2024年4月7日发(作者：类焱)
广州达博生物溶瘤腺病毒E10A
重组人内皮抑素蛋白
实体瘤的生长和转移依赖于血管生成。内皮抑素（Endostatin）是胶原XVIII的C末端蛋
白水解酶片段，在小鼠肿瘤治疗中是一种有效的内源性血管生成抑制剂。应用于实体瘤的临
床研究，但重组人内皮抑素蛋白难以大规模生产，且日常给药繁琐。迄今为止，其临床应用
一直受到这些问题的阻碍。
内皮抑素，一个20 kDa的C-末端片段的胶原XVIII，已被证明可以阻止内皮细胞的增殖、
存活和迁移，部分通过下调促血管生成因子（如Ids、HIF-1a、VEGF-A、bFGF）和上调抗血
管生成因子（如血栓反应蛋白-1、2、血管抑制素、激肽原）。在体内的内源性抗血管生成因
子4、5、6，内皮抑素在小鼠和人中具有广泛的抗癌谱和低毒、低耐药性的特点。内皮抑素
是第一个引入人类临床试验的内源性血管生成抑制剂。
然而，重组内皮抑素蛋白的半衰期短、蛋白生产困难和生物活性蛋白的长期贮存，阻碍
了其治疗。此外，抑制肿瘤血管生成是一个长期而慢性的治疗过程。基因治疗可以通过将人
内皮抑素cDNA导入宿主并利用机体作为内源性工厂来产生具有高度生物活性的基因产物来
克服这些困难。腺病毒基因转移表达内皮抑素（Ad-rhEndo，E10A）对小鼠实体瘤模型有很
强的全身治疗作用。
E10A 一种复制缺陷型重组人内皮抑素基因腺病毒
E10A是一种复制缺陷型重组腺病毒，含有由5型腺病毒（Ad5）构建的野生型人内皮抑
素转基因。临床前研究表明，在肝癌、鼻咽癌和舌癌动物模型中，瘤内注射E10A可显著抑
制肿瘤生长，并使血液和肿瘤组织中内皮抑素持续升高。
转染肿瘤细胞后，E10A表达人内皮抑素，抑制血管内皮细胞增殖和肿瘤血管生成，阻
断肿瘤血供，从而特异性抑制肿瘤生长，诱导肿瘤细胞凋亡。临床前和动物模型均证实了
E10A的抗肿瘤作用，其治疗头颈部肿瘤的安全性和有效性也在一期和二期研究中得到证实。
注射方式：瘤内注射
临床试验最新情况
序号
1
2
3
1期临床
实体瘤的生长和转移依赖于血管生成。内皮抑素（Endostatin）是胶原XVIII的C末端蛋
白水解酶片段，在小鼠肿瘤治疗中是一种有效的内源性血管生成抑制剂。应用于实体瘤的临
床研究，但重组人内皮抑素蛋白难以大规模生产，且日常给药繁琐。迄今为止，其临床应用
一直受到这些问题的阻碍。我们在此构建了一个编码人内皮抑素的腺病毒载体。本研究将验
证重组人内皮抑素腺病毒（Ad-rhE）治疗晚期实体瘤的安全性和有效性。
人们普遍认为，血管生成不仅在胚胎发育、伤口愈合、器官和组织再生等生理过程中起
重要作用，而且在肿瘤生长、组织侵袭和转移中也起着关键作用，血管生成的多步骤过程涉
及肿瘤细胞与内皮细胞、生长因子和细胞外基质成分之间的相互作用。不能诱发血管生成的
临床试验状态
3期 招募状态未知
2期 招募状态未知
1期 招募状态未知
适应症
头颈部肿瘤
头颈部鳞癌
鼻咽癌
晚期实体瘤
联合药物
紫杉醇注射液
顺铂注射液
紫杉醇注射液
顺铂注射液
抗血管生成药物
肿瘤在休眠状态下存在，并且不能生长超过1-2毫米的大小。血管生成受多种促血管生成和
抗血管生成因子的调节，它们的失衡可导致疾病的发生。肿瘤血管系统的异常可能是促血管
生成因子和抗血管生成因子表达不平衡的表现。
1抗血管生成治疗抑制了遗传稳定的内皮细胞的生长，大多数肿瘤应该饿死，而获得性抵抗
很少。抗血管生成药物，如用于治疗癌症的阿瓦斯丁，目前已被美国和其他国家的FDA批
准。
2内皮抑素，一个20 kDa的C-末端片段的胶原XVIII，已被证明可以阻止内皮细胞的增殖、
存活和迁移，部分通过下调促血管生成因子（如Ids、HIF-1a、VEGF-A、bFGF）和上调抗血
管生成因子（如血栓反应蛋白-1、2、血管抑制素、激肽原）。在体内的内源性抗血管生成因
子4、5、6，内皮抑素在小鼠和人中具有广泛的抗癌谱和低毒、低耐药性的特点。内皮抑素
是第一个引入人类临床试验的内源性血管生成抑制剂。
然而，重组内皮抑素蛋白的半衰期短、蛋白生产困难和生物活性蛋白的长期贮存，阻碍
了其治疗。此外，抑制肿瘤血管生成是一个长期而慢性的治疗过程。基因治疗可以通过将人
内皮抑素cDNA导入宿主并利用机体作为内源性工厂来产生具有高度生物活性的基因产物来
克服这些困难。腺病毒基因转移表达内皮抑素（Ad-rhEndo，E10A）对小鼠实体瘤模型有很
强的全身治疗作用。肝癌BEL-7402、鼻咽癌CNE-2皮下移植瘤内注射E10A 7、8、9、10次，
裸鼠舌癌Tca8113具有明显的抑制肿瘤生长和抑制肿瘤血管生成的作用。在这些药理学研究
中没有发现E10A给药的毒性作用。基于实体瘤有希望的临床前结果，我们进行了E10A治
疗晚期实体瘤的剂量递增I期试验。
2期临床
从现有血管中形成新血管，是肿瘤生长和转移的关键。抗血管生成疗法抑制基因稳定的
内皮细胞的生长。内皮抑素已经被证明可以阻止内皮细胞的增殖、存活和迁移。内皮抑素蛋
白的抗肿瘤活性已被证明在各种小鼠和人类肿瘤的动物模型研究中没有任何可检测的毒性。
Endostatin基因治疗可以通过真核表达系统的翻译后修饰和折叠机制，在体内直接表达高活
性蛋白，克服Endostatin蛋白长期贮存和日常给药繁琐的挑战。
E10A是一种复制缺陷型重组腺病毒，含有由5型腺病毒（Ad5）构建的野生型人内皮抑
素转基因。临床前研究表明，在肝癌、鼻咽癌和舌癌动物模型中，瘤内注射E10A可显著抑
制肿瘤生长，并使血液和肿瘤组织中内皮抑素持续升高。我们进行的E10A的I期临床试验
表明，E10A的重复瘤内注射导致血液中内皮抑素的小且持续升高，并具有非常有限的毒性
的抗肿瘤活性。主要毒性是短暂的和可控的发热。一项非小细胞肺癌的随机III期试验显示
内皮抑素联合化疗提高了肿瘤进展的有效率和时间。因此，我们设计了一个随机II期试验，
探讨E10A联合化疗治疗头颈癌的安全性和有效性。
2008年3月至2010年12月（2期临床结果），对晚期头颈部鳞状细胞癌患者肿瘤内注
射顺铂和紫杉醇的安全性和有效性进行了多中心、开放性、随机临床研究。
招募136名符合条件的患者并随机分配。局部晚期或转移性头颈部鳞状细胞癌或鼻咽癌
不适合手术或放疗的患者随机分为接受E10A加化疗（每21天化疗一次），最多六个周期或
仅接受化疗。
主要终点是客观反应率（RR），定义为在目标肿瘤病变处有完全反应（CR）或部分反应
（PR）的患者比例。次要终点是目标肿瘤病变的客观疾病控制率（DCR或稳定疾病（SD）
+PR+CR）、总体RR、总体DCR、OS和无进展生存率（PFS）。
E10A给药对某些亚组患者有益。在HNSCC患者中，E10A治疗的RR为36.5%（15/41），
在对照组中有超过20.0%（7/35）的趋势（P=0.090；或：0.43），而在NPC患者中，RR为44.4%
（12/27），对照组RR为40.6%（13/32）（P=0.487；或：0.86）。E10A组以前接受过化疗的患
者有44.8%（12/29）的客观RR，而对照组只有22.6%的客观RR（7/31；P=0.06，或：0.36）。
相比之下，两组既往未接受化疗的患者的RR相似（34.3对39.4%；P=0.426，OR:1.25）。
Kaplan-Meier估计PFS收益于化疗加E10A，结果改善了3.43个月。中位随访期为10.47
个月，对照组的中位PFS为3.60个月（四分位数范围：2.60-7.63），E10A组为7.03个月（四
分位数范围：3.27-13.73）。与对照组相比，E10A组在不同亚组的OS相对延长。
2024年4月7日发(作者：类焱)
广州达博生物溶瘤腺病毒E10A
重组人内皮抑素蛋白
实体瘤的生长和转移依赖于血管生成。内皮抑素（Endostatin）是胶原XVIII的C末端蛋
白水解酶片段，在小鼠肿瘤治疗中是一种有效的内源性血管生成抑制剂。应用于实体瘤的临
床研究，但重组人内皮抑素蛋白难以大规模生产，且日常给药繁琐。迄今为止，其临床应用
一直受到这些问题的阻碍。
内皮抑素，一个20 kDa的C-末端片段的胶原XVIII，已被证明可以阻止内皮细胞的增殖、
存活和迁移，部分通过下调促血管生成因子（如Ids、HIF-1a、VEGF-A、bFGF）和上调抗血
管生成因子（如血栓反应蛋白-1、2、血管抑制素、激肽原）。在体内的内源性抗血管生成因
子4、5、6，内皮抑素在小鼠和人中具有广泛的抗癌谱和低毒、低耐药性的特点。内皮抑素
是第一个引入人类临床试验的内源性血管生成抑制剂。
然而，重组内皮抑素蛋白的半衰期短、蛋白生产困难和生物活性蛋白的长期贮存，阻碍
了其治疗。此外，抑制肿瘤血管生成是一个长期而慢性的治疗过程。基因治疗可以通过将人
内皮抑素cDNA导入宿主并利用机体作为内源性工厂来产生具有高度生物活性的基因产物来
克服这些困难。腺病毒基因转移表达内皮抑素（Ad-rhEndo，E10A）对小鼠实体瘤模型有很
强的全身治疗作用。
E10A 一种复制缺陷型重组人内皮抑素基因腺病毒
E10A是一种复制缺陷型重组腺病毒，含有由5型腺病毒（Ad5）构建的野生型人内皮抑
素转基因。临床前研究表明，在肝癌、鼻咽癌和舌癌动物模型中，瘤内注射E10A可显著抑
制肿瘤生长，并使血液和肿瘤组织中内皮抑素持续升高。
转染肿瘤细胞后，E10A表达人内皮抑素，抑制血管内皮细胞增殖和肿瘤血管生成，阻
断肿瘤血供，从而特异性抑制肿瘤生长，诱导肿瘤细胞凋亡。临床前和动物模型均证实了
E10A的抗肿瘤作用，其治疗头颈部肿瘤的安全性和有效性也在一期和二期研究中得到证实。
注射方式：瘤内注射
临床试验最新情况
序号
1
2
3
1期临床
实体瘤的生长和转移依赖于血管生成。内皮抑素（Endostatin）是胶原XVIII的C末端蛋
白水解酶片段，在小鼠肿瘤治疗中是一种有效的内源性血管生成抑制剂。应用于实体瘤的临
床研究，但重组人内皮抑素蛋白难以大规模生产，且日常给药繁琐。迄今为止，其临床应用
一直受到这些问题的阻碍。我们在此构建了一个编码人内皮抑素的腺病毒载体。本研究将验
证重组人内皮抑素腺病毒（Ad-rhE）治疗晚期实体瘤的安全性和有效性。
人们普遍认为，血管生成不仅在胚胎发育、伤口愈合、器官和组织再生等生理过程中起
重要作用，而且在肿瘤生长、组织侵袭和转移中也起着关键作用，血管生成的多步骤过程涉
及肿瘤细胞与内皮细胞、生长因子和细胞外基质成分之间的相互作用。不能诱发血管生成的
临床试验状态
3期 招募状态未知
2期 招募状态未知
1期 招募状态未知
适应症
头颈部肿瘤
头颈部鳞癌
鼻咽癌
晚期实体瘤
联合药物
紫杉醇注射液
顺铂注射液
紫杉醇注射液
顺铂注射液
抗血管生成药物
肿瘤在休眠状态下存在，并且不能生长超过1-2毫米的大小。血管生成受多种促血管生成和
抗血管生成因子的调节，它们的失衡可导致疾病的发生。肿瘤血管系统的异常可能是促血管
生成因子和抗血管生成因子表达不平衡的表现。
1抗血管生成治疗抑制了遗传稳定的内皮细胞的生长，大多数肿瘤应该饿死，而获得性抵抗
很少。抗血管生成药物，如用于治疗癌症的阿瓦斯丁，目前已被美国和其他国家的FDA批
准。
2内皮抑素，一个20 kDa的C-末端片段的胶原XVIII，已被证明可以阻止内皮细胞的增殖、
存活和迁移，部分通过下调促血管生成因子（如Ids、HIF-1a、VEGF-A、bFGF）和上调抗血
管生成因子（如血栓反应蛋白-1、2、血管抑制素、激肽原）。在体内的内源性抗血管生成因
子4、5、6，内皮抑素在小鼠和人中具有广泛的抗癌谱和低毒、低耐药性的特点。内皮抑素
是第一个引入人类临床试验的内源性血管生成抑制剂。
然而，重组内皮抑素蛋白的半衰期短、蛋白生产困难和生物活性蛋白的长期贮存，阻碍
了其治疗。此外，抑制肿瘤血管生成是一个长期而慢性的治疗过程。基因治疗可以通过将人
内皮抑素cDNA导入宿主并利用机体作为内源性工厂来产生具有高度生物活性的基因产物来
克服这些困难。腺病毒基因转移表达内皮抑素（Ad-rhEndo，E10A）对小鼠实体瘤模型有很
强的全身治疗作用。肝癌BEL-7402、鼻咽癌CNE-2皮下移植瘤内注射E10A 7、8、9、10次，
裸鼠舌癌Tca8113具有明显的抑制肿瘤生长和抑制肿瘤血管生成的作用。在这些药理学研究
中没有发现E10A给药的毒性作用。基于实体瘤有希望的临床前结果，我们进行了E10A治
疗晚期实体瘤的剂量递增I期试验。
2期临床
从现有血管中形成新血管，是肿瘤生长和转移的关键。抗血管生成疗法抑制基因稳定的
内皮细胞的生长。内皮抑素已经被证明可以阻止内皮细胞的增殖、存活和迁移。内皮抑素蛋
白的抗肿瘤活性已被证明在各种小鼠和人类肿瘤的动物模型研究中没有任何可检测的毒性。
Endostatin基因治疗可以通过真核表达系统的翻译后修饰和折叠机制，在体内直接表达高活
性蛋白，克服Endostatin蛋白长期贮存和日常给药繁琐的挑战。
E10A是一种复制缺陷型重组腺病毒，含有由5型腺病毒（Ad5）构建的野生型人内皮抑
素转基因。临床前研究表明，在肝癌、鼻咽癌和舌癌动物模型中，瘤内注射E10A可显著抑
制肿瘤生长，并使血液和肿瘤组织中内皮抑素持续升高。我们进行的E10A的I期临床试验
表明，E10A的重复瘤内注射导致血液中内皮抑素的小且持续升高，并具有非常有限的毒性
的抗肿瘤活性。主要毒性是短暂的和可控的发热。一项非小细胞肺癌的随机III期试验显示
内皮抑素联合化疗提高了肿瘤进展的有效率和时间。因此，我们设计了一个随机II期试验，
探讨E10A联合化疗治疗头颈癌的安全性和有效性。
2008年3月至2010年12月（2期临床结果），对晚期头颈部鳞状细胞癌患者肿瘤内注
射顺铂和紫杉醇的安全性和有效性进行了多中心、开放性、随机临床研究。
招募136名符合条件的患者并随机分配。局部晚期或转移性头颈部鳞状细胞癌或鼻咽癌
不适合手术或放疗的患者随机分为接受E10A加化疗（每21天化疗一次），最多六个周期或
仅接受化疗。
主要终点是客观反应率（RR），定义为在目标肿瘤病变处有完全反应（CR）或部分反应
（PR）的患者比例。次要终点是目标肿瘤病变的客观疾病控制率（DCR或稳定疾病（SD）
+PR+CR）、总体RR、总体DCR、OS和无进展生存率（PFS）。
E10A给药对某些亚组患者有益。在HNSCC患者中，E10A治疗的RR为36.5%（15/41），
在对照组中有超过20.0%（7/35）的趋势（P=0.090；或：0.43），而在NPC患者中，RR为44.4%
（12/27），对照组RR为40.6%（13/32）（P=0.487；或：0.86）。E10A组以前接受过化疗的患
者有44.8%（12/29）的客观RR，而对照组只有22.6%的客观RR（7/31；P=0.06，或：0.36）。
相比之下，两组既往未接受化疗的患者的RR相似（34.3对39.4%；P=0.426，OR:1.25）。
Kaplan-Meier估计PFS收益于化疗加E10A，结果改善了3.43个月。中位随访期为10.47
个月，对照组的中位PFS为3.60个月（四分位数范围：2.60-7.63），E10A组为7.03个月（四
分位数范围：3.27-13.73）。与对照组相比，E10A组在不同亚组的OS相对延长。