2024年4月1日发(作者：印珠)

第

30

卷第

5

期

2006

年

9

月

水生生物学报

ACTAHYDROBIOLOGICASINICA

Vol.30,No.5

Sept.,200

6

肌注和药饵给药下诺氟沙星在南美白对虾血淋巴中药代动力学

房文红　郑国兴

(

农业部海洋与河口渔业重点开放实验室　中国水产科学研究院东海水产研究所

,

上海　

200090)

摘要

:

本文分析了盐度

1

‰和

15

‰下诺氟沙星肌肉注射给药

(

剂量

10mg/kg)

和盐度

15

‰下药饵口服给药

(

剂量

15mg/kg

和

30mg/kg

)

后南美白对虾血淋巴中药代动力学。在盐度

1

‰和

15

‰下

,

南美白对虾肌注给药后血药浓度

的变化趋势基本相似

,

血药浓度与时间关系曲线适合用二室模型来描述

,

其药动学方程分别为

C

0

=35

1

422

×

e

-9

1

778t

+4

1

363

×

e

-0

1

165t

和

C

0

=35

1

144

×

e

-13

1

335t

+7

1

888

×

e

-0

1

608t

,

但两盐度下部分药动学参数差别较大。药饵口服给药

时

,

给药剂量与血药浓度未呈明显的正相关

,

且血药浓度—时间关系曲线均表现出双峰现象。以

30mg/kg

剂量药

μμ

饵口服给药后

,

药峰出现的时间分别为给药后

4h

和

12h,

峰浓度分别为

2

1

86g/mL

和

2

1

04g/mL;

以

15mg/kg

剂量给

药时也得到相似的双峰现象

,

但第二峰浓度出现的时间为

8h

。

关键词

:

南美白对虾

;

诺氟沙星

;

药代动力学

;

血淋巴

中图分类号

:S948

　文献标识码

:A

　　文章编号

:1000

2

3207

(

2006

)

05

2

0541

2

06

　　药代动力学研究在水产动物疾病防治中,具有

十分重要的理论意义和实用价值,可为制定用药方

案、确定给药剂量、用药周期与休药期提供科学依

据。国外自20世纪50年代Snieszko等

[1]

报道了磺

胺类药物在虹鳟体内药物浓度变化以来,涉及的水

生动物和药物很多

[2

—

7]

,而国内在这方面的研究刚

刚起步,尤其在甲壳动物,以及盐度、给药途径等因

素对其药动学影响的报道较少,与现有的养殖规模

远不相适应。杨先乐等报道了盐酸环丙沙星在中华

绒螯蟹雌蟹、雄蟹血淋巴与肌肉中的药代动力学

[8]

,

作者曾研究了诺氟沙星在斑节对虾血淋巴中的代谢

规律

[9]

。本文比较研究了盐度、给药途径和给药剂

量等对诺氟沙星在南美白对虾

(Penaeusvannamei

)

血

淋巴中药代动力学的影响,以期为对虾养殖的规范

用药提供理论依据。

1　材料与方法

111　试剂　诺氟沙星(NFX)原料药(含量98%)

由上海三维制药厂提供,诺氟沙星标准品(含量

9915%,批号H040798),由中国兽药监察所提

供。2%诺氟沙星注射液配制:称取2100g诺氟沙

星原料药,用少量的2%醋酸溶解,然后转移到

收稿日期

:2005

2

05

2

10;

修订日期

:2006

2

03

2

22

基金项目:农业部重点科研项目

(

渔952B200201205

)

资助

100mL棕色容量瓶,再用019%生理盐水定容至

刻度。

112　材料　试验用南美白对虾(

ei

)取自

上海市金山区漕泾对虾养殖场,经7d暂养后用于试

验。在盐度1‰和15‰下进行南美白对虾肌肉注射

给药试验和在盐度15‰下进行药饵口服给药试验,

水温为2510±115℃。试验期间投喂适量螺蛳肉,并

及时排出残饵和污物。试验期间对虾成活率为

100%。

113　肌肉注射　南美白对虾体重为18—23g,给药

μ

剂量为10mg/kg,根据对虾体重计算给药量在10L

左右,一次性肌肉注射,给药部位从对虾腹部第二腹

节腹面稍斜插入,轻轻推进。

114　药饵口服　南美白对虾体重为13—17g,给药

剂量分为两组,分别为15mg/kg和30mg/kg,饵料中

药物含量为1%,根据对虾体重计算每尾对虾给饵

量,一次性投喂药饵。药饵投喂后10min内摄食完

全、没有残饵碎屑的对虾用于试验。10min后开始

计时采样。

药饵由鱼粉、柔鱼粉和

α

2淀粉等组成,诺氟沙星

添加量为1%,所有成分混合后,加入12%青蛤匀浆

和5%水,于电动搅肉机挤压成型。90℃下烘干2h

)

,

男

,

江苏省兴化人

;

博士生

;

副研究员

;

主要从事水产动物疾病与药理学研究作者简介

:

房文红

(

1968

—

542

　水　　生　　生　　物　　学　　报

30

卷

左右,密封保存待用。

115　对虾血淋巴样品采集　先用纱布擦干取样虾

的头胸甲,然后将1mL注射器缓慢插入围心窦,抽

取血淋巴015mL左右,再转移到离心管中,在震荡

器上震荡1min,于5000r/min转速下离心5min,取出

上层液于-70℃下贮存,直至药物浓度分析。注射

器和离心管使用前用1%肝素钠溶液均匀地涂布在

壁上,吹干备用。

肌肉注射试验采样时间点为给药后1min、2min、

4min、6min、30min、2h、12h、24h、48h、96h,每个时间点

采样4尾。药饵口服30mg/kg试验组的采样时间点

为给药后0125、015、1、2、3、4、6、8、12、18、24、48、72、

96、144、192、240h;药饵口服15mg/kg试验组的采样

时间点为给药后015、4、6、8、12和24h,每个时间点

采样5尾。

116　血淋巴样品处理　从-70℃中取出血淋巴样

品,于室温下自然融解后,加入等体积乙腈,旋涡快

速混匀器上混合2min,于5000r/min转速离心

10min,吸取上清液经0145

μ

m微孔滤膜过滤后,反相

高效液相色谱法分析。

117　血药浓度分析　对虾血淋巴中诺氟沙星浓度

分析采用反相高效液相色谱法

[9]

。高效液相色谱

仪采用Agilent1100系列,包括四元泵、自动进样

器、柱温箱、荧光检测器及HP化学工作站。色谱

柱为ZORBAXSB2C18,416×150mm。流动相为乙

腈∶磷酸盐缓冲液(含10mmol/L磷酸氢二钠和

5mmol/L溴化四丁基铵,磷酸调节pH210)=

1415∶8515

(

V/V

)

。流速:015mL/min。柱温:25℃。

进样量:10

μ

L。检测波长:荧光检测器,Ex,280nm,

Em,418nm。上述条件下,诺氟沙星的保留时间为

3158±0102min;血淋巴中添加诺氟沙星的回收率

在94196%—98116%;日内精密度和日间精密度

相对标准偏差分别为2134%和2177%。本方法的

检测限为0101

μ

g/mL。

118　数据处理　肌肉注射试验的药2时曲线关系根

据血药浓度2时间的半对数关系来确定药物的处置

过程,采用房室模型分析药2时关系数据。模型方程

的最初估计同样来自于血药浓度2时间半对数关系

图形

,

然后采用非线性最小二乘方回归分析法对所

测得的对虾血药数据进行拟合,使数据的加权平方

和最小。肌肉注射给药的血药浓度2时间

(

C2T

)

数据

采用以下二指数方程分析:

C

t

=Ae

-

α

t

+Be

-

β

t

式中,C

t

为血药浓度,t为时间,A和B为系数

α

,和

β

为混合速率常数。再由此方程推算出相应的药动学

参数

[10]

。

药饵口服给药试验南美白对虾血药浓度2时间

关系曲线下面积(AUC)采用下式梯形法计算,

AUC

n

=ρ(t

i+1

-t

i

)(C

i

+C

i+1

),i=0→(n-1)

式中C

i

、C

i+1

分别表示采样时间点t

i

、t

i+1

的血药浓

度,总体清除率CLs=dose/AUC

n

。

药代动力学模型拟合及相关系数计算采用SAS

统计分析软件

(

SAS

R

○

PropietarySoftwareRelease6112

)

中非线性回归分析部分Marquardt方法分析。

2　结果

211　肌注给药南美白对虾血淋巴中诺氟沙星浓度

诺氟沙星以10mg/kg剂量、一次性肌肉注射

南美白对虾给药后,在不同时间点采集对虾血淋

巴样品,测得其血淋巴中诺氟沙星浓度见表1。肌

注给药后,在1‰和15‰盐度下南美白对虾血淋

巴中诺氟沙星浓度首先均表现为迅速上升,给药

后1min血药浓度为次高值

(

分别为28100±3156

g/mL和28177±3146

μ

g/mL

)

,2min时

(

T

max

=

2min

)

血淋巴诺氟沙星浓度为最高值,C

max

分别为

29133±5153

μ

g/mL和30127±4107

μ

g/mL;随后血

药浓度开始下降,下降速度较快,此时诺氟沙星处

于分布相;30min以后血药浓度下降速度变缓,12h

血药浓度比较低;48h以后几乎测不出诺氟沙星。

从给药后血药浓度2时间变化曲线来看,在1‰和

15‰盐度下,南美白对虾血药浓度的变化趋势基

本一致。

表

1

　肌注给药后南美白对虾血淋巴中诺氟沙星浓度

(

μ

g/mL)

Tab

1

1

NorfloxacinconcentrationsinhemolymphfromP

1

vannamei

followingintramuscleinjection

时间

Time

盐度

1

‰盐度

15

‰

1min28

1

00

±

3

1

5628

1

77

±

3

1

46

2min29

1

33

±

5

1

5330

1

27

±

4

1

07

4min24

1

46

±

2

1

7022

1

02

±

2

1

15

6min16

1

39

±

2

1

7316

1

68

±

3

1

35

30min4165±11055187±2121

2h2

1

79

±

1

1

422

1

33

±

0

1

21

12h0

1

80

±

0

1

400

1

53

±

0

1

15

24h0

1

1

6

±

0

1

120

1

19

±

0

1

14

48h0

1

04

±

0

1

020

1

05

±

0

1

04

μ

5

期房文红等

:

肌注和药饵给药下诺氟沙星在南美白对虾血淋巴中药代动力学

543

表

2

　南美白对虾肌肉注射诺氟沙星给药后的药代动力学参数

Tab

1

2

PharmacokineticparametersofnorfloxacininP

1

vannamei

followingintramuscularadministrationatsalinitiesof1and15

药后,诺氟沙星在对虾体内的处置过程用开放性二

室模型来描述最为合适,其血淋巴药2时关系方程:

盐度1‰时为C

0

=351422×e

-9

1

778t

+41363×e

-0

1

165t

、

拟合曲线相关指数为R

2

=019949(

P

<0101);盐度

15‰时为C

0

=351144×e

-13

1

335t

+71888×e

-0

1

608t

、拟

合曲线相关指数为R

2

=019997

(

P

<0101

)

。以此药

动学模型方程计算南美白对虾药动学参数见表2。

盐度1‰下,南美白对虾t

1/2

α

和t

1/2

β

分别为01071h和

μ

41208h,AUC为30106gh/mL,CLs为33217mL/kgh,Vd

为2016mL/kg。盐度15‰下,南美白对虾t

1/2

α

和t

1/2

β

分别为01052h和11140h,AUC为15161μgh/mL,CLs

为64016mL/kgh,Vd为1054mL/kg。

212　药饵口服后对虾血淋巴诺氟沙星浓度

南美白对虾以30mg/kg单剂量药饵口服给药后

血淋巴药物浓度2时间曲线见图1。给药后0125—

4h,血淋巴诺氟沙星浓度几乎成直线上升,4h时血

μ

药浓度达到最高,C

max

为2186g/mL。随后血药浓度

以较快的速度下降,8h后血药浓度又开始回升,12h

时出现第二个药峰,血药浓度为2104μg/mL;其后血

药浓度再次下降,18h后血药浓度下降缓慢,处于消

除阶段。用梯形法计算药饵口服给药方式下诺氟沙

星血药浓度2时间曲线下面积(AUC

oral

)为43150μg

h/mL,总体清除率为68917mL/kgh。

药动学参数

Pharmacokineticparameters

Dose

A

B

盐度

1

‰盐度

15

‰

10

1

0

35

1

422

4

1

363

9

1

778

0

1

165

0

1

071

4

1

208

1777

1

6

251

1

4

1526

1

2

10

1

0

35

1

144

7

1

888

13

1

335

0

1

608

0

1

052

1

1

140

883

1

8

232

1

4

651

1

4

15

1

61

640

1

6

1054

给药剂量

分布相的零时截距

消除相的零时截距

分布相一级速率常数

消除相一级速率常数

分布半衰期

消除半衰期

稳态分布容积

中央室分布容积

周边室分布容积

(

mg/kg

)

(

μ

g/mL

)

(

μ

g/mL

)

(

h

-1

)

(

h

-1

)

(h)

(h)

(mL/kg)

(mL/kg)

(

mL/kg

)

α

β

t

1/2α

t

1/2β

Vss

Vc

Vp

AUC

CLs

V

d

血淋巴药2时曲线下面积

(

μ

gh/mL

)

30

1

06

总体清除率

表观分布容积

(

mL/kgh

)

332

1

7

(

mL/kg

)

2016

　　分别采用一室、二室、三室模型方程对南美白对

虾血药浓度2时间关系进行数据拟合,结果为二室模

型方程加权平方和最小,与根据血药浓度2时间半对

数关系图形的最初估计结果

(

二室模型

)

相一致。南

美白对虾在盐度1‰和15‰下,一次性肌肉注射给

图

1

　南美白对虾口服

30mg/kg

剂量诺氟沙星药饵后血药浓度2时间关系曲线

Fig

1

1

HemolymphconcentrationsofnorfloxacininP

1

vannameifollowingoraladministrationatdoseof30mg/kg

　　图2为15mg/kg剂量药饵口服给药南美白对虾

血淋巴中诺氟沙星浓度与30mg/kg剂量下在6个时

间采样点血药浓度的比较。与30mg/kg剂量组相同

的是,15mg/kg剂量组药饵口服给药后血药浓度同

样出现两个吸收峰,第一峰出现在给药后4h,血药

μ

浓度为1144±0127g/mL;不同的是15mg/kg剂量组

药饵口服给药后第二个峰出现的时间是在8h,而

30mg/kg剂量组出现的时间是在12h。两个剂量下

的血药浓度与给药剂量未呈明显的正相关,尽管给

药后4h、6h,15mg/kg剂量下的血药浓度约为30mg/

kg剂量的一半,但其他各采样点的血药浓度差别较

大,有时甚至低剂量的血药浓度大于高剂量组,如

15mg/kg和30mg/kg剂量下在给药后30min的血药

μμ

浓度分别为1107±0153g/mL和0188±0146g/mL。

544

　水　　生　　生　　物　　学　　报

30

卷

图

2

　两种给药剂量药饵口服给药对虾血药浓度比较

Fig

1

2

Norfloxacinconcentrationinhemolymphfollowingoraladministrationatdoseof15mg/kgand30mg/kg

3　讨论

311　盐度对水产动物药动学的影响

南美白对虾在盐度1‰和15‰下,肌肉注射给

药后48h的血药浓度变化趋势基本相似,在给药后

2min血药浓度达到最高峰,且峰浓度相近,其后即

开始下降进入分布相,分布半衰期分别为01071h和

01052h,两者较为接近;但2种盐度下部分药动学参

数差别较大,主要表现在t

1/2

β

、AUC、CLs和V

d

;在盐

度1‰时分别为41208h、30106μgh/mL、33217mL/kgh、

μ

2016mL/kg,在盐度15‰时分别为11140h、15161g

h/mL、64016mL/kgh、1054mL/kg。盐度1‰时的消

除半衰期明显长于盐度15‰,而盐度15‰时的总体

清除率为盐度1‰时的两倍多。由此可见,盐度对

南美白对虾药动学的影响主要表现在药物消除阶段

的差异。

但国外学者在鲑鳟鱼类上的研究,却结论不一。

Ishida

[2]

在对海水虹鳟和淡水虹鳟口服　喹酸的研

究中得出,在给药后24h内两组鱼的各组织内药物

浓度差别不大,但24h后　喹酸在海水虹鳟组织中

的消除速率明显大于淡水虹鳟。与南美白对虾得出

的结果相近。但Abedini等

[3]

研究海水大鳞大麻哈

鱼和淡水虹鳟土霉素的比较药动学时,大鳞大麻哈

鱼试验海水盐度高达24‰,而虹鳟为淡水,试验采

用相同给药方式

(

动脉给药或口服给药

)

,其结果则

表明盐度和种的差异对土霉素吸收与消除并不起重

要影响。

3.2　诺氟沙星在不同水生动物间药动学的差异

本试验中盐度15‰时南美白对虾和在相近盐

)

斑节对虾肌注诺氟沙星的血药浓度2度下

(

1415‰

时间曲线都符合二室模型方程,且分布较快,t

1/2

α

分

别为

0

1

052h

和

0

1

064h;

但两者的

t

1/2

β

、

AUC

、

CLs

和

V

d

差别较大,其中南美白对虾的t

1/2

β

为11140h,而斑

节对虾仅为01612h,两种对虾间的药动学差异也表

现在药物消除阶段的差异。而在肌肉注射给药的鲤

试验中,诺氟沙星的药2时曲线关系模式虽属于开放

性二室模型

[11]

,但与对虾相比,它们的分布和消除

半衰期均差别很大,如鲤t

1/2

α

(011279h)显著大于对

虾的t

1/2

α

。

在口服给药试验中,南美白对虾药饵给药后血

药浓度2时间曲线出现“双峰”现象,难以用房室模型

描述;而鲤单纯口服和混饲口服给药的药2时曲线关

系可以用房室模型描述,分别为二室和一室模型;中

华鳖口服诺氟沙星的药2时曲线则适合用一室模型

描述

[12]

。由此可见,同一药物在不同动物间的药动

学差异比较显著,这种药动学种属间的差异提示,将

某一药物在一个动物的试验结果应用于其他动物应

予谨慎。

同一药物在不同水产动物体内所表现出的药动

学差异明显。有研究者认为不同种类之间的药动学

及参数差异可能是由于解剖学上的体积差异以及药

物与血浆蛋白、组织结合的差异所致

[5,13]

。就甲壳

动物与鱼类而言,其主要不同点是甲壳和血淋巴体

积,甲壳被认为是甲壳动物药物处置场所

[5,6]

;甲壳

动物的血淋巴体积与其他动物相比差别很大,甲壳

动物血淋巴体积约占全体重的22%

[5]

,而鱼类血液

体积约为5%左右

[7]

。从血浆蛋白或组织与药物的

结合程度而言,主要取决于动物种类和所用药物;分

布容积与组织结合成正相关、与血浆蛋白结合成反

相关,即血浆蛋白结合率低导致血管外分布增大。

血浆蛋白与药物结合与分布容积的反相关性已在哺

乳动物得到证实

[13]

。

313　甲壳动物肌注给药血药浓度达到峰值快

南美白对虾肌注给药后1min血药浓度达到次

高值

,

略低于

2min

的血药浓度最高值

;

这与同是甲

壳动物的中华绒螯蟹肌注盐酸环丙沙星的研究结果

5

期房文红等

:

肌注和药饵给药下诺氟沙星在南美白对虾血淋巴中药代动力学

545

相近

[8]

,中华绒螯蟹肌注给药后,在短时间

(

1min

)

内

血药浓度即达峰值。而鲤肌注诺氟沙星在给药后

5min血药浓度才达到峰值。甲壳动物血药浓度到

达峰值之快类似于血窦内

[4]

或静脉注射给药。甲壳

动物肌注给药血药达峰时间快可以由开放式循环系

统来解释,血管末端开放,没有微血管相连,血液或

血淋巴由身体各部分的组织间隙逐渐汇集到混合体

腔。就对虾而言,在腹部的背面动脉和腹面动脉之

间有一组血窦,这些血窦直接通心脏

[14]

。肌注给药

后,药物沿肌纤维散开后通过毛细管状的静脉汇入

血窦,流回心脏。其次,在鱼类等脊椎动物实验中血

液在血腔内流动较慢,而在显微镜下观察对虾尾肢

上血窦内血液循环时,可以看到血液流动很快

[14]

。

这又可以进一步解释对虾肌注后血药达峰快的原

因。

314　药饵口服给药后血药浓度出现“双峰”现象

本研究在两个剂量(15mg/kg和30mg/kg)药

饵口服给药试验中,南美白对虾的血药浓度2时间

关系曲线均出现两个药物浓度峰,称为“双峰”现

象。关于药物吸收出现双峰或多峰现象及其机

制的研究在兔、鼠等其他动物已有报道

[15,16]

,这

可能与肠肝循环、胃肠道吸收的非齐性

(

Unhomo2

geneous

)

有关。药物药2时曲线第二峰的出现,相

当于一次“自体给药”过程,势必影响药物作用强

度及消除过程,使血药浓度2时间曲线和药动学模

型变得更为复杂,但对于产生机理的探讨有待继

续研究。本研究中“双峰”现象增大了药2时曲线

下面积(AUC),同时也使消除半衰期延长,因此制

定临床给药方案时应予以注意。

参考文献

:

[1]

SnieszkoSF,FriddleSO,GriffinPJ

1

Successfultreatmentofulcer

diseaseinBrookTrout

(

Salvelinusfontinalis

)

withTerramycin[J]

1

Science,1951,113:717

—

718

[2]

IshidaN

1

Tissuelevelsofoxolinicacidafteroralorintravascularad

2

ministrationtofreshwaterandseawaterrainbowtrout[J]

1

Aquaculture,

1992,102:9

—

15

[3]

AbediniS,NamdariR,LawFCP

1

Comparativepharmacokinetics

andbioavailabilityofoxytetracyclineinrainbowtroutandchinook

salmon[J]

1

Aquaculture,1998,162

(

1

)

:23

—

32

[4]

ParkED,LightnerDV,MilnerN,etal

1

Exploratorybioavailability

andpharmacokineticstudiesofsulphadimethoxineandormetoprimin

thepenaeidshrimp,Penaeusvannamei[J]

1

Aquaculture,1995,130

(

2,3

)

:113

—

128

[5]

BMG,GMO

1

f

2

phadimethoxineinthelobster

1

Homerusamericannus,followingin

2

trapericardialadministration[J]

1

Xenobiotica

1

1988,18(3):

269

—

277

[6]

JamesMO,itionofsulfadimethoxineinthelobster

(Homarusamericanus)[J]

1

Vet

1

Hum

1

Toxicol

1

,1988,30(1

suppl

1

):36

—

41

[7]

PlakasSM,DickeyRW,BarronMG,etal

1

Tissuedistributionand

renalexcretionoformetoprimafterintravascularandoraladministration

inthechannelcatfish

(

Ictaluruspunctatus

)

[J]

1

Can

1

J

1

Fish

1

Aquat

1

Sci

1

,1990,47(4):766

—

782

[8]

YangXL,LiuZZ,YokoyamaM

1

Pharmacokineticsofciprofloxac

2

inuminChinesemitten

2

handedcrab,Eriocheirsinensis[J]

1

Actahy

2

drobiologiasinic,2003,27

(

1

)

:18

—

22[

杨先乐

,

刘至治

,

横山雅

仁

.

盐酸环丙沙星在中华绒螯蟹体内药物代谢动力学研究

.

水

生生物学报

,2003,27(1):18

—

22]

[9]

FangWH,ShaoJH,ShiZH,etal

1

Analyticalmethodofnor

2

floxacininthegianttigershrimp(Penaeusmonodon)hemolymphand

briefstudyonpharmacokinetics[J]

1

ActaHydrobiologiasinic,2003,

27

(

1

)

:13

—

17[

房文红

,

邵锦华

,

施兆鸿等

.

斑节对虾血淋巴中

诺氟沙星含量测定及药代动力学

.

水生生物学报

,2003,

27(1):13

—

17]

[10]

KuemmerleH

2

P,MurakawaT,NightingaleCH,etal

1

(translated

byDepartmentofPharmacy,PeikingUnionMedicalCollegeHospital

)

1

Pharmacokineticsofantimicrobialagents:principlesmethodsapplica

2

tion[M]

1

Beijing:ChineseMedicineScienceandTechnologyPress

1

1997,9

—

44[KuemmerleH

2

P,MurakawaT,NightingaleCH

等1

抗微生物药物的药物动力学

:

原理方法应用

.

北京

:

中国医

药科技出版社

,1997,9

—

44]

[11]

ZhangYB,ZhangZX,ZhengW,etal

1

Studyonpharmacokinetics

ofnorfloxacinincarpfollowingdifferentformsadministration[J]

1

JournalofFisheriesofChina

1

2000,24(6):559

—

563[

张雅斌

,

张

祚新

,

郑伟等

.

不同给药方式下鲤对诺氟沙星的药代动力学研

究

.

水产学报

,2000,24

(

6

)

:559

—

563]

[12]

ChenWY,YinCH

1

PharmacokineticstudiesonnorfloxacininTri

2

onyxsinensis[J]

1

JournalofFisheriesofChina

1

1997,21

(

4

)

:

434

—

437[

陈文银

,

印春华

.

诺氟沙星在中华鳖体内的药代动

力学研究

.

水产学报

,1997,21(4):434

—

437]

[13]

OieS,TozerTN

1

Effectofalteredplasmaproteinbindingontheapparent

volumeofdistribution[J]..1979,68:1203

—

1208

[14]

DallW,HillBJ,RothlisbergPC,etal.

(

translatedbyChenNSet

al.).Shrimpbiology[M].Qingdao:QingdaoOceanUniversity

Press.1992,31

—

35[DallW,HillBJ,RothlisbergPC,

等

(

陈楠

生等译

)

.

对虾生物学

.

青岛

:

青岛海洋大学出版社

,1992,

31

—

35]

[15]

ZhouHW,ShenJQ,LuJQ,cokineticanalysisofen

2

terohepaticcirculationofpiroxicaminrabbits[J]

1

ActaPharmacologi

2

caSinica

1

1992,13(2):180

—

182[

周怀梧

,

沈佳庆

,

吕明等

.

吡

罗昔康在家兔体内的肠肝循环药物动力学分析

[J]

1中国药理

学报

,1992,13

(

2

)

:180

—

182]

[16]

ChenSJ,YangYM,LiuYM,etal

1

Thepharmacokineticsofdauricine

inrats[J]

1

ChinesePharmacologicalBulletin

1

2001,17

(

2

)

:225

—

229

[

陈淑娟

,

杨毅梅

,

刘奕明等蝙蝠葛碱大鼠体内药物代谢动力学

研究

.

中国药理学通报

,2001,17(2):225

—

229]

546

　水　　生　　生　　物　　学　　报

30

卷

PHARMACOKINETICSOFNORFLOXACININHEMOLYMPHFROMWHITELEG

SHRIMP,

PENAEUSVANNAMEI

FOLLOWINGINTRAMUSCLE

INJECTIONANDORALADMINISTRATION

FANGWen

2

HongandZHENGGuo

2

Xing

(

KeyLaboratoryofMarineandEstuarineFishery,MinistryofAgriculture,

EastChinaSeaFisheriesResearchInstitute,ChineseAcademyofFisheriesSciences,Shanghai

200090

)

Abstract:Thepharmacokineticsofnorfloxacinwereanalyzedinwhitelegshrimp

(

Penaeusvannamei

)

followingintramusclein

2

jectionandoraladministration

1

Thecurvilineartrendofthehemolymphconcentrationversustimedatawerealmostsimilarfollow

2

ingintramuscleinjectionatsalinitiesof1and15

1

Thehemolymphconcentrationversustimeatthesalinitiesof1pptand15ppt

werewelldescribedbyatwo

2

departmentmodel,andthepharmacokineticmodelswereC422

×

e

-91778t

+4

1

363

×

e

-

0

=35

1

atsalinityof1andC

0

=35

1

144

×

e

-131335t

01165t

+7

1

888

×

e

-01608t

atsalinityof15

1

Thereweresignificantdifferencesinsomephar

2

)

,disposi

2

macokineticparametersofnorfloxacininP

1

vannameibetweenatsalinitiesof1and15

1

Thedistributionhalf

2

life

(

t

1/2α

tionhalf

2

life(t

1/2

),areaundercurve(AUC),totalbodyclearance(CLs)andapparentvolumeofdistribution(Vd)followingin

2

β

tramuscleinjectionatsalinityof1were0

1

071h,4

1

208h,30

1

06

μ

gh/mL,332

1

7mL/kghand2016mL/kg,respectively

1

The

μ

correspondingvaluesatsalinityof15were0

1

052h,1

1

140h,15

1

61gh/mL,640

1

6mL/kghand1054mL/kg,respectively

1

Followingoraladministrationatdoseof30mg/kg,thehemolymphconcentration

2

timeprofileofnorfloxacininwhitelegshrimpex

2

hibitedtwopeaksofhemolymphnorfloxacinconcentration,whichoccurredat4hand12h,andthehemolymphnorfloxacinpeak

concentrationswere2

1

86

μ

g/mLand2

1

04

μ

g/mL,respectively

1

Theareaundercurveandtotalbodyclearancefollowingoralad

2

μ

ministrationwere43

1

50gh/mLand689

1

7mL/kgh

1

Thehemolymphconcentration

2

timeprofileofnorfloxacinfollowingoral

administrationatdoseof15mg/kgalsoexhibitedtwopeaks,whichwassimilartothatatdoseof30mg/kg

1

ButthesecondCmax

atdoseof15mg/kgoccurredat8h

1

Therewerenomarkedproportionbetweenthedosageofnorfloxacinandthehemolymphnor

2

floxacinconcentration

1

Keywords:Penaeusvannamei;Norfloxacin;Pharmacokinetics;Hemolymph

2024年4月1日发(作者：印珠)

第

30

卷第

5

期

2006

年

9

月

水生生物学报

ACTAHYDROBIOLOGICASINICA

Vol.30,No.5

Sept.,200

6

肌注和药饵给药下诺氟沙星在南美白对虾血淋巴中药代动力学

房文红　郑国兴

(

农业部海洋与河口渔业重点开放实验室　中国水产科学研究院东海水产研究所

,

上海　

200090)

摘要

:

本文分析了盐度

1

‰和

15

‰下诺氟沙星肌肉注射给药

(

剂量

10mg/kg)

和盐度

15

‰下药饵口服给药

(

剂量

15mg/kg

和

30mg/kg

)

后南美白对虾血淋巴中药代动力学。在盐度

1

‰和

15

‰下

,

南美白对虾肌注给药后血药浓度

的变化趋势基本相似

,

血药浓度与时间关系曲线适合用二室模型来描述

,

其药动学方程分别为

C

0

=35

1

422

×

e

-9

1

778t

+4

1

363

×

e

-0

1

165t

和

C

0

=35

1

144

×

e

-13

1

335t

+7

1

888

×

e

-0

1

608t

,

但两盐度下部分药动学参数差别较大。药饵口服给药

时

,

给药剂量与血药浓度未呈明显的正相关

,

且血药浓度—时间关系曲线均表现出双峰现象。以

30mg/kg

剂量药

μμ

饵口服给药后

,

药峰出现的时间分别为给药后

4h

和

12h,

峰浓度分别为

2

1

86g/mL

和

2

1

04g/mL;

以

15mg/kg

剂量给

药时也得到相似的双峰现象

,

但第二峰浓度出现的时间为

8h

。

关键词

:

南美白对虾

;

诺氟沙星

;

药代动力学

;

血淋巴

中图分类号

:S948

　文献标识码

:A

　　文章编号

:1000

2

3207

(

2006

)

05

2

0541

2

06

　　药代动力学研究在水产动物疾病防治中,具有

十分重要的理论意义和实用价值,可为制定用药方

案、确定给药剂量、用药周期与休药期提供科学依

据。国外自20世纪50年代Snieszko等

[1]

报道了磺

胺类药物在虹鳟体内药物浓度变化以来,涉及的水

生动物和药物很多

[2

—

7]

,而国内在这方面的研究刚

刚起步,尤其在甲壳动物,以及盐度、给药途径等因

素对其药动学影响的报道较少,与现有的养殖规模

远不相适应。杨先乐等报道了盐酸环丙沙星在中华

绒螯蟹雌蟹、雄蟹血淋巴与肌肉中的药代动力学

[8]

,

作者曾研究了诺氟沙星在斑节对虾血淋巴中的代谢

规律

[9]

。本文比较研究了盐度、给药途径和给药剂

量等对诺氟沙星在南美白对虾

(Penaeusvannamei

)

血

淋巴中药代动力学的影响,以期为对虾养殖的规范

用药提供理论依据。

1　材料与方法

111　试剂　诺氟沙星(NFX)原料药(含量98%)

由上海三维制药厂提供,诺氟沙星标准品(含量

9915%,批号H040798),由中国兽药监察所提

供。2%诺氟沙星注射液配制:称取2100g诺氟沙

星原料药,用少量的2%醋酸溶解,然后转移到

收稿日期

:2005

2

05

2

10;

修订日期

:2006

2

03

2

22

基金项目:农业部重点科研项目

(

渔952B200201205

)

资助

100mL棕色容量瓶,再用019%生理盐水定容至

刻度。

112　材料　试验用南美白对虾(

ei

)取自

上海市金山区漕泾对虾养殖场,经7d暂养后用于试

验。在盐度1‰和15‰下进行南美白对虾肌肉注射

给药试验和在盐度15‰下进行药饵口服给药试验,

水温为2510±115℃。试验期间投喂适量螺蛳肉,并

及时排出残饵和污物。试验期间对虾成活率为

100%。

113　肌肉注射　南美白对虾体重为18—23g,给药

μ

剂量为10mg/kg,根据对虾体重计算给药量在10L

左右,一次性肌肉注射,给药部位从对虾腹部第二腹

节腹面稍斜插入,轻轻推进。

114　药饵口服　南美白对虾体重为13—17g,给药

剂量分为两组,分别为15mg/kg和30mg/kg,饵料中

药物含量为1%,根据对虾体重计算每尾对虾给饵

量,一次性投喂药饵。药饵投喂后10min内摄食完

全、没有残饵碎屑的对虾用于试验。10min后开始

计时采样。

药饵由鱼粉、柔鱼粉和

α

2淀粉等组成,诺氟沙星

添加量为1%,所有成分混合后,加入12%青蛤匀浆

和5%水,于电动搅肉机挤压成型。90℃下烘干2h

)

,

男

,

江苏省兴化人

;

博士生

;

副研究员

;

主要从事水产动物疾病与药理学研究作者简介

:

房文红

(

1968

—

542

　水　　生　　生　　物　　学　　报

30

卷

左右,密封保存待用。

115　对虾血淋巴样品采集　先用纱布擦干取样虾

的头胸甲,然后将1mL注射器缓慢插入围心窦,抽

取血淋巴015mL左右,再转移到离心管中,在震荡

器上震荡1min,于5000r/min转速下离心5min,取出

上层液于-70℃下贮存,直至药物浓度分析。注射

器和离心管使用前用1%肝素钠溶液均匀地涂布在

壁上,吹干备用。

肌肉注射试验采样时间点为给药后1min、2min、

4min、6min、30min、2h、12h、24h、48h、96h,每个时间点

采样4尾。药饵口服30mg/kg试验组的采样时间点

为给药后0125、015、1、2、3、4、6、8、12、18、24、48、72、

96、144、192、240h;药饵口服15mg/kg试验组的采样

时间点为给药后015、4、6、8、12和24h,每个时间点

采样5尾。

116　血淋巴样品处理　从-70℃中取出血淋巴样

品,于室温下自然融解后,加入等体积乙腈,旋涡快

速混匀器上混合2min,于5000r/min转速离心

10min,吸取上清液经0145

μ

m微孔滤膜过滤后,反相

高效液相色谱法分析。

117　血药浓度分析　对虾血淋巴中诺氟沙星浓度

分析采用反相高效液相色谱法

[9]

。高效液相色谱

仪采用Agilent1100系列,包括四元泵、自动进样

器、柱温箱、荧光检测器及HP化学工作站。色谱

柱为ZORBAXSB2C18,416×150mm。流动相为乙

腈∶磷酸盐缓冲液(含10mmol/L磷酸氢二钠和

5mmol/L溴化四丁基铵,磷酸调节pH210)=

1415∶8515

(

V/V

)

。流速:015mL/min。柱温:25℃。

进样量:10

μ

L。检测波长:荧光检测器,Ex,280nm,

Em,418nm。上述条件下,诺氟沙星的保留时间为

3158±0102min;血淋巴中添加诺氟沙星的回收率

在94196%—98116%;日内精密度和日间精密度

相对标准偏差分别为2134%和2177%。本方法的

检测限为0101

μ

g/mL。

118　数据处理　肌肉注射试验的药2时曲线关系根

据血药浓度2时间的半对数关系来确定药物的处置

过程,采用房室模型分析药2时关系数据。模型方程

的最初估计同样来自于血药浓度2时间半对数关系

图形

,

然后采用非线性最小二乘方回归分析法对所

测得的对虾血药数据进行拟合,使数据的加权平方

和最小。肌肉注射给药的血药浓度2时间

(

C2T

)

数据

采用以下二指数方程分析:

C

t

=Ae

-

α

t

+Be

-

β

t

式中,C

t

为血药浓度,t为时间,A和B为系数

α

,和

β

为混合速率常数。再由此方程推算出相应的药动学

参数

[10]

。

药饵口服给药试验南美白对虾血药浓度2时间

关系曲线下面积(AUC)采用下式梯形法计算,

AUC

n

=ρ(t

i+1

-t

i

)(C

i

+C

i+1

),i=0→(n-1)

式中C

i

、C

i+1

分别表示采样时间点t

i

、t

i+1

的血药浓

度,总体清除率CLs=dose/AUC

n

。

药代动力学模型拟合及相关系数计算采用SAS

统计分析软件

(

SAS

R

○

PropietarySoftwareRelease6112

)

中非线性回归分析部分Marquardt方法分析。

2　结果

211　肌注给药南美白对虾血淋巴中诺氟沙星浓度

诺氟沙星以10mg/kg剂量、一次性肌肉注射

南美白对虾给药后,在不同时间点采集对虾血淋

巴样品,测得其血淋巴中诺氟沙星浓度见表1。肌

注给药后,在1‰和15‰盐度下南美白对虾血淋

巴中诺氟沙星浓度首先均表现为迅速上升,给药

后1min血药浓度为次高值

(

分别为28100±3156

g/mL和28177±3146

μ

g/mL

)

,2min时

(

T

max

=

2min

)

血淋巴诺氟沙星浓度为最高值,C

max

分别为

29133±5153

μ

g/mL和30127±4107

μ

g/mL;随后血

药浓度开始下降,下降速度较快,此时诺氟沙星处

于分布相;30min以后血药浓度下降速度变缓,12h

血药浓度比较低;48h以后几乎测不出诺氟沙星。

从给药后血药浓度2时间变化曲线来看,在1‰和

15‰盐度下,南美白对虾血药浓度的变化趋势基

本一致。

表

1

　肌注给药后南美白对虾血淋巴中诺氟沙星浓度

(

μ

g/mL)

Tab

1

1

NorfloxacinconcentrationsinhemolymphfromP

1

vannamei

followingintramuscleinjection

时间

Time

盐度

1

‰盐度

15

‰

1min28

1

00

±

3

1

5628

1

77

±

3

1

46

2min29

1

33

±

5

1

5330

1

27

±

4

1

07

4min24

1

46

±

2

1

7022

1

02

±

2

1

15

6min16

1

39

±

2

1

7316

1

68

±

3

1

35

30min4165±11055187±2121

2h2

1

79

±

1

1

422

1

33

±

0

1

21

12h0

1

80

±

0

1

400

1

53

±

0

1

15

24h0

1

1

6

±

0

1

120

1

19

±

0

1

14

48h0

1

04

±

0

1

020

1

05

±

0

1

04

μ

5

期房文红等

:

肌注和药饵给药下诺氟沙星在南美白对虾血淋巴中药代动力学

543

表

2

　南美白对虾肌肉注射诺氟沙星给药后的药代动力学参数

Tab

1

2

PharmacokineticparametersofnorfloxacininP

1

vannamei

followingintramuscularadministrationatsalinitiesof1and15

药后,诺氟沙星在对虾体内的处置过程用开放性二

室模型来描述最为合适,其血淋巴药2时关系方程:

盐度1‰时为C

0

=351422×e

-9

1

778t

+41363×e

-0

1

165t

、

拟合曲线相关指数为R

2

=019949(

P

<0101);盐度

15‰时为C

0

=351144×e

-13

1

335t

+71888×e

-0

1

608t

、拟

合曲线相关指数为R

2

=019997

(

P

<0101

)

。以此药

动学模型方程计算南美白对虾药动学参数见表2。

盐度1‰下,南美白对虾t

1/2

α

和t

1/2

β

分别为01071h和

μ

41208h,AUC为30106gh/mL,CLs为33217mL/kgh,Vd

为2016mL/kg。盐度15‰下,南美白对虾t

1/2

α

和t

1/2

β

分别为01052h和11140h,AUC为15161μgh/mL,CLs

为64016mL/kgh,Vd为1054mL/kg。

212　药饵口服后对虾血淋巴诺氟沙星浓度

南美白对虾以30mg/kg单剂量药饵口服给药后

血淋巴药物浓度2时间曲线见图1。给药后0125—

4h,血淋巴诺氟沙星浓度几乎成直线上升,4h时血

μ

药浓度达到最高,C

max

为2186g/mL。随后血药浓度

以较快的速度下降,8h后血药浓度又开始回升,12h

时出现第二个药峰,血药浓度为2104μg/mL;其后血

药浓度再次下降,18h后血药浓度下降缓慢,处于消

除阶段。用梯形法计算药饵口服给药方式下诺氟沙

星血药浓度2时间曲线下面积(AUC

oral

)为43150μg

h/mL,总体清除率为68917mL/kgh。

药动学参数

Pharmacokineticparameters

Dose

A

B

盐度

1

‰盐度

15

‰

10

1

0

35

1

422

4

1

363

9

1

778

0

1

165

0

1

071

4

1

208

1777

1

6

251

1

4

1526

1

2

10

1

0

35

1

144

7

1

888

13

1

335

0

1

608

0

1

052

1

1

140

883

1

8

232

1

4

651

1

4

15

1

61

640

1

6

1054

给药剂量

分布相的零时截距

消除相的零时截距

分布相一级速率常数

消除相一级速率常数

分布半衰期

消除半衰期

稳态分布容积

中央室分布容积

周边室分布容积

(

mg/kg

)

(

μ

g/mL

)

(

μ

g/mL

)

(

h

-1

)

(

h

-1

)

(h)

(h)

(mL/kg)

(mL/kg)

(

mL/kg

)

α

β

t

1/2α

t

1/2β

Vss

Vc

Vp

AUC

CLs

V

d

血淋巴药2时曲线下面积

(

μ

gh/mL

)

30

1

06

总体清除率

表观分布容积

(

mL/kgh

)

332

1

7

(

mL/kg

)

2016

　　分别采用一室、二室、三室模型方程对南美白对

虾血药浓度2时间关系进行数据拟合,结果为二室模

型方程加权平方和最小,与根据血药浓度2时间半对

数关系图形的最初估计结果

(

二室模型

)

相一致。南

美白对虾在盐度1‰和15‰下,一次性肌肉注射给

图

1

　南美白对虾口服

30mg/kg

剂量诺氟沙星药饵后血药浓度2时间关系曲线

Fig

1

1

HemolymphconcentrationsofnorfloxacininP

1

vannameifollowingoraladministrationatdoseof30mg/kg

　　图2为15mg/kg剂量药饵口服给药南美白对虾

血淋巴中诺氟沙星浓度与30mg/kg剂量下在6个时

间采样点血药浓度的比较。与30mg/kg剂量组相同

的是,15mg/kg剂量组药饵口服给药后血药浓度同

样出现两个吸收峰,第一峰出现在给药后4h,血药

μ

浓度为1144±0127g/mL;不同的是15mg/kg剂量组

药饵口服给药后第二个峰出现的时间是在8h,而

30mg/kg剂量组出现的时间是在12h。两个剂量下

的血药浓度与给药剂量未呈明显的正相关,尽管给

药后4h、6h,15mg/kg剂量下的血药浓度约为30mg/

kg剂量的一半,但其他各采样点的血药浓度差别较

大,有时甚至低剂量的血药浓度大于高剂量组,如

15mg/kg和30mg/kg剂量下在给药后30min的血药

μμ

浓度分别为1107±0153g/mL和0188±0146g/mL。

544

　水　　生　　生　　物　　学　　报

30

卷

图

2

　两种给药剂量药饵口服给药对虾血药浓度比较

Fig

1

2

Norfloxacinconcentrationinhemolymphfollowingoraladministrationatdoseof15mg/kgand30mg/kg

3　讨论

311　盐度对水产动物药动学的影响

南美白对虾在盐度1‰和15‰下,肌肉注射给

药后48h的血药浓度变化趋势基本相似,在给药后

2min血药浓度达到最高峰,且峰浓度相近,其后即

开始下降进入分布相,分布半衰期分别为01071h和

01052h,两者较为接近;但2种盐度下部分药动学参

数差别较大,主要表现在t

1/2

β

、AUC、CLs和V

d

;在盐

度1‰时分别为41208h、30106μgh/mL、33217mL/kgh、

μ

2016mL/kg,在盐度15‰时分别为11140h、15161g

h/mL、64016mL/kgh、1054mL/kg。盐度1‰时的消

除半衰期明显长于盐度15‰,而盐度15‰时的总体

清除率为盐度1‰时的两倍多。由此可见,盐度对

南美白对虾药动学的影响主要表现在药物消除阶段

的差异。

但国外学者在鲑鳟鱼类上的研究,却结论不一。

Ishida

[2]

在对海水虹鳟和淡水虹鳟口服　喹酸的研

究中得出,在给药后24h内两组鱼的各组织内药物

浓度差别不大,但24h后　喹酸在海水虹鳟组织中

的消除速率明显大于淡水虹鳟。与南美白对虾得出

的结果相近。但Abedini等

[3]

研究海水大鳞大麻哈

鱼和淡水虹鳟土霉素的比较药动学时,大鳞大麻哈

鱼试验海水盐度高达24‰,而虹鳟为淡水,试验采

用相同给药方式

(

动脉给药或口服给药

)

,其结果则

表明盐度和种的差异对土霉素吸收与消除并不起重

要影响。

3.2　诺氟沙星在不同水生动物间药动学的差异

本试验中盐度15‰时南美白对虾和在相近盐

)

斑节对虾肌注诺氟沙星的血药浓度2度下

(

1415‰

时间曲线都符合二室模型方程,且分布较快,t

1/2

α

分

别为

0

1

052h

和

0

1

064h;

但两者的

t

1/2

β

、

AUC

、

CLs

和

V

d

差别较大,其中南美白对虾的t

1/2

β

为11140h,而斑

节对虾仅为01612h,两种对虾间的药动学差异也表

现在药物消除阶段的差异。而在肌肉注射给药的鲤

试验中,诺氟沙星的药2时曲线关系模式虽属于开放

性二室模型

[11]

,但与对虾相比,它们的分布和消除

半衰期均差别很大,如鲤t

1/2

α

(011279h)显著大于对

虾的t

1/2

α

。

在口服给药试验中,南美白对虾药饵给药后血

药浓度2时间曲线出现“双峰”现象,难以用房室模型

描述;而鲤单纯口服和混饲口服给药的药2时曲线关

系可以用房室模型描述,分别为二室和一室模型;中

华鳖口服诺氟沙星的药2时曲线则适合用一室模型

描述

[12]

。由此可见,同一药物在不同动物间的药动

学差异比较显著,这种药动学种属间的差异提示,将

某一药物在一个动物的试验结果应用于其他动物应

予谨慎。

同一药物在不同水产动物体内所表现出的药动

学差异明显。有研究者认为不同种类之间的药动学

及参数差异可能是由于解剖学上的体积差异以及药

物与血浆蛋白、组织结合的差异所致

[5,13]

。就甲壳

动物与鱼类而言,其主要不同点是甲壳和血淋巴体

积,甲壳被认为是甲壳动物药物处置场所

[5,6]

;甲壳

动物的血淋巴体积与其他动物相比差别很大,甲壳

动物血淋巴体积约占全体重的22%

[5]

,而鱼类血液

体积约为5%左右

[7]

。从血浆蛋白或组织与药物的

结合程度而言,主要取决于动物种类和所用药物;分

布容积与组织结合成正相关、与血浆蛋白结合成反

相关,即血浆蛋白结合率低导致血管外分布增大。

血浆蛋白与药物结合与分布容积的反相关性已在哺

乳动物得到证实

[13]

。

313　甲壳动物肌注给药血药浓度达到峰值快

南美白对虾肌注给药后1min血药浓度达到次

高值

,

略低于

2min

的血药浓度最高值

;

这与同是甲

壳动物的中华绒螯蟹肌注盐酸环丙沙星的研究结果

5

期房文红等

:

肌注和药饵给药下诺氟沙星在南美白对虾血淋巴中药代动力学

545

相近

[8]

,中华绒螯蟹肌注给药后,在短时间

(

1min

)

内

血药浓度即达峰值。而鲤肌注诺氟沙星在给药后

5min血药浓度才达到峰值。甲壳动物血药浓度到

达峰值之快类似于血窦内

[4]

或静脉注射给药。甲壳

动物肌注给药血药达峰时间快可以由开放式循环系

统来解释,血管末端开放,没有微血管相连,血液或

血淋巴由身体各部分的组织间隙逐渐汇集到混合体

腔。就对虾而言,在腹部的背面动脉和腹面动脉之

间有一组血窦,这些血窦直接通心脏

[14]

。肌注给药

后,药物沿肌纤维散开后通过毛细管状的静脉汇入

血窦,流回心脏。其次,在鱼类等脊椎动物实验中血

液在血腔内流动较慢,而在显微镜下观察对虾尾肢

上血窦内血液循环时,可以看到血液流动很快

[14]

。

这又可以进一步解释对虾肌注后血药达峰快的原

因。

314　药饵口服给药后血药浓度出现“双峰”现象

本研究在两个剂量(15mg/kg和30mg/kg)药

饵口服给药试验中,南美白对虾的血药浓度2时间

关系曲线均出现两个药物浓度峰,称为“双峰”现

象。关于药物吸收出现双峰或多峰现象及其机

制的研究在兔、鼠等其他动物已有报道

[15,16]

,这

可能与肠肝循环、胃肠道吸收的非齐性

(

Unhomo2

geneous

)

有关。药物药2时曲线第二峰的出现,相

当于一次“自体给药”过程,势必影响药物作用强

度及消除过程,使血药浓度2时间曲线和药动学模

型变得更为复杂,但对于产生机理的探讨有待继

续研究。本研究中“双峰”现象增大了药2时曲线

下面积(AUC),同时也使消除半衰期延长,因此制

定临床给药方案时应予以注意。

参考文献

:

[1]

SnieszkoSF,FriddleSO,GriffinPJ

1

Successfultreatmentofulcer

diseaseinBrookTrout

(

Salvelinusfontinalis

)

withTerramycin[J]

1

Science,1951,113:717

—

718

[2]

IshidaN

1

Tissuelevelsofoxolinicacidafteroralorintravascularad

2

ministrationtofreshwaterandseawaterrainbowtrout[J]

1

Aquaculture,

1992,102:9

—

15

[3]

AbediniS,NamdariR,LawFCP

1

Comparativepharmacokinetics

andbioavailabilityofoxytetracyclineinrainbowtroutandchinook

salmon[J]

1

Aquaculture,1998,162

(

1

)

:23

—

32

[4]

ParkED,LightnerDV,MilnerN,etal

1

Exploratorybioavailability

andpharmacokineticstudiesofsulphadimethoxineandormetoprimin

thepenaeidshrimp,Penaeusvannamei[J]

1

Aquaculture,1995,130

(

2,3

)

:113

—

128

[5]

BMG,GMO

1

f

2

phadimethoxineinthelobster

1

Homerusamericannus,followingin

2

trapericardialadministration[J]

1

Xenobiotica

1

1988,18(3):

269

—

277

[6]

JamesMO,itionofsulfadimethoxineinthelobster

(Homarusamericanus)[J]

1

Vet

1

Hum

1

Toxicol

1

,1988,30(1

suppl

1

):36

—

41

[7]

PlakasSM,DickeyRW,BarronMG,etal

1

Tissuedistributionand

renalexcretionoformetoprimafterintravascularandoraladministration

inthechannelcatfish

(

Ictaluruspunctatus

)

[J]

1

Can

1

J

1

Fish

1

Aquat

1

Sci

1

,1990,47(4):766

—

782

[8]

YangXL,LiuZZ,YokoyamaM

1

Pharmacokineticsofciprofloxac

2

inuminChinesemitten

2

handedcrab,Eriocheirsinensis[J]

1

Actahy

2

drobiologiasinic,2003,27

(

1

)

:18

—

22[

杨先乐

,

刘至治

,

横山雅

仁

.

盐酸环丙沙星在中华绒螯蟹体内药物代谢动力学研究

.

水

生生物学报

,2003,27(1):18

—

22]

[9]

FangWH,ShaoJH,ShiZH,etal

1

Analyticalmethodofnor

2

floxacininthegianttigershrimp(Penaeusmonodon)hemolymphand

briefstudyonpharmacokinetics[J]

1

ActaHydrobiologiasinic,2003,

27

(

1

)

:13

—

17[

房文红

,

邵锦华

,

施兆鸿等

.

斑节对虾血淋巴中

诺氟沙星含量测定及药代动力学

.

水生生物学报

,2003,

27(1):13

—

17]

[10]

KuemmerleH

2

P,MurakawaT,NightingaleCH,etal

1

(translated

byDepartmentofPharmacy,PeikingUnionMedicalCollegeHospital

)

1

Pharmacokineticsofantimicrobialagents:principlesmethodsapplica

2

tion[M]

1

Beijing:ChineseMedicineScienceandTechnologyPress

1

1997,9

—

44[KuemmerleH

2

P,MurakawaT,NightingaleCH

等1

抗微生物药物的药物动力学

:

原理方法应用

.

北京

:

中国医

药科技出版社

,1997,9

—

44]

[11]

ZhangYB,ZhangZX,ZhengW,etal

1

Studyonpharmacokinetics

ofnorfloxacinincarpfollowingdifferentformsadministration[J]

1

JournalofFisheriesofChina

1

2000,24(6):559

—

563[

张雅斌

,

张

祚新

,

郑伟等

.

不同给药方式下鲤对诺氟沙星的药代动力学研

究

.

水产学报

,2000,24

(

6

)

:559

—

563]

[12]

ChenWY,YinCH

1

PharmacokineticstudiesonnorfloxacininTri

2

onyxsinensis[J]

1

JournalofFisheriesofChina

1

1997,21

(

4

)

:

434

—

437[

陈文银

,

印春华

.

诺氟沙星在中华鳖体内的药代动

力学研究

.

水产学报

,1997,21(4):434

—

437]

[13]

OieS,TozerTN

1

Effectofalteredplasmaproteinbindingontheapparent

volumeofdistribution[J]..1979,68:1203

—

1208

[14]

DallW,HillBJ,RothlisbergPC,etal.

(

translatedbyChenNSet

al.).Shrimpbiology[M].Qingdao:QingdaoOceanUniversity

Press.1992,31

—

35[DallW,HillBJ,RothlisbergPC,

等

(

陈楠

生等译

)

.

对虾生物学

.

青岛

:

青岛海洋大学出版社

,1992,

31

—

35]

[15]

ZhouHW,ShenJQ,LuJQ,cokineticanalysisofen

2

terohepaticcirculationofpiroxicaminrabbits[J]

1

ActaPharmacologi

2

caSinica

1

1992,13(2):180

—

182[

周怀梧

,

沈佳庆

,

吕明等

.

吡

罗昔康在家兔体内的肠肝循环药物动力学分析

[J]

1中国药理

学报

,1992,13

(

2

)

:180

—

182]

[16]

ChenSJ,YangYM,LiuYM,etal

1

Thepharmacokineticsofdauricine

inrats[J]

1

ChinesePharmacologicalBulletin

1

2001,17

(

2

)

:225

—

229

[

陈淑娟

,

杨毅梅

,

刘奕明等蝙蝠葛碱大鼠体内药物代谢动力学

研究

.

中国药理学通报

,2001,17(2):225

—

229]

546

　水　　生　　生　　物　　学　　报

30

卷

PHARMACOKINETICSOFNORFLOXACININHEMOLYMPHFROMWHITELEG

SHRIMP,

PENAEUSVANNAMEI

FOLLOWINGINTRAMUSCLE

INJECTIONANDORALADMINISTRATION

FANGWen

2

HongandZHENGGuo

2

Xing

(

KeyLaboratoryofMarineandEstuarineFishery,MinistryofAgriculture,

EastChinaSeaFisheriesResearchInstitute,ChineseAcademyofFisheriesSciences,Shanghai

200090

)

Abstract:Thepharmacokineticsofnorfloxacinwereanalyzedinwhitelegshrimp

(

Penaeusvannamei

)

followingintramusclein

2

jectionandoraladministration

1

Thecurvilineartrendofthehemolymphconcentrationversustimedatawerealmostsimilarfollow

2

ingintramuscleinjectionatsalinitiesof1and15

1

Thehemolymphconcentrationversustimeatthesalinitiesof1pptand15ppt

werewelldescribedbyatwo

2

departmentmodel,andthepharmacokineticmodelswereC422

×

e

-91778t

+4

1

363

×

e

-

0

=35

1

atsalinityof1andC

0

=35

1

144

×

e

-131335t

01165t

+7

1

888

×

e

-01608t

atsalinityof15

1

Thereweresignificantdifferencesinsomephar

2

)

,disposi

2

macokineticparametersofnorfloxacininP

1

vannameibetweenatsalinitiesof1and15

1

Thedistributionhalf

2

life

(

t

1/2α

tionhalf

2

life(t

1/2

),areaundercurve(AUC),totalbodyclearance(CLs)andapparentvolumeofdistribution(Vd)followingin

2

β

tramuscleinjectionatsalinityof1were0

1

071h,4

1

208h,30

1

06

μ

gh/mL,332

1

7mL/kghand2016mL/kg,respectively

1

The

μ

correspondingvaluesatsalinityof15were0

1

052h,1

1

140h,15

1

61gh/mL,640

1

6mL/kghand1054mL/kg,respectively

1

Followingoraladministrationatdoseof30mg/kg,thehemolymphconcentration

2

timeprofileofnorfloxacininwhitelegshrimpex

2

hibitedtwopeaksofhemolymphnorfloxacinconcentration,whichoccurredat4hand12h,andthehemolymphnorfloxacinpeak

concentrationswere2

1

86

μ

g/mLand2

1

04

μ

g/mL,respectively

1

Theareaundercurveandtotalbodyclearancefollowingoralad

2

μ

ministrationwere43

1

50gh/mLand689

1

7mL/kgh

1

Thehemolymphconcentration

2

timeprofileofnorfloxacinfollowingoral

administrationatdoseof15mg/kgalsoexhibitedtwopeaks,whichwassimilartothatatdoseof30mg/kg

1

ButthesecondCmax

atdoseof15mg/kgoccurredat8h

1

Therewerenomarkedproportionbetweenthedosageofnorfloxacinandthehemolymphnor

2

floxacinconcentration

1

Keywords:Penaeusvannamei;Norfloxacin;Pharmacokinetics;Hemolymph