现,缺乏Socs3情况下,IL6、IL21、IL23等与
Th17细胞正调节有关的细胞因子作用明显增强。
因此,Socs3的作用机制可能是限制STAT3的磷酸
化过程,抑制STAT3与IL17A/F启动子的结合,
从而抑制Th17细胞的产生。MoisanJ等
[22]
的研
92
动物医学进展2010年第31卷第9期(总第207期)
2007,39(1):22.
究表明,Ets1是Th17细胞分化的一个负向调节因
子;Ets1缺陷的Th细胞比野生型细胞分化更多的
Th17细胞,其原因是由于Ets1缺陷,使IL2低表
达,从而对Th17细胞分化的抑制作用减弱,下游
STAT5磷酸化途径缺失。BozzaS等
[23]
[10]VanovII,McKenzieBS,ZhouL,hannuclear
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[11]
认为,
[12]
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+
Tcellpop
ulationofrheumatoidarthritispatients[J].ImmunolLett,
2010,127(2):150156.
TollIL1R8(TIR8)在IL1信号依赖的致炎性Th17
细胞反应的活化中也起负向调节作用。
3展望
Th17细胞亚群的发现,弥补了Th1/Th2介导
[13]MonteleoneG,PalloneF,eukin21:a
criticalregulatorofthebalancebetweeneffectorandregulato
ryTcellresponses[J].TrendsImmunol,2008,29(6):290
294.
WeiL,LaurenceA,21isproducedbyTh17
cellsanddrivesIL17productioninaSTAT3dependentman
ner[J].BiolChem,2007,282(48):3460534610.
效应机制的不足,丰富了细胞免疫和体液免疫应答
调控机制。对Th17细胞分化及调控机制的深入研
究有助于加深对自身免疫疾病的认识,而这种细胞
亚类也有潜在成为炎症疾病治疗的新靶标,并为新
型免疫抑制药物的研发提供新思路。另外,人类
Th1细胞与Th17细胞在发育上的相关性还有待确
定,经典的Th1细胞途径能否对Th17细胞亚群的
病理活化起到抑制作用还有待进一步探讨。
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TcellstogetherwithTh1,Th2andregulatoryT(Tregs)
17celldiffe,IL6,
IL23andRORtplayanimportantroleinpromotingTh17cellsdifferentiation,whileSocs3andEts1
paper,researchadvancesinTh17cellandregulativemechanismforitsdifferenti
ationweresummarized.
Keywords:Th17cell;interleukin17;differentiationandregulation