2024年5月9日发(作者：爱朗然)
２０１２年５月第ｌ９卷第１４期
・
综 述・
肺动脉高压的药物治疗
李昶
辽宁省葫芦岛市中心医院内一科，辽宁葫芦岛 １２５００１
［摘要】肺动脉高血压是以肺小动脉血管重构为特征的严重的肺循环疾病。近年来随着对肺动脉高压发病机制认识
地提高，针对肺动脉高压的发病各环节的治疗，即靶向治疗取得了进展。在靶向治疗基础上，为降低单一药物的副作
用及协同药物间的相互作用，联合用药成为肺动脉高压临床常用的治疗手段。
【关键词】肺动脉高压；钙离子桔抗剂；前列环素；内皮素受体拮抗剂；磷酸二酯酶一５抑制剂
【中图分类号】Ｒ５６３．９ 【文献标识码】Ａ 【文章编号】１６７４—４７２１（２０１２）０５（ｂ）一００２３—０２
Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ａｒｔｅｒｙ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ
ＬＩ Ｃｈａｎｇ
Ｈｕｌｕｄａｏ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｉｎ Ｌｉａｏｎｉｎｇ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ，Ｈｕｌｕｄａｏ １２５００１，Ｃｈｉｎａ
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｉａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｉｓ ａ ｋｉｎｄ ｏｆ ｓｅｒｉｏｕｓ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ ｗｈｉｃｈ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ ｓｍａｌｌ
ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ．Ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，ｔｈｅ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ａｔ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐａｒｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｄｉｓｅａｓｅ ｐａｔｈｗａｙｓ，ｔｈｅ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｈａｓ ｂｅｅｎ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｉｎ ｒｅｅｅｎｔ ｙｅａｒｓ．Ｏｎ ｔｈｅ
ｂａｓｉｓ ｏｆ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ，ｆｏｒ ｔｈｅ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｓｉｎｇｌｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｓ ｓｉｄｅ－ｅｆｆｅｃｔｓ ａｎｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ ｉｎｔｅｒ—
ａｃｔｉｏｎ，ｔｈｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ ｉｓ ｃｏｍｍｏｎｌｙ ｕｓｅｄ ｉｎ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．
【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｉａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ；Ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒｓ；Ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ；Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ；Ｉｎ－
ｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ一５
肺动脉高压（ＰＡＨ）是不同原因导致的，以肺动脉压力及
阻力升高为特点的一组临床病理生理综合征，可导致右心负
荷增加，最终右心衰竭。ＰＡＨ是一种呈进展性发展的血管病，
确诊后的自然病程仅为２．５～３．４年。特发性肺动脉高压的治
疗主要针对血管收缩、内膜损伤、血栓形成等进行，以降低肺
血管阻力及压力。其治疗目标是将Ⅲ～Ⅳ级的ＰＡＨ患者的心
功能提高到Ｉ一Ⅱ级【ｌＪ。近年来针对肺动脉高压的发病机制的
有吸入制剂伊洛前列素和口服贝前列素。．
２．１依前列醇
依前列醇是欧洲最早上市的前列环素．１９９５年ＦＤＡ已
批准将其用于治疗ＩＰＡＨ（ＮＹＨＡ分级为Ⅲ一Ⅳ级）患者。长期
静脉注射依前列醇可使心排出量增加，患者６ ｍｉｎ行走测试
及血流动力学均得到改善。Ｍｃｌａｕｇｈｌｉｎ ＶＶ等【３１随访１６２例应
用该药物的ＰＡＨ患者．应用１～３年的生存几率分别为
８７．８％、７６．３％和６２．８％。但其在治疗过程中短暂的中断也会
导致肺动脉压反弹，并且往往是致命的。
２．２曲前列素
治疗即靶向治疗取得了进展，有多种药物上市。现将其药物
治疗做一综述。
１钙离子拮抗剂（ＣＣＢ）
ＣＣＢ通过拈抗钙离子内流而舒张肺血管，最常用的是地 曲前列素是唯一可皮下注射给药的靶向治疗药物，此外
也可雾化吸入及静脉输注。Ｌａｎｇ Ｉ等［４１在超过２６个月的随访
尔硫革。对所有ＰＡＨ患者治疗前进行急性血管扩张实验，阳
性者可选择钙离子拮抗剂治疗，只有１０％的特发性肺动脉高
压患者对急性血管扩张实验呈阳性。长期应用大剂量钙离子
研究中，ＰＡＨ患者接受皮下注射曲前列素治疗后。其运动耐量
和症状得到持续改善。在一项双盲试验中发现，严重ＰＡＨ患
拮抗剂可延长对该类药物敏感患者的生存期，而不敏感的患
者长期服用后会增加病死率。ＣＣＢ治疗无效的患者与ＣＣＢ
治疗有效者５年生存率分别为２７％及９５％。部分患者长期服
用钙离子拈抗剂就会对ＣＣＢ不敏感了。
２前列环素及其类似物
者吸人曲前列素能够提高生活质量和运动能力，并且是安全
和易耐受的ＩｓＩ。曲前列素和依前列醇对比优势在于半衰期长。
２．３贝前列素
贝前列素已于我国上市，是一种口服的前列环素类似物，
一
项研究中应用贝前列素治疗的ＩＰＡＨ患者１、２、３年的存
前列环素通过环磷酸腺苷发挥其扩张血管作用，不仅能
舒张肺血管平滑肌．而且能抑制平滑肌的生长及抗血小板聚
活率分别为９６％、８６％及７６％，显著高于常规治疗组Ｉ Ｉ，已有
研究证实口服贝前列素钠可在用药后６个月内将ＰＡＨ患者
的６ ｍｉｎ步行距离提高２２～３１ ｍ，但其作用持续时间不长，不
超过６个月
２．４伊洛前列素
集。ＰＡＨ患者前列环素降低是重要的发病机制之一 ，已证
明中、重度ＰＡＨ患者坚持应用外源性ＰＧＩ２可能长期受益，
前列环素是治疗ＩＰＡＨ的首选药。有效的前列环素包括依前
列醇、曲前列素、贝前列素、伊洛前列素。我国已批准上市的
【作者简介】李昶（１９７７一），女，硕士研究生学历，辽宁省葫芦岛市中心医院
呼吸内一科主治医师，研究方向：呼吸内科临床。
伊洛前列素与前列环素药理学特性相似，半衰期相对较长，
可以雾化给药，吸入药物的绝对生物利用度约８０％，可选择
性扩张肺血管［８１。长期吸人能够将ＰＡＨ患者的２年生存率改
ＣＨＩＮＡ ＭＯＤＥＲＮ ＭＥＤＩＣＩＮＥ中国当代医药２３
・
综 述・
学及运动耐量【 。
４．３他达那非
２０１２年５月第１９卷第１４期
善至８７％，且易耐受，也有研究表明静脉注射的疗效与依前
列醇相当［９１。
３内皮素受体拮抗剂
他达那非为长效选择性磷酸二酯酶一５抑制剂．其作用时
肺动脉高压患者内皮素一一氧化碳一前列环素通路存在
异常，表现为内皮素一１的过度表达。内皮素一１是目前已知的
最强血管收缩因子，导致肺血管收缩与舒张的失平衡，并且
间长于西地那非，可显著增加ＮＯ水平及扩张肺血管，ＰＨＩＲＳＴ
实验发现他达那非可提高运动耐量，延迟临床恶化时间及降
低发生率，改善生活质量，ＷＨＯ功能分级无显著改善。ＦＤＡ
批准其用于肺动脉高压的治疗。
５药物联合治疗
刺激血管平滑肌细胞的增殖及纤维化，促进黏附分子的表达。
内皮素受体拮抗剂与内皮素受体竞争性结合，阻滞内皮素的
作用，可增加肺动脉高压患者一氧化氮（ＮＯ）的生成。
３．１波生坦
波生坦是非选择性的内皮素受体拮抗剂，２００３年被美
国ＦＤＡ批准用于ＮＹＨＡ心功能Ⅲ～Ⅳ级肺动脉高压患者，能
显著改善ＩＰＡＨ患者６ ｍｉｎ步行距离及血流动力学㈣ 几项
随机双盲、安慰剂对照临床试验提示６ ｍｉｎ步行距离较基线
水平增加４４～７０ １１１。一项单中心研究发现４８例单用波生坦
患者１年后平均肺动脉压（ｍＰＡＰ）由（６０＿＋１１）ｍｍ Ｈｇ降至
（５７＿＋１１）ｉｎｎ３ Ｈｇ，１年、２年及３年生存率分别为９２％、８９％及
７９％，高于预计生存率。对特发性肺动脉高压、先天性心脏病
相关性肺动脉高压及结缔组织病相关性肺动脉高压均有良
好疗效。 ／
３．２塞塔生坦
塞塔生坦为口服选择性内皮素受体拮抗剂，可选择性阻
滞内皮素受体Ａ的血管收缩作用，已有两项肺动脉高压治疗
的随机对照研究ＳＴＲＩＤＥ一１和ＳＴＲＩＤＥ一２表明该药物可改善
患者的运动耐量和血流动力学，减少临床恶化事件。一项研
究发现塞塔生坦治疗１年后（１００ ｍｇ／ｄ），生存率为９６％。有
６％的风险出现谷草转氨酶或谷丙转氨酶３倍升高．有１５％的
风险因副作用而停药，均优于波生坦『１ｌ】。
３．３安倍生坦
安倍生坦是选择性内皮素受体Ａ拮抗剂，ＡＲＩＥＳ１和
ＡＲＩＥＳ２的两个临床试验证实它可改善ＩＰＡＨ患者的活动耐
量、血流动力学及临床恶化时间等，其有效性至少维持１年。
ＡＲＩＥＳ３再次肯定了安倍生坦对ＰＡＨ患者的安全性和有效性
ｉｔ２］
，
与波生坦及塞塔生坦相比，安倍生坦不抑制人类肝脏的
转运蛋白。
４磷酸二酯酶一５抑制剂
肺动脉高压时磷酸二酯酶一５表达增加，活性增强．抑制
ＩＰＡＨ患者肺动脉对ＮＯ的敏感性，其抑制剂可发挥扩血管作
用，降低肺动脉压。
４．１西地那非
西地那非是一种高选择性磷酸二酯酶一５抑制剂．可以提
高ＮＯ在肺组织中的含量，引起肺血管舒张，对体循环影响
小。西地那非能够改善血流动力学，减轻有心负荷，提高患者
活动耐力及改善功能分级Ｉ’３１，显著降低ＩＰＡＨ患者的平均肺
动脉压，与ＮＯ具有协同作用，可降低肺血管阻力，已批准用
于心功能Ⅱ～Ⅳ级的ＰＡＨ患者
４．２伐地那非
伐地那非是一种新型选择性的磷酸二酯酶，通过减少环
鸟苷酸的降解而舒张肺血管平滑肌，降低肺血管阻力。其在
抑制磷酸二酯酶方面作用强于西地那非，实验证实口服伐地
那非１年能够耐受且可以改善肺动脉高压患者的血流动力
２４中国当代医药ＣＨＩＮＡ ＭＯｌＤＥＲＮ ＭＥＤＩＣＩＮＥ
绝大部分接受单一药物治疗的患者不能使运动耐量及
血流动力学达到或接近正常，部分患者不能维持良好治疗效
果，病情仍会进展，通过前列环素、内皮素受体拮抗剂及磷酸
二酯酶一５抑制剂对肺动脉高压不同靶点及药物间的相互作
用，可以起协同作用，同时降低药物的不良反应。目前常见的
方案有前列环素联合内皮素受体拮抗剂，内皮素受体拮抗剂
与磷酸二酯酶一５抑制剂联合，前列环素与磷酸二酯酶一５抑制
剂联合以及三药联合。
【参考文献】
［１１ Ｔｕｄｅｒ ＲＭ，Ｃｏｏｌ ＣＯ，Ｇｅｒａｃｉ ＭＷ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ ｓｙｎｔｈａｓｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ
ｉｓ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｉｎ ｌｕｎｇｓ ｆｒｏｍ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｅｖｅｒｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ
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ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ］Ｊ］．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２００２，３４７：３２２—３２９．
［８１ Ｊｉｎｇ ＺＣ，Ｊｉａｎｇ Ｘ，Ｈａｎ ＺＹ，ｅｔ ａ１．Ｉｌｏｐｒｏｓｔ ｆｏｒ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｖａｓｏｄｉｌａｔｏｒ Ｔｅｓｔ—
ｉｎｇ ｉｎ Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ａｒｔｅｒｉａｌ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ］Ｊ］．Ｅｕｒ Ｒｅｓ Ｊ，２００９，３３：
ｌ３５４—１３６０．
［９］Ｒｕｂｉｎ ＬＪ，Ｂａｄｅｓｃｈ ＤＢ，Ｂａｒｓｔ ＢＪ，ｅｔ ａ１．Ｂｏｓｅｎｔａｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ
ａｒｔｅｒｉｌａ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ］Ｊ］．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２００２，３４６：８９６—９０３．
［１Ｏ］Ｂｅｎｚａ ＲＬ，Ｂａｒｓｔ ＲＪ，Ｇａｌｉｅ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ｓｉｔａｘｓｅｎｔａｎ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ
Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ａｒｔｅｒｉａｌ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ］Ｊ］．Ｃｈｅｓｔ，２００８，１３４：４７７５－７８２．
［１ １】Ｂａｄｅｓｃｈ ＤＢ，Ｆｅｌｄｍａｎ Ｊ，Ｋｅｏｇｈ Ａ，ｅｔ ａ１．ＡＲＴ－３：Ａｍｂｒｉｓ ｅｎｔａｎ Ｔｈｅｒａｐｙ
ｉｎ ａ Ｄｉｖｅｒｓｅ Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｆＪ］．
Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２０１２，３０：９３－９９．
【１２１ Ｇａｌｉｅ Ｎ，Ｒｕｂｉｎ ＬＪ，Ｓｉｍｏｎｎｅａｕ Ｇ．Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ｐｕ１．
ｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ］Ｊ］．Ｎ Ｅｎｇ Ｊ Ｍｅｄ，２０１０，３６２：５５９．
［１３】Ｊｉｎｇ ＺＣ，Ｊｉａｎｇ Ｘ，Ｗｕ ＢＸ，ｅｔ ａ１．Ｖａｒｄｅｎａｆｉｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ
ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｉａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ａ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ ｓｔｕｄｙ［Ｊ１．
Ｈｅａｒｔ，２００９，９５：１５３１—１５３６．
［１４１ Ｇａｌｉｅ Ｎ，Ｂｒｕｎｄａｇｅ ＢＨ，Ｇｈｏｆｒａｎｉ ＨＡ，ｅｔ ａ１．Ｔａｄａｌａｆｉｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｐｕｌ—
ｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｉａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ］Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００９，１１９：２８９４—９０３．
（收稿日期：２０１２—０４—１７本文编辑：陈俊）
2024年5月9日发(作者：爱朗然)
２０１２年５月第ｌ９卷第１４期
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综 述・
肺动脉高压的药物治疗
李昶
辽宁省葫芦岛市中心医院内一科，辽宁葫芦岛 １２５００１
［摘要】肺动脉高血压是以肺小动脉血管重构为特征的严重的肺循环疾病。近年来随着对肺动脉高压发病机制认识
地提高，针对肺动脉高压的发病各环节的治疗，即靶向治疗取得了进展。在靶向治疗基础上，为降低单一药物的副作
用及协同药物间的相互作用，联合用药成为肺动脉高压临床常用的治疗手段。
【关键词】肺动脉高压；钙离子桔抗剂；前列环素；内皮素受体拮抗剂；磷酸二酯酶一５抑制剂
【中图分类号】Ｒ５６３．９ 【文献标识码】Ａ 【文章编号】１６７４—４７２１（２０１２）０５（ｂ）一００２３—０２
Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ａｒｔｅｒｙ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ
ＬＩ Ｃｈａｎｇ
Ｈｕｌｕｄａｏ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｉｎ Ｌｉａｏｎｉｎｇ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ，Ｈｕｌｕｄａｏ １２５００１，Ｃｈｉｎａ
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｉａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｉｓ ａ ｋｉｎｄ ｏｆ ｓｅｒｉｏｕｓ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ ｗｈｉｃｈ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ ｓｍａｌｌ
ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ．Ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，ｔｈｅ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ａｔ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐａｒｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｄｉｓｅａｓｅ ｐａｔｈｗａｙｓ，ｔｈｅ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｈａｓ ｂｅｅｎ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｉｎ ｒｅｅｅｎｔ ｙｅａｒｓ．Ｏｎ ｔｈｅ
ｂａｓｉｓ ｏｆ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ，ｆｏｒ ｔｈｅ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｓｉｎｇｌｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｓ ｓｉｄｅ－ｅｆｆｅｃｔｓ ａｎｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ ｉｎｔｅｒ—
ａｃｔｉｏｎ，ｔｈｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ ｉｓ ｃｏｍｍｏｎｌｙ ｕｓｅｄ ｉｎ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．
【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｉａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ；Ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒｓ；Ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ；Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ；Ｉｎ－
ｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ一５
肺动脉高压（ＰＡＨ）是不同原因导致的，以肺动脉压力及
阻力升高为特点的一组临床病理生理综合征，可导致右心负
荷增加，最终右心衰竭。ＰＡＨ是一种呈进展性发展的血管病，
确诊后的自然病程仅为２．５～３．４年。特发性肺动脉高压的治
疗主要针对血管收缩、内膜损伤、血栓形成等进行，以降低肺
血管阻力及压力。其治疗目标是将Ⅲ～Ⅳ级的ＰＡＨ患者的心
功能提高到Ｉ一Ⅱ级【ｌＪ。近年来针对肺动脉高压的发病机制的
有吸入制剂伊洛前列素和口服贝前列素。．
２．１依前列醇
依前列醇是欧洲最早上市的前列环素．１９９５年ＦＤＡ已
批准将其用于治疗ＩＰＡＨ（ＮＹＨＡ分级为Ⅲ一Ⅳ级）患者。长期
静脉注射依前列醇可使心排出量增加，患者６ ｍｉｎ行走测试
及血流动力学均得到改善。Ｍｃｌａｕｇｈｌｉｎ ＶＶ等【３１随访１６２例应
用该药物的ＰＡＨ患者．应用１～３年的生存几率分别为
８７．８％、７６．３％和６２．８％。但其在治疗过程中短暂的中断也会
导致肺动脉压反弹，并且往往是致命的。
２．２曲前列素
治疗即靶向治疗取得了进展，有多种药物上市。现将其药物
治疗做一综述。
１钙离子拮抗剂（ＣＣＢ）
ＣＣＢ通过拈抗钙离子内流而舒张肺血管，最常用的是地 曲前列素是唯一可皮下注射给药的靶向治疗药物，此外
也可雾化吸入及静脉输注。Ｌａｎｇ Ｉ等［４１在超过２６个月的随访
尔硫革。对所有ＰＡＨ患者治疗前进行急性血管扩张实验，阳
性者可选择钙离子拮抗剂治疗，只有１０％的特发性肺动脉高
压患者对急性血管扩张实验呈阳性。长期应用大剂量钙离子
研究中，ＰＡＨ患者接受皮下注射曲前列素治疗后。其运动耐量
和症状得到持续改善。在一项双盲试验中发现，严重ＰＡＨ患
拮抗剂可延长对该类药物敏感患者的生存期，而不敏感的患
者长期服用后会增加病死率。ＣＣＢ治疗无效的患者与ＣＣＢ
治疗有效者５年生存率分别为２７％及９５％。部分患者长期服
用钙离子拈抗剂就会对ＣＣＢ不敏感了。
２前列环素及其类似物
者吸人曲前列素能够提高生活质量和运动能力，并且是安全
和易耐受的ＩｓＩ。曲前列素和依前列醇对比优势在于半衰期长。
２．３贝前列素
贝前列素已于我国上市，是一种口服的前列环素类似物，
一
项研究中应用贝前列素治疗的ＩＰＡＨ患者１、２、３年的存
前列环素通过环磷酸腺苷发挥其扩张血管作用，不仅能
舒张肺血管平滑肌．而且能抑制平滑肌的生长及抗血小板聚
活率分别为９６％、８６％及７６％，显著高于常规治疗组Ｉ Ｉ，已有
研究证实口服贝前列素钠可在用药后６个月内将ＰＡＨ患者
的６ ｍｉｎ步行距离提高２２～３１ ｍ，但其作用持续时间不长，不
超过６个月
２．４伊洛前列素
集。ＰＡＨ患者前列环素降低是重要的发病机制之一 ，已证
明中、重度ＰＡＨ患者坚持应用外源性ＰＧＩ２可能长期受益，
前列环素是治疗ＩＰＡＨ的首选药。有效的前列环素包括依前
列醇、曲前列素、贝前列素、伊洛前列素。我国已批准上市的
【作者简介】李昶（１９７７一），女，硕士研究生学历，辽宁省葫芦岛市中心医院
呼吸内一科主治医师，研究方向：呼吸内科临床。
伊洛前列素与前列环素药理学特性相似，半衰期相对较长，
可以雾化给药，吸入药物的绝对生物利用度约８０％，可选择
性扩张肺血管［８１。长期吸人能够将ＰＡＨ患者的２年生存率改
ＣＨＩＮＡ ＭＯＤＥＲＮ ＭＥＤＩＣＩＮＥ中国当代医药２３
・
综 述・
学及运动耐量【 。
４．３他达那非
２０１２年５月第１９卷第１４期
善至８７％，且易耐受，也有研究表明静脉注射的疗效与依前
列醇相当［９１。
３内皮素受体拮抗剂
他达那非为长效选择性磷酸二酯酶一５抑制剂．其作用时
肺动脉高压患者内皮素一一氧化碳一前列环素通路存在
异常，表现为内皮素一１的过度表达。内皮素一１是目前已知的
最强血管收缩因子，导致肺血管收缩与舒张的失平衡，并且
间长于西地那非，可显著增加ＮＯ水平及扩张肺血管，ＰＨＩＲＳＴ
实验发现他达那非可提高运动耐量，延迟临床恶化时间及降
低发生率，改善生活质量，ＷＨＯ功能分级无显著改善。ＦＤＡ
批准其用于肺动脉高压的治疗。
５药物联合治疗
刺激血管平滑肌细胞的增殖及纤维化，促进黏附分子的表达。
内皮素受体拮抗剂与内皮素受体竞争性结合，阻滞内皮素的
作用，可增加肺动脉高压患者一氧化氮（ＮＯ）的生成。
３．１波生坦
波生坦是非选择性的内皮素受体拮抗剂，２００３年被美
国ＦＤＡ批准用于ＮＹＨＡ心功能Ⅲ～Ⅳ级肺动脉高压患者，能
显著改善ＩＰＡＨ患者６ ｍｉｎ步行距离及血流动力学㈣ 几项
随机双盲、安慰剂对照临床试验提示６ ｍｉｎ步行距离较基线
水平增加４４～７０ １１１。一项单中心研究发现４８例单用波生坦
患者１年后平均肺动脉压（ｍＰＡＰ）由（６０＿＋１１）ｍｍ Ｈｇ降至
（５７＿＋１１）ｉｎｎ３ Ｈｇ，１年、２年及３年生存率分别为９２％、８９％及
７９％，高于预计生存率。对特发性肺动脉高压、先天性心脏病
相关性肺动脉高压及结缔组织病相关性肺动脉高压均有良
好疗效。 ／
３．２塞塔生坦
塞塔生坦为口服选择性内皮素受体拮抗剂，可选择性阻
滞内皮素受体Ａ的血管收缩作用，已有两项肺动脉高压治疗
的随机对照研究ＳＴＲＩＤＥ一１和ＳＴＲＩＤＥ一２表明该药物可改善
患者的运动耐量和血流动力学，减少临床恶化事件。一项研
究发现塞塔生坦治疗１年后（１００ ｍｇ／ｄ），生存率为９６％。有
６％的风险出现谷草转氨酶或谷丙转氨酶３倍升高．有１５％的
风险因副作用而停药，均优于波生坦『１ｌ】。
３．３安倍生坦
安倍生坦是选择性内皮素受体Ａ拮抗剂，ＡＲＩＥＳ１和
ＡＲＩＥＳ２的两个临床试验证实它可改善ＩＰＡＨ患者的活动耐
量、血流动力学及临床恶化时间等，其有效性至少维持１年。
ＡＲＩＥＳ３再次肯定了安倍生坦对ＰＡＨ患者的安全性和有效性
ｉｔ２］
，
与波生坦及塞塔生坦相比，安倍生坦不抑制人类肝脏的
转运蛋白。
４磷酸二酯酶一５抑制剂
肺动脉高压时磷酸二酯酶一５表达增加，活性增强．抑制
ＩＰＡＨ患者肺动脉对ＮＯ的敏感性，其抑制剂可发挥扩血管作
用，降低肺动脉压。
４．１西地那非
西地那非是一种高选择性磷酸二酯酶一５抑制剂．可以提
高ＮＯ在肺组织中的含量，引起肺血管舒张，对体循环影响
小。西地那非能够改善血流动力学，减轻有心负荷，提高患者
活动耐力及改善功能分级Ｉ’３１，显著降低ＩＰＡＨ患者的平均肺
动脉压，与ＮＯ具有协同作用，可降低肺血管阻力，已批准用
于心功能Ⅱ～Ⅳ级的ＰＡＨ患者
４．２伐地那非
伐地那非是一种新型选择性的磷酸二酯酶，通过减少环
鸟苷酸的降解而舒张肺血管平滑肌，降低肺血管阻力。其在
抑制磷酸二酯酶方面作用强于西地那非，实验证实口服伐地
那非１年能够耐受且可以改善肺动脉高压患者的血流动力
２４中国当代医药ＣＨＩＮＡ ＭＯｌＤＥＲＮ ＭＥＤＩＣＩＮＥ
绝大部分接受单一药物治疗的患者不能使运动耐量及
血流动力学达到或接近正常，部分患者不能维持良好治疗效
果，病情仍会进展，通过前列环素、内皮素受体拮抗剂及磷酸
二酯酶一５抑制剂对肺动脉高压不同靶点及药物间的相互作
用，可以起协同作用，同时降低药物的不良反应。目前常见的
方案有前列环素联合内皮素受体拮抗剂，内皮素受体拮抗剂
与磷酸二酯酶一５抑制剂联合，前列环素与磷酸二酯酶一５抑制
剂联合以及三药联合。
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ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｉａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ａ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ ｓｔｕｄｙ［Ｊ１．
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［１４１ Ｇａｌｉｅ Ｎ，Ｂｒｕｎｄａｇｅ ＢＨ，Ｇｈｏｆｒａｎｉ ＨＡ，ｅｔ ａ１．Ｔａｄａｌａｆｉｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｐｕｌ—
ｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｉａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ］Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００９，１１９：２８９４—９０３．
（收稿日期：２０１２—０４—１７本文编辑：陈俊）