2024年6月1日发(作者：帛章)
154
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《
中国癌症杂志
》
2020年第30卷第2期
CHINA ONCOLOGY
2020 Vol.30 No.2
·综 述·
PI3K/AKT/mTOR通路及其抑制剂在乳腺癌中
的应用现状
卢训西，国琳玮，李小光，胡 欣
复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200030
［摘要］磷脂酰肌醇
3-
激酶（
phosphoinositide 3-kinase
，
PI3K
）
/
蛋白激酶
B
（
protein kinase B
，
AKT
）
/
哺乳动物
雷帕霉素靶
蛋白（
mammalian target of rapamycin
，
mTOR
）信号转导通路在多种肿瘤中异常激活，参与肿瘤细胞增殖、分化和凋亡等生
命过程的调控，是抗肿瘤药物研发的重要靶点。对目前已应用于乳腺癌临床或处于临床试验阶段的
PI3K/AKT/mTOR
信号通
路抑制剂进行归纳，并综述该通路抑制剂的联合用药策略，以期为不同亚型乳腺癌提供个体化靶向治疗方案。
［关键词］磷脂酰肌醇
3-
激酶
/
蛋白激酶
B/
哺乳动物
雷帕霉素靶蛋白信号通路；抑制剂；乳腺癌；联合用药
DOI: 10.19401/.1007-3639.2020.02.011
中图分类号：
R737.9
文献标志码：
A
文章编号：
1007-3639(2020)02-0154-07
Current status of PI3K/AKT/mTOR pathway and its inhibitors in breast cancer LU Xunxi
,
GUO Linwei, LI
Xiaoguang, HU Xin (Department of Breast Surgery, Fudan University Shanghai Cancer Center, Shanghai 200030,
China; Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)
Correspondence to: HU Xin E-mail: xinhu@
［
Abstract
］
The abnormal activation of phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/protein kinase B (AKT)/mammalian target of rapamycin
(mTOR) pathway takes place in a variety of tumors. This pathway, which is an important target for the development of anti-tumor
drugs, mediates the regulation of tumor cell proliferation, differentiation and apoptosis. This article summarized the PI3K/AKT/
mTOR pathway inhibitors used in clinical practice and undergoing clinical trials, and also reviewed the combination strategy of
several pathway inhibitors with other targeted drugs, which may offer personalized approach for the treatment of different breast
cancer subtypes.
［
Key words
］
PI3K/AKT/mTOR pathway; Inhibitor; Breast cancer; Combination therapy
磷脂酰肌醇
3-
激酶（
phosphoinositide
3-kinase
，
PI3K
）
/
蛋白激酶
B
（protein kinase，
AKT
）
/
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（
mammalian
target of rapamycin
，
mTOR
）信号转导通路（简
称
PAM
通路）调节肿瘤细胞存活、增殖、分化、
凋亡等多种过程，从而对肿瘤的发生、发展发挥
关键性作用
［
1
］
。
PAM
通路的过度活化广泛存在
于各类癌种，包括乳腺癌、肺癌、头颈部肿瘤、
子宫内膜癌、前列腺癌、结直肠癌等
［
2
］
。这与
该通路中的关键蛋白或上游调控因子的遗传学和
表观遗传学突变有关
［
3
］
，现已研发出多种作用
于
PAM
通路位点各蛋白的靶向药物，使各亚型乳
腺癌患者的个体化治疗成为可能。本文主要对乳
腺癌中
PAM
通路抑制剂在临床试验中的应用进行
总结与讨论。
1 PAM通路概述
PAM
通路主要由生长因子、激素、细胞因
子等配体结合上游受体酪氨酸激酶（
receptor
tyrosine kinase
，
RTK
），如表皮生长因子受体
（
epidermal growth factor receptor
，
EGFR
）、
人表皮生长因子受体
2
（
human epidermal growth
factor receptor 2
，
HER2
）、胰岛素样生长因
基金项目：国家自然科学基金（81672601）。
通信作者：胡 欣 E-mail:xinhu@
《
中国癌症杂志
》
2020
年第
30
卷第
2
期
子受体
1
（
insulin-like growth factor 1 receptor
，
IGF1R
）及
G
蛋白偶联受体（
G protein-coupled
receptor
，
GPCR
）等介导受体同源或异源二聚
化并使
PAM
通路磷酸化激活
［
4
］
，
PI3K
招募至
膜内结合位点，其
p110
催化亚基作用于
3
、
4-
二
磷酸磷脂酰肌醇（
PI-4,5-P2
，
PIP2
）至活性状
态
3
、
4
、
5-
三磷酸磷脂酰肌醇（
PI-3,4,5-P3
，
PIP3
）
［
5
］
。活化的
PIP3
作为重要的第二信使调
节细胞内的多种生命活动，其与细胞内含有
PH
结构域的信号蛋白
AKT
和磷脂酰肌醇依赖性蛋
白激酶
1
（
phosphoinositide-dependent kinase-1
，
PDK1
）结合，促使
PDK1
磷酸化
AKT
蛋白的
Thr308
位点，
AKT
还需经
mTORC2
对
Ser473
位点
磷酸化导致其完全活化
［
6
］
，而抑癌基因
PTEN
和
INPP4B
则可通过去磷酸化
PIP3
和
PIP2
抑制
AKT
活性。
mTOR
是
AKT
下游的一个重要作用靶
点，能够被磷酸化而激活，通过调控核糖体激酶
p70S6k
和真核起始因子
4E
结合蛋白
1
（
4E-binding
protein 1
，
4E-BP1
）两条不同的下游通路，分别
调控特定亚组
mRNA
的翻译，进而调节蛋白质的
合成，影响细胞的增殖
［
7
］
。
1.1 PI3K
PI3K
分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，以Ⅰ型
PI3K
研究
最为广泛，而Ⅰ型又分为Ⅰ
A
和Ⅰ
B
型。Ⅰ
A
型
与肿瘤行为相关度最高，由
PIK3CA
、
PIK3CB
、
PIK3CD
基因编码的
p110α
、
P110β
、
p110δ
三种催
化亚基和
p85
调节亚基构成；Ⅰ
B
型仅由
PIK3CG
编码的
p110γ
催化亚基和
p101
、
p84/87
调节亚基组
成
［
8-9
］
。
p110α
对
PIK3CA
突变驱动的肿瘤生长至
关重要，
p110β
与
PTEN
功能缺失引起肿瘤发生直
接相关
［
3
］
，而
p110δ
和
p110γ
则局限表达于造血
系统和免疫系统
［
10
］
。
随着高通量测序技术的发展，多项肿瘤基
因组学的研究证实，
PI3K/AKT
通路在恶性肿瘤
中存在异常的激活，其一方面调控肿瘤的恶性
转化，另一方面介导药物治疗的耐受。
PAM
通
路异常激活形式主要包括：①
RTK
的异常激活
（突变或扩增）；②
PIK3CA
的激活性突变和
PIK3R1
的失活性突变；③
抑癌基因
PTEN
的缺
失；④
AKT
家族基因的扩增；⑤
KRAS
基因突
155
变
［
3
］
。
TCGA
项目组于
2012
年发表在
Nature
上
的乳腺癌多组学分析数据表明，
77
%的样本存在
PI3K/AKT
相关信号通路的激活，其中以
PIK3CA
基因突变比例最高，达
36
%，突变位点
160
余
种，且主要集中在
Luminal
型和
HER2
基因扩增型
乳腺癌
［
11
］
。
PIK3CA
基因热点突变常发生在外显
子
20
的激酶结构域（
H1047R
）和外显子
9
的螺旋
结构域（
E545K
、
E542K
），这些驱动性突变可
引起下游信号通路的持续性激活
［
12
］
。
PI3K
抑制剂主要分为
3
大类：①
泛
PI3K
抑制剂，同时作用于
4
个亚型，如
buparlisib
（
BKM120
）、
pictilisib
（
GDC-0941
）等；②
PI3K
亚型选择性抑制剂，如
PI3Kα
选择性抑制
剂
alpelisib
（
BYL-719
）、
PI3Kβ
选择性抑制剂
GDC0032
等尚处于临床试验阶段，针对
p110δ
亚基衍生出的选择性抑制剂
idelalisib
（
CAL-
101
）已获美国食品药品管理局（
Food and Drug
Administration
，
FDA
）批准，用于慢性淋巴细
胞白血病和滤泡性
B
细胞非霍奇金淋巴瘤患者
的特异性治疗；③
PI3K-mTOR
双重抑制剂，如
BEZ235
等。
1.2 AKT
AKT
位于
PAM
通路的核心位置，其可通过作
用于
TSC1/TSC2
复合体以及
mTORC
信号转导调
节细胞生长，可通过磷酸化
CDK
抑制剂
p21
和
p27
影响细胞增殖，可直接抑制促凋亡蛋白
Bad
或转
录因子
FoxO
产生促凋亡信号，可磷酸化波形蛋
白，增加核转录因子
NF-κB
转录活性影响细胞迁
移和侵袭等
［
13
］
。
AKT
的
3
种亚型（
AKT1
、
AKT2
、
AKT3
）具
有高度相似的结构，均由氨基末端
PH
结构域、
中部激酶结构域（
ATP
结合域）和羧基末端的调
节结构域组成。
PH
结构域与
PIP2
及
PIP3
特异性结
合，使
AKT
定位于细胞膜上，其次激酶域将
ATP
的磷酸基团转移到底物苏氨酸上使其磷酸化，
AKT
具有部分活性，而调节域丝氨酸位点的磷酸
化则使
AKT
的活性进一步提高，且稳定其活性结
构。
AKT1
的
PH
结构域存在突变位点
E17K
，可
介导
AKT1
及其下游通路的持续激活，促进肿瘤
形成
［
14
］
。
156
根据与
AKT
结合位点的差异而产生不同
的作用方式，
AKT
抑制剂可主要分为
3
类：①
PIP
类似物，如哌立福新；②
变构抑制剂，如
MK2206
；③
ATP
竞争性抑制剂，如
ipatasertib
（
GDC0068
）、
AZD5363
等。
1.3 mTOR
mTOR
由
mTOR
复合体
1
（
mTORC1
）和
mTOR
复合体
2
（
mTORC2
）组成。
mTORC1
位
于
AKT
下游，通过增强原癌基因的转录，促进
血管形成等驱动肿瘤形成。其直接下游底物S6激
酶（
S6 kinase 1
，
S6K1
）通过增强糖酵解，蛋白
质、脂质、核酸生物合成实现代谢重编程，另一
个下游底物
4E-BP1
则通过调节转录起始复合体
EIF4f
促进肿瘤细胞的增殖和生存，与
CDK4/6
抑
制剂起到协同作用
［
7
］
。
mTORC2
位于
AKT
激酶
的上游，通过磷酸化
AKT
的
S473
位点及调节细胞
骨架蛋白调控细胞的生长和迁移
［
15-16
］
。
第一代
mTOR
抑制剂以
everolimus
（
RAD-
001
）为代表，仅靶向
mTORC1
复合体，而对
mTORC2
无抑制作用，这将会导致
mTORC2
通
过
RAS-MAPK
、
S6K1/IGF-1R/PI3K
等通路负
反馈激活
AKT
及其下游通路，从而影响单药疗
效
［
17-18
］
。而二代
ATP-
竞争性
mTOR
抑制剂，如
AZD2014
、
CC-223
，可同时抑制两种复合体，从
而拓宽药物适应证使患者最大程度受益。
2 PAM抑制剂临床试验
2.1 与内分泌药物联用—改善内分泌耐药
PAM
通路异常活化是介导雌激素受体
（
estrogen receptor
，
ER
）阳性乳腺癌内分泌耐药
的重要机制之一
［
19
］
，
S6K
可通过非配体依赖方
式直接激活
ER
，从而介导
ER
阳性乳腺癌患者对
内分泌治疗产生原发性或继发性耐药
［
20
］
，且
ER
阳性乳腺癌存在多条信号转导通路网络式沟通互
作，因此常需要多个靶向不同位点的药物联用以
对抗内分泌耐药。
2015
年圣
·
安东尼奥乳腺癌大会上公布的
BELLE-2
临床试验结果显示
［
21
］
，对于
1 147
例绝经后、经芳香化酶抑制剂（
aromatase
inhibitor
，
AI
）治疗后进展或复发的
ER
阳性乳
腺癌患者，
BKM120
联合氟维司群组无进展生
卢训西，等 PI3K/AKT/mTOR通路及其抑制剂在乳腺癌中的应用现状
存期（
progression-free survival
，
PFS
）优于氟
维司群单药组（
6.9
个月
vs 5.0
个月，
HR=0.78
，
P<0.01
），尽管获益较小，但亚组分析证实，
在
ctDNA PIK3CA
突变患者中，
BKM120
和氟维
司群联用较氟维司群单药，
PFS
显著延长（
7.0
个
月
vs 3.2
个月，
HR=0.58
，
95
%
CI
：
0.41
~
0.82
，
P=0.01
），而在
PIK3CA
野生型患者中，联用
BKM120
并无获益（
6.8
个月
vs 6.8
个月，
95
%
CI
：
0.79~1.30
，
P>0.05
）。这提示，对于
ER
阳
性晚期乳腺癌患者，
PIK3CA
突变有可能作为预
测
PAM
通路抑制剂疗效的生物标志物，靶向这
类患者的
PI3K
位点可能获益。得出同样结论的
有
BELLE-3
临床试验
［
22
］
，
432
例
mTOR
抑制剂
治疗失败的激素受体阳性
HER2
阴性局部晚期或
转移性乳腺癌患者使用
BKM120
联合氟维司群的
研究。联合治疗组较安慰剂组改善
PFS
（
3.9
个
月
vs 1.8
个月，
HR=0.67
，
95
%
CI
：
0.53~0.84
，
P<0.01
），且亚组分析提示，
PIK3CA
突变患者
使用
PI3K
抑制剂较安慰剂组PFS改善更大（
4.7
个
月
vs 1.6
个月，
HR=0.50
，
95
%
CI
：
0.33~0.76
），
而
PI3K
野生型为
3.7
个月
vs 2.7
个月（
HR=0.73
，
95
%
CI
：
0.52~1.01
）。但鉴于
BKM120
不良反
应较严重，
13
%的患者由于谷丙转氨酶（
alanine
transaminase
，
ALT
）和谷草转氨酶（
aspartate
transaminase
，
AST
）升高和高血糖等不良反应而
中断治疗，因此限制了联合用药的应用。
相较于泛
PI3K
抑制剂，亚型选择性
PI3K
抑制剂具有脱靶效应少，不良反应较轻及患者
耐受性更好等优点。
2018
年欧洲肿瘤内科学
会（
European Society for Medical Oncology
，
ESMO
）会议公布了Ⅲ期临床试验
SOLAR-1
［
23
］
的积极结果，该临床试验纳入了
572
例
PIK3CA
突
变且
AI
治疗期间或治疗后发生病情进展的激素受
体阳性
HER2
阴性乳腺癌患者。结果显示，
PI3Kα
选择性抑制剂
BYL719
联用氟维司群将
PFS
从
5.7
个月延长至
11.0
个月，使疾病进展或死亡风险
显著降低
35
%（
HR=0.65
，
95
%
CI
：
0.50~0.85
，
P
<0.01
）。
2018
年美国临床肿瘤协会（
American
Society of Clinical Oncology
，
ASCO
）年会报道的
SANDPIPER
研究
［
24
］
，主要探讨了靶向
PIK3CA
《
中国癌症杂志
》
2020
年第
30
卷第
2
期
突变的新型
PI3K
抑制剂
taselsib
（
GDC0032
）在
AI
治疗进展的
ER
阳性
HER2
阴性局部晚期或转移
性乳腺癌中的应用价值。与安慰剂
+
氟维司群相
比，接受
GDC0032+
氟维司群治疗的
PIK3CA
突变
患者癌症的恶化概率降低
30
%，中位
PFS
延长两
个月（
7.4
个月
vs 5.4
个月，
HR=0.70
，
95
%
CI
：
0.56~0.89
，
P<0.01
），客观缓解率（
objective
response rate
，
ORR
）增加了
2
倍多（
28.0
%
vs
11.9
%，
P<0.01
），而在无
PIK3CA
突变肿瘤患者
中，两组的
PFS
和
ORR
差异无统计学意义。
目前，一些临床试验结果已证实，
mTOR
抑
制剂依维莫司联合依西美坦、他莫昔芬、氟维
司群等同样可逆转
AI
（来曲唑、阿那曲唑）内
分泌耐药。
Bachelot
等
［
25
］
入组了
111
例
AI
治疗进
展的绝经后
ER
阳性
HER2
阴性乳腺癌患者，经他
莫昔芬和依维莫司联合治疗组，
6
个月临床获益
率（
clinical benefit rate
，
CBR
）较他莫昔芬单药
组更为明显（
61
%
vs 42
%，
P<0.01
），中位
PFS
也相对延长（
8.6
个月
vs 4.5
个月，
HR=0.54
，
95
%
CI
：
0.36~0.81
，
P<0.01
），且
PFS
和总生
存期（
overall survival
，
OS
）都有显著改善。
BOLERO-2
研究
［
26
］
促使
2012
年美国
FDA
批准依
维莫司与依西美坦联合使用于绝经后激素受体
阳性
HER2
阴性，
AI
治疗期间进展的转移或复发
乳腺癌患者。
724
例患者随机接受依西美坦联合
依维莫司组或依西美坦单药治疗，结果显示，
联用组
PFS
有明显改善（
7.8
个月
vs 3.2
个月，
HR=0.45
，
95
%
CI
：
0.38~0.54
，
P<0.01
），降
低了
57
%死亡或疾病进展风险。后续对这些患
者进行二代测序发现，
76
%患者存在
PIK3CA/
PTEN/CCND1/FGFR
突变，而只携带其中某一
通路单一突变患者联合依维莫司治疗显著获益
（中位
PFS
：
214 d vs 77 d
，
HR=0.26
，
95
%
CI
：
0.18~0.41
）
［
27
］
。
PrECOG 0102
研究
［
28
］
纳入
130
例
AI
治疗复发或进展的绝经后激素受体阳
性
HER2
阴性转移性乳腺癌患者，依维莫司联合
氟维司群
PFS
是安慰组的2倍（
10.4
个月
vs 5.1
个
月，
HR=0.61
，
95
%
CI
：
0.40~0.92
，
P<0.05
）。
2.2 与靶向药物联用—改善HER2靶向耐药
HER2
阳性乳腺癌常因
PTEN
缺失、
PI3K
突变
157
而激活
PAM
通路，对曲妥珠单抗发生原发或继
发性耐药
［
29
］
。
PIK3CA
突变在
HER2
阳性乳腺癌
中，可作为预测
HER2
靶向耐药和对
PAM
抑制剂
更为敏感的有力生物标志物。
BOLERO-3
Ⅲ期临床试验
［
30
］
结果显示，在
569
例曲妥珠单抗耐药且曾接受紫杉类药物治疗的
HER2
阳性晚期乳腺癌患者中，曲妥珠单抗和长春
瑞滨联合依维莫司较安慰剂组，中位生存期小幅
度延长（
PFS
：
7.00
个月
vs 5.78
个月，
HR=0.78
，
95
%
CI
：
0.65~0.95
，
P<0.01
）。亚组分析提示，
PTEN
低
表达（
PFS
：
9.60
个月
vs 5.30
个月，
HR=0.4
，
95
%
CI
：
0.20~0.82
，
P=0.01
）、
pS6
高表达（
PFS
：
6.80
个月
vs 3.90
个月，
HR=0.48
，
95
%
CI
：
0.24~0.96
，
P<0.05
）型乳腺癌对
mTOR
抑制剂有着更好的疗
效。
BOLERO-1
［
31
］
Ⅲ期临床试验在纳入的
719
例局
部晚期或转移性
HER2
阳性乳腺癌患者中，曲妥珠
单抗与紫杉醇联合依维莫司较安慰剂组并无生存
获益。在
HER2
阳性激素受体阴性亚组中，依维莫
司组较安慰剂组虽然未达到预定的有统计学意义
的阈值（
P=0.004 4
），但
PFS
延长了
7.2
个月（
20.27
个月
vs 13.08
个月，
HR=0.66
，
95
%
CI
：
0.48~0.91
，
P<0.01
），仍提示
mTOR
抑制剂的积极作用。后续
对上述两项临床试验中部分乳腺癌患者样本进行
测序，以期发现对依维莫司疗效具有预测作用的生
物标志物。结果发现，
PIK3CA
突变、
PTEN
缺失、
AKT1
突变等导致
PI3K
通路过度活化时，出现疾病
进展的风险分别为
0.67
、
0.54
和
0.67
，其中激素受体
阴性患者
HR
分别为
0.43
、
0.50
和
0.49
［
32
］
。即当出现
PI3K
通路异常活跃时，依维莫司延长
PFS
的效果更
为显著，因此可通过检测患者
PIK3CA/PTEN/AKT1
分子突变状态预测依维莫司靶向作用的疗效
［
33
］
。
3 PAM通路为三阴性乳腺癌（triple-negative
breast cancer，TNBC）提供新靶点
很长时间内，化疗是
TNBC
唯一的治疗手
段，
PARP
抑制剂
olaparib
已于
2018
年
1
月被
FDA
批准用于胚系
BRCA1/2
突变
HER2
阴性乳腺癌的
二线及以上治疗，打破了
TNBC
无靶可用的魔
咒
［
34
］
。随着测序技术的深入，我们了解到
TNBC
不同亚型存在较大的异质性，本课题组最
近发表在
Cancer Cell
的数据绘制出的
TNBC
队列
158
多组学图谱提出了
TNBC
分子分型基础上精准
靶向治疗的可能
［
35
］
。在
TNBC
中
PIK3CA
突变
频率较低，约为
25
%，通路主要改变为
PTEN
和
INPP4B
的缺失
［
36
］
，且基础实验证实
TNBC
中
AKT
磷酸化水平较上述两型乳腺癌高，因此
AKT
可望成为
TNBC
的潜在靶点
［
37
］
。
2018
年
ASCO
会议关于
PAKT
临床试验
［
38
］
，
AZD5363
联合化疗药物紫杉醇在复发转移性
TNBC
中的一线治疗研究结果显示，联合组可
有效延长患者中位
PFS
（
5.9
个月
vs 4.2
个月，
HR=0.75
，
95
%
CI
：
0.52~1.08
），同时显著延
长了
OS
（
19.1
个月
vs 12.6
个月，
HR=0.61
），
且亚组分析提示，
PIK3CA/AKT1/PTEN
突变的乳
腺癌患者获益较野生型更为明显。相似的结论
在
TNBC
Ⅱ期临床研究
LOTUS
中得到证实
［
39
］
，
与对照组紫杉醇单药相比，
GDC0068
联合紫杉
醇组中位
OS
延长了
4.7
个月（
23.1
个月
vs 18.4
个月，
HR=0.62
，
95
%
CI
：
0.37~1.05
），虽然
差异无统计学意义，但显著的
PFS
获益以及轻
微不良事件，
GDC0068
的综合获益是值得推荐
的。另外，
PIK3CA/AKT1/PTEN
基因突变亚组
中
GDC0068
疗效更为显著，中位
PFS
为
9.0
和
4.9
个月（
HR=0.44
，
P<0.05
），提示
GDC0068
在
TNBC
中靶向治疗的目标人群。在一项Ⅰ期临床
试验中，
AKT1
突变可作为生物标志物也得到了
证实
［
40
］
。
20
例携带有
AKT1 E17K
突变的雌激素
受体阳性乳腺癌患者，
PFS
为
5.5
个月（
95
%
CI
：
2.9~6.9
），虽然
PFS
相较于常用靶点低，但是
AKT1 E17K
联合
PIK3CA
突变患者对
AKT
抑制剂
AZD5363
较野生型更为敏感（
PFS
：未达到
vs
4.3
个月，
HR=0.21
，
P<0.05
）。这一临床获益提
示，
AKT1
突变或许可作为预测
AKT
抑制剂疗效
的生物标志物，且可为缺乏靶点的
TNBC
靶向治
疗提供新思路。
4 总结与展望
PAM
通路在肿瘤细胞存活、增殖、分化、凋
亡过程中发挥至关重要的作用，是肿瘤治疗的重
要靶点，因此，该通路有大量抑制剂处于研发阶
段，为肿瘤的治疗带来新的希望。
PAM
通路中蛋白亚型较多、结构相似，抑制
卢训西，等 PI3K/AKT/mTOR通路及其抑制剂在乳腺癌中的应用现状
剂的亚型选择性较差，是导致抑制剂毒性的重要
因素。因此，设计更高亚型选择性的抑制剂是该
通路抑制剂研发的一个重要方向。
PAM
通路抑制剂联合现有抑制剂在不同亚
型乳腺癌中的治疗效果使进一步扩大该抑制剂的
适应证成为可能，提示与其他靶点药物联用可能
是
PAM
通路抑制剂重要的用药策略。令人欣喜的
是，本课题组的研究结果提示，
PAM
通路可能成
为
TNBC
的治疗靶点，可望填补
TNBC
无靶向药
的空白。
总之，
PAM
通路抑制剂可能成为乳腺癌治疗
的重磅靶向药物。
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（收稿日期：2019-10-11 修回日期：2019-12-18）
《中国癌症杂志》2020年征订启事
《中国癌症杂志》是由中华人民共和国教育部主管、复旦大学附属肿瘤医院主办的
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述、学术讨论、临床病理讨论、病例报道、讲座和简讯等。《中国癌症杂志》已入选中文
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2024年6月1日发(作者：帛章)
154
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《
中国癌症杂志
》
2020年第30卷第2期
CHINA ONCOLOGY
2020 Vol.30 No.2
·综 述·
PI3K/AKT/mTOR通路及其抑制剂在乳腺癌中
的应用现状
卢训西，国琳玮，李小光，胡 欣
复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200030
［摘要］磷脂酰肌醇
3-
激酶（
phosphoinositide 3-kinase
，
PI3K
）
/
蛋白激酶
B
（
protein kinase B
，
AKT
）
/
哺乳动物
雷帕霉素靶
蛋白（
mammalian target of rapamycin
，
mTOR
）信号转导通路在多种肿瘤中异常激活，参与肿瘤细胞增殖、分化和凋亡等生
命过程的调控，是抗肿瘤药物研发的重要靶点。对目前已应用于乳腺癌临床或处于临床试验阶段的
PI3K/AKT/mTOR
信号通
路抑制剂进行归纳，并综述该通路抑制剂的联合用药策略，以期为不同亚型乳腺癌提供个体化靶向治疗方案。
［关键词］磷脂酰肌醇
3-
激酶
/
蛋白激酶
B/
哺乳动物
雷帕霉素靶蛋白信号通路；抑制剂；乳腺癌；联合用药
DOI: 10.19401/.1007-3639.2020.02.011
中图分类号：
R737.9
文献标志码：
A
文章编号：
1007-3639(2020)02-0154-07
Current status of PI3K/AKT/mTOR pathway and its inhibitors in breast cancer LU Xunxi
,
GUO Linwei, LI
Xiaoguang, HU Xin (Department of Breast Surgery, Fudan University Shanghai Cancer Center, Shanghai 200030,
China; Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)
Correspondence to: HU Xin E-mail: xinhu@
［
Abstract
］
The abnormal activation of phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/protein kinase B (AKT)/mammalian target of rapamycin
(mTOR) pathway takes place in a variety of tumors. This pathway, which is an important target for the development of anti-tumor
drugs, mediates the regulation of tumor cell proliferation, differentiation and apoptosis. This article summarized the PI3K/AKT/
mTOR pathway inhibitors used in clinical practice and undergoing clinical trials, and also reviewed the combination strategy of
several pathway inhibitors with other targeted drugs, which may offer personalized approach for the treatment of different breast
cancer subtypes.
［
Key words
］
PI3K/AKT/mTOR pathway; Inhibitor; Breast cancer; Combination therapy
磷脂酰肌醇
3-
激酶（
phosphoinositide
3-kinase
，
PI3K
）
/
蛋白激酶
B
（protein kinase，
AKT
）
/
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（
mammalian
target of rapamycin
，
mTOR
）信号转导通路（简
称
PAM
通路）调节肿瘤细胞存活、增殖、分化、
凋亡等多种过程，从而对肿瘤的发生、发展发挥
关键性作用
［
1
］
。
PAM
通路的过度活化广泛存在
于各类癌种，包括乳腺癌、肺癌、头颈部肿瘤、
子宫内膜癌、前列腺癌、结直肠癌等
［
2
］
。这与
该通路中的关键蛋白或上游调控因子的遗传学和
表观遗传学突变有关
［
3
］
，现已研发出多种作用
于
PAM
通路位点各蛋白的靶向药物，使各亚型乳
腺癌患者的个体化治疗成为可能。本文主要对乳
腺癌中
PAM
通路抑制剂在临床试验中的应用进行
总结与讨论。
1 PAM通路概述
PAM
通路主要由生长因子、激素、细胞因
子等配体结合上游受体酪氨酸激酶（
receptor
tyrosine kinase
，
RTK
），如表皮生长因子受体
（
epidermal growth factor receptor
，
EGFR
）、
人表皮生长因子受体
2
（
human epidermal growth
factor receptor 2
，
HER2
）、胰岛素样生长因
基金项目：国家自然科学基金（81672601）。
通信作者：胡 欣 E-mail:xinhu@
《
中国癌症杂志
》
2020
年第
30
卷第
2
期
子受体
1
（
insulin-like growth factor 1 receptor
，
IGF1R
）及
G
蛋白偶联受体（
G protein-coupled
receptor
，
GPCR
）等介导受体同源或异源二聚
化并使
PAM
通路磷酸化激活
［
4
］
，
PI3K
招募至
膜内结合位点，其
p110
催化亚基作用于
3
、
4-
二
磷酸磷脂酰肌醇（
PI-4,5-P2
，
PIP2
）至活性状
态
3
、
4
、
5-
三磷酸磷脂酰肌醇（
PI-3,4,5-P3
，
PIP3
）
［
5
］
。活化的
PIP3
作为重要的第二信使调
节细胞内的多种生命活动，其与细胞内含有
PH
结构域的信号蛋白
AKT
和磷脂酰肌醇依赖性蛋
白激酶
1
（
phosphoinositide-dependent kinase-1
，
PDK1
）结合，促使
PDK1
磷酸化
AKT
蛋白的
Thr308
位点，
AKT
还需经
mTORC2
对
Ser473
位点
磷酸化导致其完全活化
［
6
］
，而抑癌基因
PTEN
和
INPP4B
则可通过去磷酸化
PIP3
和
PIP2
抑制
AKT
活性。
mTOR
是
AKT
下游的一个重要作用靶
点，能够被磷酸化而激活，通过调控核糖体激酶
p70S6k
和真核起始因子
4E
结合蛋白
1
（
4E-binding
protein 1
，
4E-BP1
）两条不同的下游通路，分别
调控特定亚组
mRNA
的翻译，进而调节蛋白质的
合成，影响细胞的增殖
［
7
］
。
1.1 PI3K
PI3K
分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，以Ⅰ型
PI3K
研究
最为广泛，而Ⅰ型又分为Ⅰ
A
和Ⅰ
B
型。Ⅰ
A
型
与肿瘤行为相关度最高，由
PIK3CA
、
PIK3CB
、
PIK3CD
基因编码的
p110α
、
P110β
、
p110δ
三种催
化亚基和
p85
调节亚基构成；Ⅰ
B
型仅由
PIK3CG
编码的
p110γ
催化亚基和
p101
、
p84/87
调节亚基组
成
［
8-9
］
。
p110α
对
PIK3CA
突变驱动的肿瘤生长至
关重要，
p110β
与
PTEN
功能缺失引起肿瘤发生直
接相关
［
3
］
，而
p110δ
和
p110γ
则局限表达于造血
系统和免疫系统
［
10
］
。
随着高通量测序技术的发展，多项肿瘤基
因组学的研究证实，
PI3K/AKT
通路在恶性肿瘤
中存在异常的激活，其一方面调控肿瘤的恶性
转化，另一方面介导药物治疗的耐受。
PAM
通
路异常激活形式主要包括：①
RTK
的异常激活
（突变或扩增）；②
PIK3CA
的激活性突变和
PIK3R1
的失活性突变；③
抑癌基因
PTEN
的缺
失；④
AKT
家族基因的扩增；⑤
KRAS
基因突
155
变
［
3
］
。
TCGA
项目组于
2012
年发表在
Nature
上
的乳腺癌多组学分析数据表明，
77
%的样本存在
PI3K/AKT
相关信号通路的激活，其中以
PIK3CA
基因突变比例最高，达
36
%，突变位点
160
余
种，且主要集中在
Luminal
型和
HER2
基因扩增型
乳腺癌
［
11
］
。
PIK3CA
基因热点突变常发生在外显
子
20
的激酶结构域（
H1047R
）和外显子
9
的螺旋
结构域（
E545K
、
E542K
），这些驱动性突变可
引起下游信号通路的持续性激活
［
12
］
。
PI3K
抑制剂主要分为
3
大类：①
泛
PI3K
抑制剂，同时作用于
4
个亚型，如
buparlisib
（
BKM120
）、
pictilisib
（
GDC-0941
）等；②
PI3K
亚型选择性抑制剂，如
PI3Kα
选择性抑制
剂
alpelisib
（
BYL-719
）、
PI3Kβ
选择性抑制剂
GDC0032
等尚处于临床试验阶段，针对
p110δ
亚基衍生出的选择性抑制剂
idelalisib
（
CAL-
101
）已获美国食品药品管理局（
Food and Drug
Administration
，
FDA
）批准，用于慢性淋巴细
胞白血病和滤泡性
B
细胞非霍奇金淋巴瘤患者
的特异性治疗；③
PI3K-mTOR
双重抑制剂，如
BEZ235
等。
1.2 AKT
AKT
位于
PAM
通路的核心位置，其可通过作
用于
TSC1/TSC2
复合体以及
mTORC
信号转导调
节细胞生长，可通过磷酸化
CDK
抑制剂
p21
和
p27
影响细胞增殖，可直接抑制促凋亡蛋白
Bad
或转
录因子
FoxO
产生促凋亡信号，可磷酸化波形蛋
白，增加核转录因子
NF-κB
转录活性影响细胞迁
移和侵袭等
［
13
］
。
AKT
的
3
种亚型（
AKT1
、
AKT2
、
AKT3
）具
有高度相似的结构，均由氨基末端
PH
结构域、
中部激酶结构域（
ATP
结合域）和羧基末端的调
节结构域组成。
PH
结构域与
PIP2
及
PIP3
特异性结
合，使
AKT
定位于细胞膜上，其次激酶域将
ATP
的磷酸基团转移到底物苏氨酸上使其磷酸化，
AKT
具有部分活性，而调节域丝氨酸位点的磷酸
化则使
AKT
的活性进一步提高，且稳定其活性结
构。
AKT1
的
PH
结构域存在突变位点
E17K
，可
介导
AKT1
及其下游通路的持续激活，促进肿瘤
形成
［
14
］
。
156
根据与
AKT
结合位点的差异而产生不同
的作用方式，
AKT
抑制剂可主要分为
3
类：①
PIP
类似物，如哌立福新；②
变构抑制剂，如
MK2206
；③
ATP
竞争性抑制剂，如
ipatasertib
（
GDC0068
）、
AZD5363
等。
1.3 mTOR
mTOR
由
mTOR
复合体
1
（
mTORC1
）和
mTOR
复合体
2
（
mTORC2
）组成。
mTORC1
位
于
AKT
下游，通过增强原癌基因的转录，促进
血管形成等驱动肿瘤形成。其直接下游底物S6激
酶（
S6 kinase 1
，
S6K1
）通过增强糖酵解，蛋白
质、脂质、核酸生物合成实现代谢重编程，另一
个下游底物
4E-BP1
则通过调节转录起始复合体
EIF4f
促进肿瘤细胞的增殖和生存，与
CDK4/6
抑
制剂起到协同作用
［
7
］
。
mTORC2
位于
AKT
激酶
的上游，通过磷酸化
AKT
的
S473
位点及调节细胞
骨架蛋白调控细胞的生长和迁移
［
15-16
］
。
第一代
mTOR
抑制剂以
everolimus
（
RAD-
001
）为代表，仅靶向
mTORC1
复合体，而对
mTORC2
无抑制作用，这将会导致
mTORC2
通
过
RAS-MAPK
、
S6K1/IGF-1R/PI3K
等通路负
反馈激活
AKT
及其下游通路，从而影响单药疗
效
［
17-18
］
。而二代
ATP-
竞争性
mTOR
抑制剂，如
AZD2014
、
CC-223
，可同时抑制两种复合体，从
而拓宽药物适应证使患者最大程度受益。
2 PAM抑制剂临床试验
2.1 与内分泌药物联用—改善内分泌耐药
PAM
通路异常活化是介导雌激素受体
（
estrogen receptor
，
ER
）阳性乳腺癌内分泌耐药
的重要机制之一
［
19
］
，
S6K
可通过非配体依赖方
式直接激活
ER
，从而介导
ER
阳性乳腺癌患者对
内分泌治疗产生原发性或继发性耐药
［
20
］
，且
ER
阳性乳腺癌存在多条信号转导通路网络式沟通互
作，因此常需要多个靶向不同位点的药物联用以
对抗内分泌耐药。
2015
年圣
·
安东尼奥乳腺癌大会上公布的
BELLE-2
临床试验结果显示
［
21
］
，对于
1 147
例绝经后、经芳香化酶抑制剂（
aromatase
inhibitor
，
AI
）治疗后进展或复发的
ER
阳性乳
腺癌患者，
BKM120
联合氟维司群组无进展生
卢训西，等 PI3K/AKT/mTOR通路及其抑制剂在乳腺癌中的应用现状
存期（
progression-free survival
，
PFS
）优于氟
维司群单药组（
6.9
个月
vs 5.0
个月，
HR=0.78
，
P<0.01
），尽管获益较小，但亚组分析证实，
在
ctDNA PIK3CA
突变患者中，
BKM120
和氟维
司群联用较氟维司群单药，
PFS
显著延长（
7.0
个
月
vs 3.2
个月，
HR=0.58
，
95
%
CI
：
0.41
~
0.82
，
P=0.01
），而在
PIK3CA
野生型患者中，联用
BKM120
并无获益（
6.8
个月
vs 6.8
个月，
95
%
CI
：
0.79~1.30
，
P>0.05
）。这提示，对于
ER
阳
性晚期乳腺癌患者，
PIK3CA
突变有可能作为预
测
PAM
通路抑制剂疗效的生物标志物，靶向这
类患者的
PI3K
位点可能获益。得出同样结论的
有
BELLE-3
临床试验
［
22
］
，
432
例
mTOR
抑制剂
治疗失败的激素受体阳性
HER2
阴性局部晚期或
转移性乳腺癌患者使用
BKM120
联合氟维司群的
研究。联合治疗组较安慰剂组改善
PFS
（
3.9
个
月
vs 1.8
个月，
HR=0.67
，
95
%
CI
：
0.53~0.84
，
P<0.01
），且亚组分析提示，
PIK3CA
突变患者
使用
PI3K
抑制剂较安慰剂组PFS改善更大（
4.7
个
月
vs 1.6
个月，
HR=0.50
，
95
%
CI
：
0.33~0.76
），
而
PI3K
野生型为
3.7
个月
vs 2.7
个月（
HR=0.73
，
95
%
CI
：
0.52~1.01
）。但鉴于
BKM120
不良反
应较严重，
13
%的患者由于谷丙转氨酶（
alanine
transaminase
，
ALT
）和谷草转氨酶（
aspartate
transaminase
，
AST
）升高和高血糖等不良反应而
中断治疗，因此限制了联合用药的应用。
相较于泛
PI3K
抑制剂，亚型选择性
PI3K
抑制剂具有脱靶效应少，不良反应较轻及患者
耐受性更好等优点。
2018
年欧洲肿瘤内科学
会（
European Society for Medical Oncology
，
ESMO
）会议公布了Ⅲ期临床试验
SOLAR-1
［
23
］
的积极结果，该临床试验纳入了
572
例
PIK3CA
突
变且
AI
治疗期间或治疗后发生病情进展的激素受
体阳性
HER2
阴性乳腺癌患者。结果显示，
PI3Kα
选择性抑制剂
BYL719
联用氟维司群将
PFS
从
5.7
个月延长至
11.0
个月，使疾病进展或死亡风险
显著降低
35
%（
HR=0.65
，
95
%
CI
：
0.50~0.85
，
P
<0.01
）。
2018
年美国临床肿瘤协会（
American
Society of Clinical Oncology
，
ASCO
）年会报道的
SANDPIPER
研究
［
24
］
，主要探讨了靶向
PIK3CA
《
中国癌症杂志
》
2020
年第
30
卷第
2
期
突变的新型
PI3K
抑制剂
taselsib
（
GDC0032
）在
AI
治疗进展的
ER
阳性
HER2
阴性局部晚期或转移
性乳腺癌中的应用价值。与安慰剂
+
氟维司群相
比，接受
GDC0032+
氟维司群治疗的
PIK3CA
突变
患者癌症的恶化概率降低
30
%，中位
PFS
延长两
个月（
7.4
个月
vs 5.4
个月，
HR=0.70
，
95
%
CI
：
0.56~0.89
，
P<0.01
），客观缓解率（
objective
response rate
，
ORR
）增加了
2
倍多（
28.0
%
vs
11.9
%，
P<0.01
），而在无
PIK3CA
突变肿瘤患者
中，两组的
PFS
和
ORR
差异无统计学意义。
目前，一些临床试验结果已证实，
mTOR
抑
制剂依维莫司联合依西美坦、他莫昔芬、氟维
司群等同样可逆转
AI
（来曲唑、阿那曲唑）内
分泌耐药。
Bachelot
等
［
25
］
入组了
111
例
AI
治疗进
展的绝经后
ER
阳性
HER2
阴性乳腺癌患者，经他
莫昔芬和依维莫司联合治疗组，
6
个月临床获益
率（
clinical benefit rate
，
CBR
）较他莫昔芬单药
组更为明显（
61
%
vs 42
%，
P<0.01
），中位
PFS
也相对延长（
8.6
个月
vs 4.5
个月，
HR=0.54
，
95
%
CI
：
0.36~0.81
，
P<0.01
），且
PFS
和总生
存期（
overall survival
，
OS
）都有显著改善。
BOLERO-2
研究
［
26
］
促使
2012
年美国
FDA
批准依
维莫司与依西美坦联合使用于绝经后激素受体
阳性
HER2
阴性，
AI
治疗期间进展的转移或复发
乳腺癌患者。
724
例患者随机接受依西美坦联合
依维莫司组或依西美坦单药治疗，结果显示，
联用组
PFS
有明显改善（
7.8
个月
vs 3.2
个月，
HR=0.45
，
95
%
CI
：
0.38~0.54
，
P<0.01
），降
低了
57
%死亡或疾病进展风险。后续对这些患
者进行二代测序发现，
76
%患者存在
PIK3CA/
PTEN/CCND1/FGFR
突变，而只携带其中某一
通路单一突变患者联合依维莫司治疗显著获益
（中位
PFS
：
214 d vs 77 d
，
HR=0.26
，
95
%
CI
：
0.18~0.41
）
［
27
］
。
PrECOG 0102
研究
［
28
］
纳入
130
例
AI
治疗复发或进展的绝经后激素受体阳
性
HER2
阴性转移性乳腺癌患者，依维莫司联合
氟维司群
PFS
是安慰组的2倍（
10.4
个月
vs 5.1
个
月，
HR=0.61
，
95
%
CI
：
0.40~0.92
，
P<0.05
）。
2.2 与靶向药物联用—改善HER2靶向耐药
HER2
阳性乳腺癌常因
PTEN
缺失、
PI3K
突变
157
而激活
PAM
通路，对曲妥珠单抗发生原发或继
发性耐药
［
29
］
。
PIK3CA
突变在
HER2
阳性乳腺癌
中，可作为预测
HER2
靶向耐药和对
PAM
抑制剂
更为敏感的有力生物标志物。
BOLERO-3
Ⅲ期临床试验
［
30
］
结果显示，在
569
例曲妥珠单抗耐药且曾接受紫杉类药物治疗的
HER2
阳性晚期乳腺癌患者中，曲妥珠单抗和长春
瑞滨联合依维莫司较安慰剂组，中位生存期小幅
度延长（
PFS
：
7.00
个月
vs 5.78
个月，
HR=0.78
，
95
%
CI
：
0.65~0.95
，
P<0.01
）。亚组分析提示，
PTEN
低
表达（
PFS
：
9.60
个月
vs 5.30
个月，
HR=0.4
，
95
%
CI
：
0.20~0.82
，
P=0.01
）、
pS6
高表达（
PFS
：
6.80
个月
vs 3.90
个月，
HR=0.48
，
95
%
CI
：
0.24~0.96
，
P<0.05
）型乳腺癌对
mTOR
抑制剂有着更好的疗
效。
BOLERO-1
［
31
］
Ⅲ期临床试验在纳入的
719
例局
部晚期或转移性
HER2
阳性乳腺癌患者中，曲妥珠
单抗与紫杉醇联合依维莫司较安慰剂组并无生存
获益。在
HER2
阳性激素受体阴性亚组中，依维莫
司组较安慰剂组虽然未达到预定的有统计学意义
的阈值（
P=0.004 4
），但
PFS
延长了
7.2
个月（
20.27
个月
vs 13.08
个月，
HR=0.66
，
95
%
CI
：
0.48~0.91
，
P<0.01
），仍提示
mTOR
抑制剂的积极作用。后续
对上述两项临床试验中部分乳腺癌患者样本进行
测序，以期发现对依维莫司疗效具有预测作用的生
物标志物。结果发现，
PIK3CA
突变、
PTEN
缺失、
AKT1
突变等导致
PI3K
通路过度活化时，出现疾病
进展的风险分别为
0.67
、
0.54
和
0.67
，其中激素受体
阴性患者
HR
分别为
0.43
、
0.50
和
0.49
［
32
］
。即当出现
PI3K
通路异常活跃时，依维莫司延长
PFS
的效果更
为显著，因此可通过检测患者
PIK3CA/PTEN/AKT1
分子突变状态预测依维莫司靶向作用的疗效
［
33
］
。
3 PAM通路为三阴性乳腺癌（triple-negative
breast cancer，TNBC）提供新靶点
很长时间内，化疗是
TNBC
唯一的治疗手
段，
PARP
抑制剂
olaparib
已于
2018
年
1
月被
FDA
批准用于胚系
BRCA1/2
突变
HER2
阴性乳腺癌的
二线及以上治疗，打破了
TNBC
无靶可用的魔
咒
［
34
］
。随着测序技术的深入，我们了解到
TNBC
不同亚型存在较大的异质性，本课题组最
近发表在
Cancer Cell
的数据绘制出的
TNBC
队列
158
多组学图谱提出了
TNBC
分子分型基础上精准
靶向治疗的可能
［
35
］
。在
TNBC
中
PIK3CA
突变
频率较低，约为
25
%，通路主要改变为
PTEN
和
INPP4B
的缺失
［
36
］
，且基础实验证实
TNBC
中
AKT
磷酸化水平较上述两型乳腺癌高，因此
AKT
可望成为
TNBC
的潜在靶点
［
37
］
。
2018
年
ASCO
会议关于
PAKT
临床试验
［
38
］
，
AZD5363
联合化疗药物紫杉醇在复发转移性
TNBC
中的一线治疗研究结果显示，联合组可
有效延长患者中位
PFS
（
5.9
个月
vs 4.2
个月，
HR=0.75
，
95
%
CI
：
0.52~1.08
），同时显著延
长了
OS
（
19.1
个月
vs 12.6
个月，
HR=0.61
），
且亚组分析提示，
PIK3CA/AKT1/PTEN
突变的乳
腺癌患者获益较野生型更为明显。相似的结论
在
TNBC
Ⅱ期临床研究
LOTUS
中得到证实
［
39
］
，
与对照组紫杉醇单药相比，
GDC0068
联合紫杉
醇组中位
OS
延长了
4.7
个月（
23.1
个月
vs 18.4
个月，
HR=0.62
，
95
%
CI
：
0.37~1.05
），虽然
差异无统计学意义，但显著的
PFS
获益以及轻
微不良事件，
GDC0068
的综合获益是值得推荐
的。另外，
PIK3CA/AKT1/PTEN
基因突变亚组
中
GDC0068
疗效更为显著，中位
PFS
为
9.0
和
4.9
个月（
HR=0.44
，
P<0.05
），提示
GDC0068
在
TNBC
中靶向治疗的目标人群。在一项Ⅰ期临床
试验中，
AKT1
突变可作为生物标志物也得到了
证实
［
40
］
。
20
例携带有
AKT1 E17K
突变的雌激素
受体阳性乳腺癌患者，
PFS
为
5.5
个月（
95
%
CI
：
2.9~6.9
），虽然
PFS
相较于常用靶点低，但是
AKT1 E17K
联合
PIK3CA
突变患者对
AKT
抑制剂
AZD5363
较野生型更为敏感（
PFS
：未达到
vs
4.3
个月，
HR=0.21
，
P<0.05
）。这一临床获益提
示，
AKT1
突变或许可作为预测
AKT
抑制剂疗效
的生物标志物，且可为缺乏靶点的
TNBC
靶向治
疗提供新思路。
4 总结与展望
PAM
通路在肿瘤细胞存活、增殖、分化、凋
亡过程中发挥至关重要的作用，是肿瘤治疗的重
要靶点，因此，该通路有大量抑制剂处于研发阶
段，为肿瘤的治疗带来新的希望。
PAM
通路中蛋白亚型较多、结构相似，抑制
卢训西，等 PI3K/AKT/mTOR通路及其抑制剂在乳腺癌中的应用现状
剂的亚型选择性较差，是导致抑制剂毒性的重要
因素。因此，设计更高亚型选择性的抑制剂是该
通路抑制剂研发的一个重要方向。
PAM
通路抑制剂联合现有抑制剂在不同亚
型乳腺癌中的治疗效果使进一步扩大该抑制剂的
适应证成为可能，提示与其他靶点药物联用可能
是
PAM
通路抑制剂重要的用药策略。令人欣喜的
是，本课题组的研究结果提示，
PAM
通路可能成
为
TNBC
的治疗靶点，可望填补
TNBC
无靶向药
的空白。
总之，
PAM
通路抑制剂可能成为乳腺癌治疗
的重磅靶向药物。
［参 考 文 献］
［1］ DEY N, DE P, LEYLAND-JONES B. PI3K-AKT-mTOR
inhibitors in breast cancers: from tumor cell signaling to clinical
trials［J］. Pharmacol Ther, 2017, 175: 91-106.
［2］ CASTANEDA C A, CORTES-FUNES H, GOMEZ H L, et al.
The phosphatidyl inositol 3-kinase/AKT signaling pathway in
breast cancer［J］. Cancer Metastasis Rev, 2010, 29(4): 751–
759.
［3］ COURTNEY K D, CORCORAN R B, ENGELMAN J A. The
PI3K pathway as drug target in human cancer［J］. J Clin
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［4］ PAWSON T. Assembly of cell regulatory systems through
protein interaction domains［J］. Science, 2003, 300(5618):
445–452.
［5］ VANHAESEBROECK B, ALESSI D R. The PI3K-PDK1
connection: more than just a road to PKB［J］. Biochem J,
2000, 346 Pt 3(3): 561–576.
［6］ HILL M M, HEMMINGS B A. Inhibition of protein kinase B/
Akt: implications for cancer therapy［J］. Pharmacol Ther,
2002, 93(2–3): 243–251.
［7］ ZONCU R, EFEYAN A, SABATINI D M. mTOR: from growth
signal integration to cancer, diabetes and ageing［J］. Nat Rev
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［8］ YUAN T L, CANTLEY L C. PI3K pathway alterations in cancer:
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［9］ KATSO R, OKKENHAUG K, AHMADI K, et al. Cellular
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development, immunity, homeostasis, and cancer［J］. Annu
Rev Cell Dev Biol , 2001, 17(1): 615–675.
［10］ LANNUTTI B J, MEADOWS S A, HERMAN S E M, et al.
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inhibitor for the treatment of B-cell malignancies, inhibits PI3K
signaling and cellular viability［J］. Blood, 2011, 117(2):
591–594.
《
中国癌症杂志
》
2020
年第
30
卷第
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（收稿日期：2019-10-11 修回日期：2019-12-18）
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