2024年5月20日发(作者：穰博耘)
抗癫痫新药奥卡西平的合成进展
谢建伟;苏为科;许建帼
【摘 要】综述了抗癫痫药奥卡西平的各种合成方法,并评价了其优缺点.
【期刊名称】《合成化学》
【年(卷),期】2004(012)006
【总页数】6页(P540-544,585)
【关键词】奥卡西平;抗癫痫药;合成;综述
【作 者】谢建伟;苏为科;许建帼
【作者单位】浙江工业大学浙西分校科研所,浙江,衢州,324006;浙江工业大学药学
院,浙江,杭州,310014;浙江大学西溪校区化学系,浙江,杭州,310028;浙江工业大学浙
西分校科研所,浙江,衢州,324006
【正文语种】中 文
【中图分类】R914.5;O626
奥卡西平 { Oxcarbazepine, 简称OCBZ，CAS登录号为[28721-07-5 ];国外商品
名Trileptal;分子式C15H12N2O2;化学名为10-氧代-10，11-二氢-5H-二苯并[b，
f]氮杂卓-5-甲酰胺;英文名10,11-Dihydro-10-oxo-5H-dibenz[b,f]azepine-5-
carboxamide，Chart 1}由瑞士Ciba-Geigy公司开发，1990年9月在丹麦上市，
随后在西欧多国上市，2000年相继在美国、德国、英国等上市。
OCBZ
Chart 1
癫痫是常见疾病，它严重损害患者的身心健康，致残率极高，给个人、家庭和国家
带来沉重的社会负担和经济负担。目前应用于临床的抗癫痫药物主要分为三大类：
传统药、经典药及新药。传统抗癫痫药苯妥英钠、卡马西平和丙戊酸钠等对
25%～30%的患者无效，对症状性全面性癫痫发作、肌阵挛性脑病和Lennox-
Gastaut综合症尚无明显疗效；同时，由于传统抗癫痫药具有较多毒副作用，且与
剂量呈正相关关系，使得很多病人对癫痫的治疗失去信心，有的自行停药，导致癫
痫早期治疗失败。新药中只有为数不多的几种获准用于单独治疗癫痫，如拉莫三嗪，
加巴喷丁，OCBZ，托吡酯等。其中只有加巴喷丁及OCBZ为一线治疗药物。
OCBZ为卡马西平的衍生物，它吸收迅速而安全,几乎可完全在胃肠道吸收,其作用
机理是通过阻滞电压敏感性钠通道而发挥抗癫痫作用。与卡马西平相比，其毒性作
用显著降低，更易于患者耐受。OCBZ的优点还有无药物自身诱导作用，对其他药
物也少有诱导作用。国外临床研究表明，OCBZ对治疗难治性癫痫和癫痫部分性发
作有显著疗效；对使用卡马西平治疗无效的患者疗效显著；对使用其他抗癫痫药治
疗无效的患者疗效显著。临床评价OCBZ与其他抗癫痫药合用可显著降低成人和
儿童癫痫的发病率。由于该药具有新的抗癫痫机理，抗发作谱广，无致畸性，无严
重或慢性不良反应，使其可长期使用[1]。OCBZ不仅能减轻精神异常，而且对伴
有精神症状的癫痫尤为适宜，也可用于治疗三叉神经痛、舌咽神经痛、中枢神经性
尿毒症及多尿症，预防或治疗躁狂抑郁症，亦可用于抗心律失常，以及治疗帕金森
疾病、帕金森综合症。OCBZ正以其独特的抗癫痫机理，及确切的疗效和安全性而
逐渐成为全球性的一线广谱抗癫痫药物[2～5]。
1 合成途径及优缺点
OCBZ及中间体的合成报道较多[6～37]。以起始中间体来分类，归纳起来，主要
有亚氨基芪法(Iministilbene)，卡马西平法(Carbamazepine)和10-甲氧基卡马西
平法(10-Methoxy-iminostilbene)三大类，下面予以分别叙述。
1．1 亚氨基芪法
(1) 亚氨基芪(1)与氯氰反应生成5-氰基亚氨基芪(2)，在2的10位上硝化得10-硝
基-5-氰基-5H-二苯并[b，f]氮杂卓(3)，3的硝基被胺基取代同时水解得到
OCBZ(Scheme 1)[10,11]。Scheme 1的缺点是在生成2时需用ClCN(一种有剧
毒的危险性的气体)，操作困难，尽管硝化收率很高，但硝化试剂N2O3或N2O4
使用困难，并且水解可能用到BF3(价格昂贵且须小心处理)，总收率也低,不宜作为
OCBZ的合成路线。
(2) 1与AcCl酰化生成酰化物4，4再与Cl2反应生成5，5与R3N反应生成6，
6与HBr生成7，7与光气合成8，8在NH3作用下生成9，9在浓硫酸作用下直
接生成OCBZ(Scheme 2)[13,16，19，22,31]。Scheme 2需要光气(一种有毒气
体)，操作危险性大，且最后一步是在96%H2SO4中水解可直接生成OCBZ，而
实际上这一步水解反应很慢，并且在指定温度下不完全反应，而平稳地升高温度产
率下降。总体反应步骤冗长。
Scheme 1
Scheme 2
1．2 卡马西平法
(1) 先氧化卡马西平(10)生成10，11-环氧基-10,11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂卓
-5-甲酰胺(11)，11重排后得OCBZ(Scheme 3)[7，8]。Scheme 3最大的缺点在
于不仅10作原料太贵，而且环氧化反应所得产率很低。因为底物敏感性强，如使
用传统的环氧化试剂如过乙酸时，它要求显著过量的昂贵试剂，此外，在环氧化反
应工序期间，有较多的副产品生成，同时在进行甲酮重排反应需要足量的昂贵催化
剂，但得到的产物是粗的，需经过精制，这使得产率降低。
Scheme 3
(2) Scheme 4[13]。水解步骤与Scheme 2一样存在问题，且10消耗大，成本较
高。
Scheme 4
1．3 10-甲氧基亚氨基芪法
(1)10-甲氧基亚氨基芪(14)与异氰酸式盐发生氨基甲酰化反应，直接生成烯醇酯
(15)，15水解得到OCBZ(Scheme 5)[14，18，19，20]。Scheme 5的问题在于
当加入碱金属氰化物和酸时，10-甲氧基化合物有成两个竞争的反应(见Scheme
6)。化合物水解后，生成相应的酮，它并没有经历与HOCN的羰基化反应。因此，
最终产物是OCBZ和第一步反应生成物的混合物的存在形式，假如条件控制不好，
水解之后后处理较困难。
Scheme 5
Scheme 6
(2) 或者采用另一种方法，水解反应在氨甲酰化之前进行(Scheme 7)[20]。
研究发现，10-氧代-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f] 氮杂卓(16)的反应活性很差，
只能用氯磺酸异氰酸酯(ClSO2NCO)进行水解[20]。氯磺酸异氰酸酯在空气中形成
烟雾，具有一定的毒性，而且价格较贵。
Scheme 7
(3) 14与光气进行氨基甲酰化、氨化，最后水解得OCBZ(Scheme 8)[9]。
Scheme 8第一步反应过程较难，光气有毒性，须严格控制。
Scheme 8
(4) 以2-邻甲苯胺基苯甲酸(18)为起始原料，通过一系列基团的保护和离去的控制、
环合，然后在PEG保护下水解生成14，并对10-甲氧基亚氨基芪法中的方法一进
行改进，合成OCBZ(Scheme 9)[14]。
Scheme 9
NaOCN,AcOH
22 23 24
Scheme 10
2 重要中间体的合成
OCBZ的重要中间体主要有1，10，14它们的合成路线，归纳起来就两条路线。
一条是以邻甲基硝基苯为起始原料，可合成1，10，14[25～28，35，36]；另一
条是以2-邻甲苯胺基苯甲酸为起始原料，14[14]。
2．1 邻甲基硝基苯
以邻甲基硝基苯(22)为起始原料，合成亚氨基二苄(23)、亚氨基芪,然后合成10，
14(Scheme 10)。
2．2 2-邻甲苯胺基苯甲酸(见Scheme 9)。
3 OCBZ及中间体合成路线的评价与展望
不难看出，上述方法综合起来，较好的合成路线有两条。一条是Scheme 11。
Scheme 11
Scheme 11合成路线较长，环化需要500℃左右的高温，在铁催化剂条件下脱氢
亦需要600℃的高温[27，28]，设备和操作条件要求较高，而且现在国际市场上
要的产品有无溴要求，成本较高且很难达到要求。
另一条是Scheme 9的工艺路线。该工艺是诺华制药公司(Novartis pharma AG)
设计开发的，过程大大地简化，起始原料可通过Buchwald-Hartwig C-N偶合反
应方便制得，经过5步分离步骤，总收率可达43%。安全性好，且可明显减少耗
蒸汽量，成本较低且对环境更加友好，如能进一步改进，有望实现奥卡西平的清洁
生产。
参考文献
[1] Beydoun Ahmad,Sachdeo Rajesh C,et ned Efficacy and Long-
term Safety of Oxcarbazepine:One-year Open-label Extension of a Study in
Refractory Partial Epilepsy[J]．Epilepsia，2003，44(9)：1160-1165.
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S37-S46.
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Oxcarbazepine and Their Non-toxic Salts in Medicaments for the
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Carbamazepine and Oxcarbazepine for Treating Aids-related Neural
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2024年5月20日发(作者：穰博耘)
抗癫痫新药奥卡西平的合成进展
谢建伟;苏为科;许建帼
【摘 要】综述了抗癫痫药奥卡西平的各种合成方法,并评价了其优缺点.
【期刊名称】《合成化学》
【年(卷),期】2004(012)006
【总页数】6页(P540-544,585)
【关键词】奥卡西平;抗癫痫药;合成;综述
【作 者】谢建伟;苏为科;许建帼
【作者单位】浙江工业大学浙西分校科研所,浙江,衢州,324006;浙江工业大学药学
院,浙江,杭州,310014;浙江大学西溪校区化学系,浙江,杭州,310028;浙江工业大学浙
西分校科研所,浙江,衢州,324006
【正文语种】中 文
【中图分类】R914.5;O626
奥卡西平 { Oxcarbazepine, 简称OCBZ，CAS登录号为[28721-07-5 ];国外商品
名Trileptal;分子式C15H12N2O2;化学名为10-氧代-10，11-二氢-5H-二苯并[b，
f]氮杂卓-5-甲酰胺;英文名10,11-Dihydro-10-oxo-5H-dibenz[b,f]azepine-5-
carboxamide，Chart 1}由瑞士Ciba-Geigy公司开发，1990年9月在丹麦上市，
随后在西欧多国上市，2000年相继在美国、德国、英国等上市。
OCBZ
Chart 1
癫痫是常见疾病，它严重损害患者的身心健康，致残率极高，给个人、家庭和国家
带来沉重的社会负担和经济负担。目前应用于临床的抗癫痫药物主要分为三大类：
传统药、经典药及新药。传统抗癫痫药苯妥英钠、卡马西平和丙戊酸钠等对
25%～30%的患者无效，对症状性全面性癫痫发作、肌阵挛性脑病和Lennox-
Gastaut综合症尚无明显疗效；同时，由于传统抗癫痫药具有较多毒副作用，且与
剂量呈正相关关系，使得很多病人对癫痫的治疗失去信心，有的自行停药，导致癫
痫早期治疗失败。新药中只有为数不多的几种获准用于单独治疗癫痫，如拉莫三嗪，
加巴喷丁，OCBZ，托吡酯等。其中只有加巴喷丁及OCBZ为一线治疗药物。
OCBZ为卡马西平的衍生物，它吸收迅速而安全,几乎可完全在胃肠道吸收,其作用
机理是通过阻滞电压敏感性钠通道而发挥抗癫痫作用。与卡马西平相比，其毒性作
用显著降低，更易于患者耐受。OCBZ的优点还有无药物自身诱导作用，对其他药
物也少有诱导作用。国外临床研究表明，OCBZ对治疗难治性癫痫和癫痫部分性发
作有显著疗效；对使用卡马西平治疗无效的患者疗效显著；对使用其他抗癫痫药治
疗无效的患者疗效显著。临床评价OCBZ与其他抗癫痫药合用可显著降低成人和
儿童癫痫的发病率。由于该药具有新的抗癫痫机理，抗发作谱广，无致畸性，无严
重或慢性不良反应，使其可长期使用[1]。OCBZ不仅能减轻精神异常，而且对伴
有精神症状的癫痫尤为适宜，也可用于治疗三叉神经痛、舌咽神经痛、中枢神经性
尿毒症及多尿症，预防或治疗躁狂抑郁症，亦可用于抗心律失常，以及治疗帕金森
疾病、帕金森综合症。OCBZ正以其独特的抗癫痫机理，及确切的疗效和安全性而
逐渐成为全球性的一线广谱抗癫痫药物[2～5]。
1 合成途径及优缺点
OCBZ及中间体的合成报道较多[6～37]。以起始中间体来分类，归纳起来，主要
有亚氨基芪法(Iministilbene)，卡马西平法(Carbamazepine)和10-甲氧基卡马西
平法(10-Methoxy-iminostilbene)三大类，下面予以分别叙述。
1．1 亚氨基芪法
(1) 亚氨基芪(1)与氯氰反应生成5-氰基亚氨基芪(2)，在2的10位上硝化得10-硝
基-5-氰基-5H-二苯并[b，f]氮杂卓(3)，3的硝基被胺基取代同时水解得到
OCBZ(Scheme 1)[10,11]。Scheme 1的缺点是在生成2时需用ClCN(一种有剧
毒的危险性的气体)，操作困难，尽管硝化收率很高，但硝化试剂N2O3或N2O4
使用困难，并且水解可能用到BF3(价格昂贵且须小心处理)，总收率也低,不宜作为
OCBZ的合成路线。
(2) 1与AcCl酰化生成酰化物4，4再与Cl2反应生成5，5与R3N反应生成6，
6与HBr生成7，7与光气合成8，8在NH3作用下生成9，9在浓硫酸作用下直
接生成OCBZ(Scheme 2)[13,16，19，22,31]。Scheme 2需要光气(一种有毒气
体)，操作危险性大，且最后一步是在96%H2SO4中水解可直接生成OCBZ，而
实际上这一步水解反应很慢，并且在指定温度下不完全反应，而平稳地升高温度产
率下降。总体反应步骤冗长。
Scheme 1
Scheme 2
1．2 卡马西平法
(1) 先氧化卡马西平(10)生成10，11-环氧基-10,11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂卓
-5-甲酰胺(11)，11重排后得OCBZ(Scheme 3)[7，8]。Scheme 3最大的缺点在
于不仅10作原料太贵，而且环氧化反应所得产率很低。因为底物敏感性强，如使
用传统的环氧化试剂如过乙酸时，它要求显著过量的昂贵试剂，此外，在环氧化反
应工序期间，有较多的副产品生成，同时在进行甲酮重排反应需要足量的昂贵催化
剂，但得到的产物是粗的，需经过精制，这使得产率降低。
Scheme 3
(2) Scheme 4[13]。水解步骤与Scheme 2一样存在问题，且10消耗大，成本较
高。
Scheme 4
1．3 10-甲氧基亚氨基芪法
(1)10-甲氧基亚氨基芪(14)与异氰酸式盐发生氨基甲酰化反应，直接生成烯醇酯
(15)，15水解得到OCBZ(Scheme 5)[14，18，19，20]。Scheme 5的问题在于
当加入碱金属氰化物和酸时，10-甲氧基化合物有成两个竞争的反应(见Scheme
6)。化合物水解后，生成相应的酮，它并没有经历与HOCN的羰基化反应。因此，
最终产物是OCBZ和第一步反应生成物的混合物的存在形式，假如条件控制不好，
水解之后后处理较困难。
Scheme 5
Scheme 6
(2) 或者采用另一种方法，水解反应在氨甲酰化之前进行(Scheme 7)[20]。
研究发现，10-氧代-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f] 氮杂卓(16)的反应活性很差，
只能用氯磺酸异氰酸酯(ClSO2NCO)进行水解[20]。氯磺酸异氰酸酯在空气中形成
烟雾，具有一定的毒性，而且价格较贵。
Scheme 7
(3) 14与光气进行氨基甲酰化、氨化，最后水解得OCBZ(Scheme 8)[9]。
Scheme 8第一步反应过程较难，光气有毒性，须严格控制。
Scheme 8
(4) 以2-邻甲苯胺基苯甲酸(18)为起始原料，通过一系列基团的保护和离去的控制、
环合，然后在PEG保护下水解生成14，并对10-甲氧基亚氨基芪法中的方法一进
行改进，合成OCBZ(Scheme 9)[14]。
Scheme 9
NaOCN,AcOH
22 23 24
Scheme 10
2 重要中间体的合成
OCBZ的重要中间体主要有1，10，14它们的合成路线，归纳起来就两条路线。
一条是以邻甲基硝基苯为起始原料，可合成1，10，14[25～28，35，36]；另一
条是以2-邻甲苯胺基苯甲酸为起始原料，14[14]。
2．1 邻甲基硝基苯
以邻甲基硝基苯(22)为起始原料，合成亚氨基二苄(23)、亚氨基芪,然后合成10，
14(Scheme 10)。
2．2 2-邻甲苯胺基苯甲酸(见Scheme 9)。
3 OCBZ及中间体合成路线的评价与展望
不难看出，上述方法综合起来，较好的合成路线有两条。一条是Scheme 11。
Scheme 11
Scheme 11合成路线较长，环化需要500℃左右的高温，在铁催化剂条件下脱氢
亦需要600℃的高温[27，28]，设备和操作条件要求较高，而且现在国际市场上
要的产品有无溴要求，成本较高且很难达到要求。
另一条是Scheme 9的工艺路线。该工艺是诺华制药公司(Novartis pharma AG)
设计开发的，过程大大地简化，起始原料可通过Buchwald-Hartwig C-N偶合反
应方便制得，经过5步分离步骤，总收率可达43%。安全性好，且可明显减少耗
蒸汽量，成本较低且对环境更加友好，如能进一步改进，有望实现奥卡西平的清洁
生产。
参考文献
[1] Beydoun Ahmad,Sachdeo Rajesh C,et ned Efficacy and Long-
term Safety of Oxcarbazepine:One-year Open-label Extension of a Study in
Refractory Partial Epilepsy[J]．Epilepsia，2003，44(9)：1160-1165.
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Oxcarbazepine and Their Non-toxic Salts in Medicaments for the
Treatment of Parkinson's Disease and Parkinson-like Syndromes, is
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Carbamazepine and Oxcarbazepine for Treating Aids-related Neural
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