2024年4月11日发(作者：泷绮兰)
伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病耐药机制及相关药物作用进展
程雅馨
【摘 要】伊马替尼,作为治疗慢性粒细胞白血病( CML)的一线药物,近年来因基因突
变导致的临床耐药病例屡被报道. 而第二代酪氨酸激酶抑制剂( TKIs) ,如尼洛替尼、
达沙替尼,虽然对大部分突变型有效,但均对T315I突变反应不佳,这无疑成为CML
治疗的最大挑战. 该文就TKIs的作用机制及临床疗效进行阐述,并介绍尚在研究中
对T315I突变型有效的药物.%Imatinib,as a first-line treatment for chronic
myeloid leukemia(CML),has been frequently reported about resistance to
the generation of tyrosine kinase inhibitors ( TKIs) ,such as
dasat-inib and nilotinib,are effective for several mutations,but do not
respond well to T315I mutation,which became the greatest challenge to
CML is to elaborate the clinical effect and mechanism of
action of TKIs,and introduce possibly effective drugs still under study for
T315I mutant.
【期刊名称】《医学综述》
【年(卷),期】2016(022)002
【总页数】6页(P313-318)
【关键词】慢性粒细胞白血病;酪氨酸激酶抑制剂;T315I;Aurora激酶抑制
剂;AP24534
【作 者】程雅馨
【作者单位】安徽医科大学附属省立医院血液科,合肥230001
【正文语种】中 文
【中图分类】R55
慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)以Ph(费城)染色体为特征，
即位于第9号染色体q34的ABL易位至第22号染色体q11上的断裂丛集区
(BCR)，形成BCR-ABL融合基因[1]，传统的CML治疗方案包括白消安、羟基脲、
异基因造血干细胞移植、干扰素和阿糖胞苷。异基因造血干细胞移植虽然被认为是
根治CML的标准治疗方法，但因其移植后相关并发症的高发率和病死率，一直无
法广泛应用于临床治疗。近年来出现的靶向治疗药物，酪氨酸激酶抑制剂
(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)因药物安全系数高，且服用方便，对患者生活
质量影响小，被广泛应用于临床治疗CML。在一个随机Ⅲ期临床试验中，CML慢
性期患者给予伊马替尼每日400 mg，所获得的完全遗传学缓解(complete
cytogenenic response，CCyR)比干扰素和低剂量阿糖胞苷组高5倍以上(76%比
15%)，差异有统计学意义(P<0.001)[2]。而TKIs也逐渐取代传统治疗方法，成为
CML的一线治疗方案[3-4]。现就伊马替尼治疗CML的研究进行予以综述。
伊马替尼(STI-571)，作为一种苯胺嘧啶衍生物，可直接作用于酪氨酸激酶作用区
域，如BCR-ABL、C-kit和血小板衍生生长因子受体，促进肿瘤细胞凋亡。但是
随着伊马替尼广泛应用于临床，部分患者在服药过程中失去了对于伊马替尼的有效
反应，或出现疾病进展。研究表明，STI571可以诱导对于干扰素α不敏感，超过
95%处于慢性期患者，71%处于加速期患者和31%处于急变期患者得到血液学缓
解，可见在疾病变化中对伊马替尼的耐药性也在不断增强[5]。国外研究发现[6-7]，
患者给予伊马替尼治疗18个月获得主要分子学缓解(main molecular response，
MMR)，有更好的7年无进展生存率，可见早期对伊马替尼反应不良的患者，可
能造成患者长期预后不佳。故早期发现BCR-ABL突变，监测疾病进展和伊马替尼
反应情况，对于疾病诊疗至关重要。
1.1 BCR-ABL点突变 在伊马替尼耐药机制中，以BCR-ABL点突变最为常见，
通过检测45例耐药患者发现BCR-ABL点突变超过90%，但在原发耐药的患者中，
却鲜少发现BCR-ABL点突变，类似抗生素等自身会引起药物敏感的细胞发生罕见
的突变克隆[6]。点突变可分为4类：①在ATP结合位点形成突变(P-loop)；②发
生于激活环，阻止形成伊马替尼结合所需的构象激酶；③发生于催化区；④直接损
害伊马替尼结合等。研究报道[7]，以Y253F/H、E255K/V、连接部分-T315I、催
化区-M315T和F359V最常见。
1.2 不依赖于点突变的耐药 虽然耐药多为点突变引起，但仍有一部分是因通过
上调多重耐药基因(multiple drug resistance genes，MDR)1、蛋白激酶2、P
糖蛋白表达，或减少药物运载体等表现出耐药。现通过4条细胞通路来分析STI-
571的耐药性。
1.2.1 AR230细胞通路 在AR230细胞中，可检测到MDR1过度表达，MDR
基因为一种ABL家族基因，编码P糖蛋白横跨膜糖蛋白，运载药物转出细胞；在
多种血液学恶性肿瘤中，出现MDR1过度表达的患者，对于化疗药物反应均不佳。
而使用水飞蓟素(水飞蓟提取物)作用于AR230细胞，因其对MDR1 RNA复制的
抑制作用，细胞又重现获得敏感性[8]。
1.2.2 嗜碱细胞系(characterization of a human basophil-like cell
line,LAMA)84细胞通路 LAMA84细胞，其耐药性表现在促倍增蛋白蛋白激酶2
正调节BCR-ABL基因复制，Kralj等[7]用特殊抗体标记慢性粒细胞性白血病细胞
系(chronic myelogenous leukemia cell line，KCL)22、K562和LAMA84这3
种通路，通过Western技术发现耐药细胞LAMA84中BCR-ABL蛋白含量较敏感
细胞高4倍,同样，Kalle等[9]发现在CML急变期对于伊马替尼耐药的高度增殖性
髓细胞中蛋白激酶CK2过度表达。
1.2.3 K562细胞通路 在体外实验中，用塞来昔布(一种选择性环加氧酶2阻滞剂)
作用于对伊马替尼耐药的K562细胞，细胞可重新恢复对STI571的敏感性。同时，
环加氧酶2通过MDR1表达来调节磷脂肌醇信号途经通路，减少Bax和增加Bcl-
2表达，减少p53蛋白调节，从而导致可依赖BCR-ABL耐药出现[10]。
1.2.4 KCL22通路 KCL22可响应TKIs对BCR-ABL融合基因作用，并参与耐药
性蛋白质表达。有机阳离子转运体作为促进细胞对伊马替尼摄入因子，其在CML
肿瘤细胞中表达上调，可增加伊马替尼分子摄入。它由反式刺激因子过氧化物酶体
增殖剂激活受体α参与合成。有研究通过Western技术发现，KCL22细胞中该受
体合成减少，这可能是KCL22耐药的原因[11] 。
2.1 对T315I突变无效药物 通过统计大量临床资料不难发现，存在BCR-ABL
点突变的慢性患者，特别是T315I、M351T、Y253H和E255G突变的患者，无
进展生存率明显低于不伴有这些突变的患者，因伊马替尼对这些突变均无作用，因
此第二代药物相继问世，如达沙替尼、尼洛替尼等。通过各种临床试验结果表明，
达沙替尼或尼洛替尼相较于较大剂量伊马替尼，前两者无论是早期完全分子学缓解、
CcyR，还是无进展生存率均明显优于后者，美国食品药品管理局已经宣布将达沙
替尼和尼洛替尼作为新确诊CML患者的一线治疗方案[1，7-10]。
2.1.1 达沙替尼
2.1.1.1 药物作用机制 在体外试验中达沙替尼抑制BCR-ABL底物水平磷酸化所
需的浓度较伊马替尼低，同时受BCR-ABL分子结构影响较小[12]。达沙替尼可抑
制SFK(Src Family Kinase)家族的Lyn和Src合成。对伊马替尼耐药的CML细胞，
C-src表达明显增加。达沙替尼对于该种蛋白的抑制可减少MDR1表达[12]。另
一方面，CML作为一种极易受免疫功能影响的恶性肿瘤，自然杀伤细胞和细胞毒
性T细胞是治疗CML的主要免疫应答传递者，达沙替尼则可增加外周血中细胞毒
性T细胞和自然杀伤细胞数量，达到协同治疗的目的[13]。
2.1.1.2 药物疗效及不良反应 在一项Ⅲ期临床试验中，伊马替尼400 mg和达
沙替尼100 mg，治疗3个月后，达沙替尼BCR/ABL≤10%的患者明显多于伊马
替尼组(84%比64%)[13]。研究发现，大剂量组伊马替尼800 mg与达沙替尼每
日140 mg相比，2年内达沙替尼组有更高的CCyR(44%比18%)和MMR(29%
比12%)[13]。通过研究达沙替尼作用于各种突变的机制，发现如果患者Y253H、
E255K/V或F359L/V突变，建议选择达沙替尼。对于伊马替尼耐药的老年慢性患
者，达沙替尼亦为最佳治疗选择，Lataglicata等[14]报道，老年患者最低每日达
沙替尼100 mg即可以获得很好的疗效，CCyR达60%，4年无进展生存率为
95%。达沙替尼与药物相关的不良反应主要为胃肠道反应、骨髓抑制和外周水肿，
虽然外周水肿普遍存在于酪氨酸激酶治疗组中，但达沙替尼最为常见，这可能与达
沙替尼对Src激酶抑制有关，即“脱靶效应”。但Apperley等[15]发现，出现胸
腔积液的患者，普遍拥有更高的MMR和CCyR，可以认为水肿的出现与达沙替尼
疗效呈正相关。水肿一般无需治疗，若出现高于2级的水肿，减少药量或改变服
药次数是常用治疗方案[13]。由于达沙替尼治疗会出现免疫系统的额外反应，各种
类型的感染反复出现于达沙替尼治疗组中，Rodriguez等[16]调查69例 CML或
Ph+急性淋巴细胞白血病(acute lymphocytic leukemia，ALL)患者，在使用达沙
替尼治疗中，最常见的感染为巨细胞病毒感染(特别巨细胞病毒感染性肠炎)和肺炎，
且如果患者在治疗过程中合并使用辅助化疗，其患病率明显增加。
2.1.2 尼洛替尼
2.1.2.1 药物作用机制 尼洛替尼于2007年被食品药品管理局定义为新的TKIs，
用于治疗对伊马替尼耐药或不耐受的CML患者,与伊马替尼相比，尼洛替尼对
BCR-ABL作用强20～50倍。尼洛替尼仅通过4个氢键作用于ABL区域，包括与
Met318的氢苯基、Glu286的NH-氨基和Thr315侧链、Asp381的氨基结合，
从而可以更好地作用于突变区域。同时尼洛替尼也具有额外的抗肿瘤作用：①可以
抑制BCR-ABL的Tyr177的自身磷酸化，Tyr177参与包括3-磷酸酰激酶和
Ras/Erk通路的构成，而这两条通路均参与CML致病；②尼洛替尼与ATP基团结
合，可抑制细胞内三磷酸腺苷结合体受体，如三磷酸腺苷结合体B1和三磷酸腺苷
结合体G2受体，从而减少药物排出，增加耐药细胞中药物浓度[17]。
2.1.2.1 药物疗效及不良反应 Kantarjian等[18]在长达2年的临床统计中分析
发现，尼洛替尼的MMR、完全分子学缓解均明显优于伊马替尼(71%比44%，26%
比10%),并极少出现BCR-ABL点突变。同时尼洛替尼对于V299L和F317L突变，
治疗效果优于达沙替尼。就目前相关临床资料表明，每日给予2×300 mg尼洛替
尼，12个月MMR为44%，比伊马替尼(22%)多2倍。同时600 mg尼洛替尼
12个月CCyR为80%，而用伊马替尼患者仅有68%的CCyR，进展达到加速期和
急变期患者明显少于伊马替尼组[19]。虽然尼洛替尼为公认的相关不良反应较少的
药物，但从目前的报道看，药物反应也不容乐观。有21%的患者发生3/4级血小
板减少，14%的患者发生3/4级粒细胞减少，主要非血液学不良反应为外周水肿、
体质量增加和皮疹[17]。在一次随机Ⅱ期试验中[19]，约16%的患者出现3/4级
脂肪酶升高，15%胆红素升高。这可能与尼洛替尼竞争葡萄糖醛酸转移酶受体有
关。Aichberger等[20]报道，在使用尼洛替尼治疗的患者中，有一部分出现糖尿
病和高血压，并有部分出现外周动脉栓塞性疾病且有猝死病例，故在使用尼洛替尼
治疗过程中，需密切监测患者血糖和心电图，对于存在高危因素的患者，如老年患
者或本身存在血管性疾病的患者，需定期进行血糖耐受试验、糖化血红蛋白分析或
血管性试验。且如果通过积极临床干预，外周动脉栓塞性疾病仍然无法得到有效控
制，需考虑停止尼洛替尼，并更换其他药物。
除达沙替尼和尼洛替尼，还有两种TKIs，伯舒替尼和巴非替尼处于临床药物试验
晚期，两者均为BCR-ABL的双重抑制剂，但两种药物也对T315I突变无效[21]。
2.1.3 伯舒替尼
2.1.3.1 药物作用机制 伯舒替尼为4-苯胺基-3-喹啉腈，约比伊马替尼强30倍
作用于BCR-ABL区域，除Src与ABL家族，伯舒替尼还可以抑制其他5种酪氨
酸激酶：①Eph受体；②Sterile20的激酶(GCK-IV)；③Trk激酶机组；④Tel家族；
⑤Axl家族。这些激酶可以与Eph受体结合参与细胞骨架构成，激活氨基末端激
酶通路，促进CML细胞活动，并抑制CML细胞凋亡。同样，Axl作为一种酪氨
酸激酶，可以加强肿瘤细胞的迁移和侵袭性，同时可以促进血管生长。除上述作用，
伯舒替尼还可通过促进V-abl 和Src自身磷酸化，达到减少BCR-ABL突变的目的
[22-23]。
2.1.3.2 药物疗效及不良反应 在一个Ⅱ期临床试验中[21]，伯舒替尼可使86%
对于伊马替尼耐药或不耐受的患者在24.2个月获得完全血液学反应,41%获得
CCyR和64%达到MMR，而在随后2年中无进展生存期达79%。对于伊马替尼
耐药或不耐受患者进行8个月临床治疗，达到CCyR的比率分别为29%和50%。
伯舒替尼，与药物有关的不良反应为腹泻(87%)、皮疹(8%)、血小板减少(23%)、
粒细胞减少(13%)[22]。消化道症状通过适当临床干预，能得到很好的控制。同样，
有治疗过程中出现严重骨髓抑制和肝损害患者，故在治疗过程需适时监测患者血常
规和肝功能[24]。
2.1.4 巴菲替尼
2.1.4.1 药物作用机制 巴菲替尼(INNO-406)为一种ABL/Lyn双重激酶抑制剂，
比伊马替尼对BCR-ABL作用强55倍，另外对于Fyn和ABL相关基因、C-kit也
有抑制作用。在人类细胞中，干细胞因子信号途径与细胞增殖、分化、迁移有关，
同时C-kit自身可出现突变，如D216V突变即可广泛见于系统性肥大细胞增多症，
而在使用巴菲替尼治疗的患者中，则鲜少发现此种突变。同时，于体外试验中发现，
INNO-406对于Q253H、Y253F和M315T突变型表现极高的敏感性[25]。值得
注意的是，INNO-406可以抑制中枢神经系统中Ph+的白血病细胞，环孢素A可
以通过编码MDR1基因来抑制P蛋白形成，在一组 Ph+中枢神经系统白血病的小
鼠中使用INNO-406和环孢素A联合诊疗，结果显示，环孢素A作为P蛋白抑制
剂，可减少INNO-406排出血脑屏障，接受联合治疗的小鼠生存时间明显延长
[26] 。
2.1.4.2 药物疗效及不良反应 在早期临床Ⅰ期试验中，INNO-406治疗56例对
伊马替尼耐药或不耐受的患者，主要遗传学缓解出现于19%的慢性期患者中，但
其对加速期和急变期均无作用。每日800 mg时出现转氨酶升高和血栓形成，73%
的患者出现胃肠道不良反应，59%出现疼痛，34%出现感染[27]。
对于影响二代TKIs疗效的因素，有研究进行了多变量分析[28]，考虑以下4种因
素：①诊断时的Sokal评分；②使用伊马替尼治疗的最好细胞遗传学效应；③使
用伊马替尼治疗的，中性粒细胞细胞减少情况；④伊马替尼失败后，多久改换为二
代药物。在使用二代TKIs治疗过程中，早期分子学应答与远期预后密切相关。如
治疗3个月后，BCR-ABL计数者大于10%者相对于BCR-ABL低于10%的患者，
2年 MMR、3年无进展生存期和总生存期均低于后者，可见使用二代药物治疗的
患者每3个月监测分子学反应的重要性[12]。
2.2 抑制T315I突变性药物 T315I突变在2002年由Corre首次报道，C→T核
苷酸突变致使苏氨酸被异亮氨酸取代(Thr315→T315I),阻碍TKIs形成氢键作用于
BCR-ABL上，从而失去治疗作用[21]。对目前市面上所有激酶抑制剂均不敏感，
开发新型T315I抑制剂成为必然。
2.2.1 Aurora激酶抑制剂 Aurora激酶可磷酸化生存蛋白、组蛋白H3的丝氨
酸基团，同时通过调节纺锤体、染色体分离、胞质分离，从而参与细胞有丝分裂。
因其在细胞周期中的重要作用，该种药物可抑制肿瘤细胞增殖，无疑是一种新的治
疗方法。
2.2.1.1 MK-0457
2.2.1.1.1 药物作用机制 作为一种泛Aurora激酶抑制剂，抑制AuroraA和
AuroraB通过增加多倍体，促进白血病和肿瘤细胞凋亡[21]。MK-0457，最常见
VX680[27]，在体外运用Vx680治疗16 h后，细胞内热激蛋白降低，热激蛋白是
一种分子伴侣，可以通过增加突变蛋白质稳定性，从而促进肿瘤细胞增殖，热激蛋
白表达下调，无疑使Ph+白血病细胞活动性降低，降低突变率。
2.1.1.1.2 药物疗效与不良反应 已有报道，VX-680运用于3例存在T315I的
CML和 Ph+ALL患者，3例患者均出现血液学反应，且2例患者T315I克隆减少
[10]。同时，一组尚在进行的Ⅰ/Ⅱ期试验中，在每2～3周，连续5 d给予8～36
mg/m2 VX-680静脉推注，可观察到3/4级分子遗传学反应，同时未发现2级以
上的血液学不良反应，主要不良反应均与静脉注射有关，且停止注射后症状好转
[28-29]。
2.2.1.2 PHA-739358
2.2.1.2.1 药物作用机制 为一种小分子物质，选择性作用于Aurora-A和
Aurora-B的ATP区域，抑制Ret激酶、纤维原细胞生长受体等，为PHA-
739358结合于BCR-ABL提供更好的空间结构，促进位于ABL活动环Tyr412磷
酸化，达到抑制ABL的目的[27,30-31]。
2.2.1.2.2 药物疗效及不良反应 PHA-739358作为静脉注射药，被用于临床试
验中，治疗用于实体肿瘤和Ph+白血病。在一个小范围的Ⅱ期试验中，7例CML
患者(1例慢性期、1例急性期、5例加速期),其中6例有T315I突变，就目前统计
情况，有1例 T315I患者已获得CCyR，另有1例达到主要遗传学缓解，出现的
药物相关不良反应为中性粒细胞减少和静脉注射有关的不良反应[32-33]。
2.2.1.3 XL228
2.2.1.3.1 药物作用机制 作为一种多重TKIs，可抑制Aurora A、ABL1、SRC、
胰岛素生长受体1[9]，在低药物浓度的情况下影响T315I增殖。在同种血药浓度
下，XL228抑制CML和Ph+ALL伴有T315I细胞增殖，明显优于伊马替尼和达
沙替尼[32]。
2.2.1.3.2 药物疗效及不良反应 一项尚在进行的Ⅰ期试验中[21]，给予对于伊马
替尼和达沙替尼耐药的CML和Ph+ALL患者XL228治疗，每周1次0.45～7.2
mg/kg静脉推注，17例患者(包括7例T315I突变的患者)观察到白细胞数量稳定
下降的剂量为3.2～7.2 mg/kg。其中1/2的患者T315I拷贝数下降。与药物相关
的不良反应为晕厥、疲乏、恶心、呕吐，部分患者出现高血糖症，这可能与其抑制
胰岛素生长受体有关[9，34]。
2.2.2 AP24534
2.2.2.1 药物作用机制 作为一种泛BCR-ABL抑制剂， AP24534的咪唑并哒嗪
核心基团以5种形式作用于参与T315I无水基团构成的腺嘌呤酶位，作用于
M318、D381核心基团，反作用于F286侧链，另两种则作用于甲基哌嗪基团,形
成广泛氢键，从而更好地发挥治疗作用。体外试验中，AP24534可以抑制Crkl自
身磷酸化(类似于BCR-ABL或突变型BCR-ABL物质)，而伊马替尼、达沙替尼、
尼洛替尼则无此种作用[35-36]。
2.2.2.2 药物疗效和不良反应 在一项Ⅱ期试验中，AP24534治疗对于达沙替尼
和尼洛替尼均耐药的20例CML患者有89%达到完全血液学反应，伴有T315I突
变的患者中58%达到完全血液学反应，50%获得MMR，出现与药物相关的不良
反应为：20%血小板减少，10%粒细胞减少，20%贫血，7%转氨酶升高，5%胰
酶升高，未出现液体潴留性疾病。但Kalle等[9]报道，使用AP24534治疗对于
TIKS耐药的CML或Ph+ALL患者，治疗11个月后，有8%的出现动脉血栓，包
括脑血管、心血管和周围血管；治疗24个月后，患病率增加到11.8%，同时若患
者本身存在心血管系统疾病危险因素，可增加血栓形成的可能性。
TKIs在近20年来发展迅速，但是在临床使用过程中，药物诱导产生各种突变基因，
特别是T315I，严重影响CML的治疗效果。多重激酶抑制剂、Aurora激酶抑制
剂、HDAC抑制剂、酰转移酶抑制剂和高三尖杉酯碱均被证明可抑制T315I。TKIs
联合上述药物或可有效抑制疾病进展，减少T315I突变发生。开发新的酪氨酸激
酶酶药物，兼顾各种突变型，同时尽可能降低与药物相关的不良反应，将成为未来
主要的研究方向。
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2024年4月11日发(作者：泷绮兰)
伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病耐药机制及相关药物作用进展
程雅馨
【摘 要】伊马替尼,作为治疗慢性粒细胞白血病( CML)的一线药物,近年来因基因突
变导致的临床耐药病例屡被报道. 而第二代酪氨酸激酶抑制剂( TKIs) ,如尼洛替尼、
达沙替尼,虽然对大部分突变型有效,但均对T315I突变反应不佳,这无疑成为CML
治疗的最大挑战. 该文就TKIs的作用机制及临床疗效进行阐述,并介绍尚在研究中
对T315I突变型有效的药物.%Imatinib,as a first-line treatment for chronic
myeloid leukemia(CML),has been frequently reported about resistance to
the generation of tyrosine kinase inhibitors ( TKIs) ,such as
dasat-inib and nilotinib,are effective for several mutations,but do not
respond well to T315I mutation,which became the greatest challenge to
CML is to elaborate the clinical effect and mechanism of
action of TKIs,and introduce possibly effective drugs still under study for
T315I mutant.
【期刊名称】《医学综述》
【年(卷),期】2016(022)002
【总页数】6页(P313-318)
【关键词】慢性粒细胞白血病;酪氨酸激酶抑制剂;T315I;Aurora激酶抑制
剂;AP24534
【作 者】程雅馨
【作者单位】安徽医科大学附属省立医院血液科,合肥230001
【正文语种】中 文
【中图分类】R55
慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)以Ph(费城)染色体为特征，
即位于第9号染色体q34的ABL易位至第22号染色体q11上的断裂丛集区
(BCR)，形成BCR-ABL融合基因[1]，传统的CML治疗方案包括白消安、羟基脲、
异基因造血干细胞移植、干扰素和阿糖胞苷。异基因造血干细胞移植虽然被认为是
根治CML的标准治疗方法，但因其移植后相关并发症的高发率和病死率，一直无
法广泛应用于临床治疗。近年来出现的靶向治疗药物，酪氨酸激酶抑制剂
(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)因药物安全系数高，且服用方便，对患者生活
质量影响小，被广泛应用于临床治疗CML。在一个随机Ⅲ期临床试验中，CML慢
性期患者给予伊马替尼每日400 mg，所获得的完全遗传学缓解(complete
cytogenenic response，CCyR)比干扰素和低剂量阿糖胞苷组高5倍以上(76%比
15%)，差异有统计学意义(P<0.001)[2]。而TKIs也逐渐取代传统治疗方法，成为
CML的一线治疗方案[3-4]。现就伊马替尼治疗CML的研究进行予以综述。
伊马替尼(STI-571)，作为一种苯胺嘧啶衍生物，可直接作用于酪氨酸激酶作用区
域，如BCR-ABL、C-kit和血小板衍生生长因子受体，促进肿瘤细胞凋亡。但是
随着伊马替尼广泛应用于临床，部分患者在服药过程中失去了对于伊马替尼的有效
反应，或出现疾病进展。研究表明，STI571可以诱导对于干扰素α不敏感，超过
95%处于慢性期患者，71%处于加速期患者和31%处于急变期患者得到血液学缓
解，可见在疾病变化中对伊马替尼的耐药性也在不断增强[5]。国外研究发现[6-7]，
患者给予伊马替尼治疗18个月获得主要分子学缓解(main molecular response，
MMR)，有更好的7年无进展生存率，可见早期对伊马替尼反应不良的患者，可
能造成患者长期预后不佳。故早期发现BCR-ABL突变，监测疾病进展和伊马替尼
反应情况，对于疾病诊疗至关重要。
1.1 BCR-ABL点突变 在伊马替尼耐药机制中，以BCR-ABL点突变最为常见，
通过检测45例耐药患者发现BCR-ABL点突变超过90%，但在原发耐药的患者中，
却鲜少发现BCR-ABL点突变，类似抗生素等自身会引起药物敏感的细胞发生罕见
的突变克隆[6]。点突变可分为4类：①在ATP结合位点形成突变(P-loop)；②发
生于激活环，阻止形成伊马替尼结合所需的构象激酶；③发生于催化区；④直接损
害伊马替尼结合等。研究报道[7]，以Y253F/H、E255K/V、连接部分-T315I、催
化区-M315T和F359V最常见。
1.2 不依赖于点突变的耐药 虽然耐药多为点突变引起，但仍有一部分是因通过
上调多重耐药基因(multiple drug resistance genes，MDR)1、蛋白激酶2、P
糖蛋白表达，或减少药物运载体等表现出耐药。现通过4条细胞通路来分析STI-
571的耐药性。
1.2.1 AR230细胞通路 在AR230细胞中，可检测到MDR1过度表达，MDR
基因为一种ABL家族基因，编码P糖蛋白横跨膜糖蛋白，运载药物转出细胞；在
多种血液学恶性肿瘤中，出现MDR1过度表达的患者，对于化疗药物反应均不佳。
而使用水飞蓟素(水飞蓟提取物)作用于AR230细胞，因其对MDR1 RNA复制的
抑制作用，细胞又重现获得敏感性[8]。
1.2.2 嗜碱细胞系(characterization of a human basophil-like cell
line,LAMA)84细胞通路 LAMA84细胞，其耐药性表现在促倍增蛋白蛋白激酶2
正调节BCR-ABL基因复制，Kralj等[7]用特殊抗体标记慢性粒细胞性白血病细胞
系(chronic myelogenous leukemia cell line，KCL)22、K562和LAMA84这3
种通路，通过Western技术发现耐药细胞LAMA84中BCR-ABL蛋白含量较敏感
细胞高4倍,同样，Kalle等[9]发现在CML急变期对于伊马替尼耐药的高度增殖性
髓细胞中蛋白激酶CK2过度表达。
1.2.3 K562细胞通路 在体外实验中，用塞来昔布(一种选择性环加氧酶2阻滞剂)
作用于对伊马替尼耐药的K562细胞，细胞可重新恢复对STI571的敏感性。同时，
环加氧酶2通过MDR1表达来调节磷脂肌醇信号途经通路，减少Bax和增加Bcl-
2表达，减少p53蛋白调节，从而导致可依赖BCR-ABL耐药出现[10]。
1.2.4 KCL22通路 KCL22可响应TKIs对BCR-ABL融合基因作用，并参与耐药
性蛋白质表达。有机阳离子转运体作为促进细胞对伊马替尼摄入因子，其在CML
肿瘤细胞中表达上调，可增加伊马替尼分子摄入。它由反式刺激因子过氧化物酶体
增殖剂激活受体α参与合成。有研究通过Western技术发现，KCL22细胞中该受
体合成减少，这可能是KCL22耐药的原因[11] 。
2.1 对T315I突变无效药物 通过统计大量临床资料不难发现，存在BCR-ABL
点突变的慢性患者，特别是T315I、M351T、Y253H和E255G突变的患者，无
进展生存率明显低于不伴有这些突变的患者，因伊马替尼对这些突变均无作用，因
此第二代药物相继问世，如达沙替尼、尼洛替尼等。通过各种临床试验结果表明，
达沙替尼或尼洛替尼相较于较大剂量伊马替尼，前两者无论是早期完全分子学缓解、
CcyR，还是无进展生存率均明显优于后者，美国食品药品管理局已经宣布将达沙
替尼和尼洛替尼作为新确诊CML患者的一线治疗方案[1，7-10]。
2.1.1 达沙替尼
2.1.1.1 药物作用机制 在体外试验中达沙替尼抑制BCR-ABL底物水平磷酸化所
需的浓度较伊马替尼低，同时受BCR-ABL分子结构影响较小[12]。达沙替尼可抑
制SFK(Src Family Kinase)家族的Lyn和Src合成。对伊马替尼耐药的CML细胞，
C-src表达明显增加。达沙替尼对于该种蛋白的抑制可减少MDR1表达[12]。另
一方面，CML作为一种极易受免疫功能影响的恶性肿瘤，自然杀伤细胞和细胞毒
性T细胞是治疗CML的主要免疫应答传递者，达沙替尼则可增加外周血中细胞毒
性T细胞和自然杀伤细胞数量，达到协同治疗的目的[13]。
2.1.1.2 药物疗效及不良反应 在一项Ⅲ期临床试验中，伊马替尼400 mg和达
沙替尼100 mg，治疗3个月后，达沙替尼BCR/ABL≤10%的患者明显多于伊马
替尼组(84%比64%)[13]。研究发现，大剂量组伊马替尼800 mg与达沙替尼每
日140 mg相比，2年内达沙替尼组有更高的CCyR(44%比18%)和MMR(29%
比12%)[13]。通过研究达沙替尼作用于各种突变的机制，发现如果患者Y253H、
E255K/V或F359L/V突变，建议选择达沙替尼。对于伊马替尼耐药的老年慢性患
者，达沙替尼亦为最佳治疗选择，Lataglicata等[14]报道，老年患者最低每日达
沙替尼100 mg即可以获得很好的疗效，CCyR达60%，4年无进展生存率为
95%。达沙替尼与药物相关的不良反应主要为胃肠道反应、骨髓抑制和外周水肿，
虽然外周水肿普遍存在于酪氨酸激酶治疗组中，但达沙替尼最为常见，这可能与达
沙替尼对Src激酶抑制有关，即“脱靶效应”。但Apperley等[15]发现，出现胸
腔积液的患者，普遍拥有更高的MMR和CCyR，可以认为水肿的出现与达沙替尼
疗效呈正相关。水肿一般无需治疗，若出现高于2级的水肿，减少药量或改变服
药次数是常用治疗方案[13]。由于达沙替尼治疗会出现免疫系统的额外反应，各种
类型的感染反复出现于达沙替尼治疗组中，Rodriguez等[16]调查69例 CML或
Ph+急性淋巴细胞白血病(acute lymphocytic leukemia，ALL)患者，在使用达沙
替尼治疗中，最常见的感染为巨细胞病毒感染(特别巨细胞病毒感染性肠炎)和肺炎，
且如果患者在治疗过程中合并使用辅助化疗，其患病率明显增加。
2.1.2 尼洛替尼
2.1.2.1 药物作用机制 尼洛替尼于2007年被食品药品管理局定义为新的TKIs，
用于治疗对伊马替尼耐药或不耐受的CML患者,与伊马替尼相比，尼洛替尼对
BCR-ABL作用强20～50倍。尼洛替尼仅通过4个氢键作用于ABL区域，包括与
Met318的氢苯基、Glu286的NH-氨基和Thr315侧链、Asp381的氨基结合，
从而可以更好地作用于突变区域。同时尼洛替尼也具有额外的抗肿瘤作用：①可以
抑制BCR-ABL的Tyr177的自身磷酸化，Tyr177参与包括3-磷酸酰激酶和
Ras/Erk通路的构成，而这两条通路均参与CML致病；②尼洛替尼与ATP基团结
合，可抑制细胞内三磷酸腺苷结合体受体，如三磷酸腺苷结合体B1和三磷酸腺苷
结合体G2受体，从而减少药物排出，增加耐药细胞中药物浓度[17]。
2.1.2.1 药物疗效及不良反应 Kantarjian等[18]在长达2年的临床统计中分析
发现，尼洛替尼的MMR、完全分子学缓解均明显优于伊马替尼(71%比44%，26%
比10%),并极少出现BCR-ABL点突变。同时尼洛替尼对于V299L和F317L突变，
治疗效果优于达沙替尼。就目前相关临床资料表明，每日给予2×300 mg尼洛替
尼，12个月MMR为44%，比伊马替尼(22%)多2倍。同时600 mg尼洛替尼
12个月CCyR为80%，而用伊马替尼患者仅有68%的CCyR，进展达到加速期和
急变期患者明显少于伊马替尼组[19]。虽然尼洛替尼为公认的相关不良反应较少的
药物，但从目前的报道看，药物反应也不容乐观。有21%的患者发生3/4级血小
板减少，14%的患者发生3/4级粒细胞减少，主要非血液学不良反应为外周水肿、
体质量增加和皮疹[17]。在一次随机Ⅱ期试验中[19]，约16%的患者出现3/4级
脂肪酶升高，15%胆红素升高。这可能与尼洛替尼竞争葡萄糖醛酸转移酶受体有
关。Aichberger等[20]报道，在使用尼洛替尼治疗的患者中，有一部分出现糖尿
病和高血压，并有部分出现外周动脉栓塞性疾病且有猝死病例，故在使用尼洛替尼
治疗过程中，需密切监测患者血糖和心电图，对于存在高危因素的患者，如老年患
者或本身存在血管性疾病的患者，需定期进行血糖耐受试验、糖化血红蛋白分析或
血管性试验。且如果通过积极临床干预，外周动脉栓塞性疾病仍然无法得到有效控
制，需考虑停止尼洛替尼，并更换其他药物。
除达沙替尼和尼洛替尼，还有两种TKIs，伯舒替尼和巴非替尼处于临床药物试验
晚期，两者均为BCR-ABL的双重抑制剂，但两种药物也对T315I突变无效[21]。
2.1.3 伯舒替尼
2.1.3.1 药物作用机制 伯舒替尼为4-苯胺基-3-喹啉腈，约比伊马替尼强30倍
作用于BCR-ABL区域，除Src与ABL家族，伯舒替尼还可以抑制其他5种酪氨
酸激酶：①Eph受体；②Sterile20的激酶(GCK-IV)；③Trk激酶机组；④Tel家族；
⑤Axl家族。这些激酶可以与Eph受体结合参与细胞骨架构成，激活氨基末端激
酶通路，促进CML细胞活动，并抑制CML细胞凋亡。同样，Axl作为一种酪氨
酸激酶，可以加强肿瘤细胞的迁移和侵袭性，同时可以促进血管生长。除上述作用，
伯舒替尼还可通过促进V-abl 和Src自身磷酸化，达到减少BCR-ABL突变的目的
[22-23]。
2.1.3.2 药物疗效及不良反应 在一个Ⅱ期临床试验中[21]，伯舒替尼可使86%
对于伊马替尼耐药或不耐受的患者在24.2个月获得完全血液学反应,41%获得
CCyR和64%达到MMR，而在随后2年中无进展生存期达79%。对于伊马替尼
耐药或不耐受患者进行8个月临床治疗，达到CCyR的比率分别为29%和50%。
伯舒替尼，与药物有关的不良反应为腹泻(87%)、皮疹(8%)、血小板减少(23%)、
粒细胞减少(13%)[22]。消化道症状通过适当临床干预，能得到很好的控制。同样，
有治疗过程中出现严重骨髓抑制和肝损害患者，故在治疗过程需适时监测患者血常
规和肝功能[24]。
2.1.4 巴菲替尼
2.1.4.1 药物作用机制 巴菲替尼(INNO-406)为一种ABL/Lyn双重激酶抑制剂，
比伊马替尼对BCR-ABL作用强55倍，另外对于Fyn和ABL相关基因、C-kit也
有抑制作用。在人类细胞中，干细胞因子信号途径与细胞增殖、分化、迁移有关，
同时C-kit自身可出现突变，如D216V突变即可广泛见于系统性肥大细胞增多症，
而在使用巴菲替尼治疗的患者中，则鲜少发现此种突变。同时，于体外试验中发现，
INNO-406对于Q253H、Y253F和M315T突变型表现极高的敏感性[25]。值得
注意的是，INNO-406可以抑制中枢神经系统中Ph+的白血病细胞，环孢素A可
以通过编码MDR1基因来抑制P蛋白形成，在一组 Ph+中枢神经系统白血病的小
鼠中使用INNO-406和环孢素A联合诊疗，结果显示，环孢素A作为P蛋白抑制
剂，可减少INNO-406排出血脑屏障，接受联合治疗的小鼠生存时间明显延长
[26] 。
2.1.4.2 药物疗效及不良反应 在早期临床Ⅰ期试验中，INNO-406治疗56例对
伊马替尼耐药或不耐受的患者，主要遗传学缓解出现于19%的慢性期患者中，但
其对加速期和急变期均无作用。每日800 mg时出现转氨酶升高和血栓形成，73%
的患者出现胃肠道不良反应，59%出现疼痛，34%出现感染[27]。
对于影响二代TKIs疗效的因素，有研究进行了多变量分析[28]，考虑以下4种因
素：①诊断时的Sokal评分；②使用伊马替尼治疗的最好细胞遗传学效应；③使
用伊马替尼治疗的，中性粒细胞细胞减少情况；④伊马替尼失败后，多久改换为二
代药物。在使用二代TKIs治疗过程中，早期分子学应答与远期预后密切相关。如
治疗3个月后，BCR-ABL计数者大于10%者相对于BCR-ABL低于10%的患者，
2年 MMR、3年无进展生存期和总生存期均低于后者，可见使用二代药物治疗的
患者每3个月监测分子学反应的重要性[12]。
2.2 抑制T315I突变性药物 T315I突变在2002年由Corre首次报道，C→T核
苷酸突变致使苏氨酸被异亮氨酸取代(Thr315→T315I),阻碍TKIs形成氢键作用于
BCR-ABL上，从而失去治疗作用[21]。对目前市面上所有激酶抑制剂均不敏感，
开发新型T315I抑制剂成为必然。
2.2.1 Aurora激酶抑制剂 Aurora激酶可磷酸化生存蛋白、组蛋白H3的丝氨
酸基团，同时通过调节纺锤体、染色体分离、胞质分离，从而参与细胞有丝分裂。
因其在细胞周期中的重要作用，该种药物可抑制肿瘤细胞增殖，无疑是一种新的治
疗方法。
2.2.1.1 MK-0457
2.2.1.1.1 药物作用机制 作为一种泛Aurora激酶抑制剂，抑制AuroraA和
AuroraB通过增加多倍体，促进白血病和肿瘤细胞凋亡[21]。MK-0457，最常见
VX680[27]，在体外运用Vx680治疗16 h后，细胞内热激蛋白降低，热激蛋白是
一种分子伴侣，可以通过增加突变蛋白质稳定性，从而促进肿瘤细胞增殖，热激蛋
白表达下调，无疑使Ph+白血病细胞活动性降低，降低突变率。
2.1.1.1.2 药物疗效与不良反应 已有报道，VX-680运用于3例存在T315I的
CML和 Ph+ALL患者，3例患者均出现血液学反应，且2例患者T315I克隆减少
[10]。同时，一组尚在进行的Ⅰ/Ⅱ期试验中，在每2～3周，连续5 d给予8～36
mg/m2 VX-680静脉推注，可观察到3/4级分子遗传学反应，同时未发现2级以
上的血液学不良反应，主要不良反应均与静脉注射有关，且停止注射后症状好转
[28-29]。
2.2.1.2 PHA-739358
2.2.1.2.1 药物作用机制 为一种小分子物质，选择性作用于Aurora-A和
Aurora-B的ATP区域，抑制Ret激酶、纤维原细胞生长受体等，为PHA-
739358结合于BCR-ABL提供更好的空间结构，促进位于ABL活动环Tyr412磷
酸化，达到抑制ABL的目的[27,30-31]。
2.2.1.2.2 药物疗效及不良反应 PHA-739358作为静脉注射药，被用于临床试
验中，治疗用于实体肿瘤和Ph+白血病。在一个小范围的Ⅱ期试验中，7例CML
患者(1例慢性期、1例急性期、5例加速期),其中6例有T315I突变，就目前统计
情况，有1例 T315I患者已获得CCyR，另有1例达到主要遗传学缓解，出现的
药物相关不良反应为中性粒细胞减少和静脉注射有关的不良反应[32-33]。
2.2.1.3 XL228
2.2.1.3.1 药物作用机制 作为一种多重TKIs，可抑制Aurora A、ABL1、SRC、
胰岛素生长受体1[9]，在低药物浓度的情况下影响T315I增殖。在同种血药浓度
下，XL228抑制CML和Ph+ALL伴有T315I细胞增殖，明显优于伊马替尼和达
沙替尼[32]。
2.2.1.3.2 药物疗效及不良反应 一项尚在进行的Ⅰ期试验中[21]，给予对于伊马
替尼和达沙替尼耐药的CML和Ph+ALL患者XL228治疗，每周1次0.45～7.2
mg/kg静脉推注，17例患者(包括7例T315I突变的患者)观察到白细胞数量稳定
下降的剂量为3.2～7.2 mg/kg。其中1/2的患者T315I拷贝数下降。与药物相关
的不良反应为晕厥、疲乏、恶心、呕吐，部分患者出现高血糖症，这可能与其抑制
胰岛素生长受体有关[9，34]。
2.2.2 AP24534
2.2.2.1 药物作用机制 作为一种泛BCR-ABL抑制剂， AP24534的咪唑并哒嗪
核心基团以5种形式作用于参与T315I无水基团构成的腺嘌呤酶位，作用于
M318、D381核心基团，反作用于F286侧链，另两种则作用于甲基哌嗪基团,形
成广泛氢键，从而更好地发挥治疗作用。体外试验中，AP24534可以抑制Crkl自
身磷酸化(类似于BCR-ABL或突变型BCR-ABL物质)，而伊马替尼、达沙替尼、
尼洛替尼则无此种作用[35-36]。
2.2.2.2 药物疗效和不良反应 在一项Ⅱ期试验中，AP24534治疗对于达沙替尼
和尼洛替尼均耐药的20例CML患者有89%达到完全血液学反应，伴有T315I突
变的患者中58%达到完全血液学反应，50%获得MMR，出现与药物相关的不良
反应为：20%血小板减少，10%粒细胞减少，20%贫血，7%转氨酶升高，5%胰
酶升高，未出现液体潴留性疾病。但Kalle等[9]报道，使用AP24534治疗对于
TIKS耐药的CML或Ph+ALL患者，治疗11个月后，有8%的出现动脉血栓，包
括脑血管、心血管和周围血管；治疗24个月后，患病率增加到11.8%，同时若患
者本身存在心血管系统疾病危险因素，可增加血栓形成的可能性。
TKIs在近20年来发展迅速，但是在临床使用过程中，药物诱导产生各种突变基因，
特别是T315I，严重影响CML的治疗效果。多重激酶抑制剂、Aurora激酶抑制
剂、HDAC抑制剂、酰转移酶抑制剂和高三尖杉酯碱均被证明可抑制T315I。TKIs
联合上述药物或可有效抑制疾病进展，减少T315I突变发生。开发新的酪氨酸激
酶酶药物，兼顾各种突变型，同时尽可能降低与药物相关的不良反应，将成为未来
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