2024年4月10日发(作者：长孙同方)
CDK-5在神经病变研究现况
本文作者：张红丽刘亚玲作者单位：河北医科大学第二医院神经内科
细胞周期依赖性蛋白激酶5(CDK-5)最初是从鼠脑c-DNA库中提取克隆出来，并发
现其可以磷酸化赖氨酸-丝氨酸-脯氨酸序列的神经微丝，因与CDK家族成员CDK-1、
CDK-2分别具有58%、61%的氨基酸序列同源性，故被称为神经特异性CDC2激酶
(NCLK)［1］。CDK-5是由292个氨基酸残基组成，相对分子质量为33×103的蛋白
质，CDK-5具有高度保守性，且广泛存在于中枢神经系统中，可磷酸化一系列与细胞的
形态及动力学有关的蛋白质，目前所知道的CDK-5的底物大多数为细胞骨架蛋白、信号
转导分子和一些调节蛋白，在有丝分裂后的神经元中，CDK-5对发育的脑组织中神经元
的迁移和分化至关重要。并且在一些神经变性病，如帕金森病(Parkinsondisease，
PD)、阿尔茨海默病(Alzheimerdisease，AD)、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿病等疾病的神
经元损伤中也存在CDK-5的异常聚集。已证实CDK-5参与神经变性疾病的发生、发展
过程，因此CDK-5备受关注。
1CDK-5概述
CDK-5是脯氨酸限定性丝/苏氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶，它包含有全部保守的蛋白激酶
区域，并在第Ⅲ区域中含有CDK家族成员共有的PSTAIRE结构域［2］。现已发现受
CDK-5磷酸化的底物约20多种，其作用底物均含有一致性序列(S/T)PX(K/H/R)［3］，
具体底物包括Tau、高相对分子质量神经丝蛋白(neurofilamentH，NF-H)和囊泡蛋白
等。CDK-5在哺乳动物组织中广泛表达，以脑中表达最高，CDK-5的活性并不仅局限在
中枢神经系统［4］。CDK-5大部分以单体形式存在，只有与其特异激活因子p35、p39
结合后才具有生物活性，进而磷酸化其底物。p35-CDK-5主要分布于胞质，p39-CDK-5
主要分布于胞核，这种分布的差异也决定了两者功能的不同［5］。CDK-5通过磷酸化特
定位点来调节其激酶活性，CDK-5的活性位点有Thr14、Thr15、Alb和Ser159等，
p35通过泛素蛋白酶体系统降解，缺乏CDK-5磷酸化位点的p35突变体的稳定性增强，
半衰期延长［6］，故p35的磷酸化与蛋白酶体降解可对CDK-5活性起负性调节作用。
2CDK-5在神经系统发育中的作用
2．1CDK-5与神经元的迁移和分化
剔除CDK-5的小鼠60%在子宫内就死亡，这可能与神经系统缺陷有关，类似情况也
发生在p35－/p39－的小鼠。有趣的是这种现象完全可被植入p35启动子下游的CDK-5
基因转染所逆转，表明神经元细胞CDK-5的活性在正常的神经系统发育中起不可替代的
作用［7-8］。CDK-5激酶活性不仅存在于神经元细胞还存在于小神经胶质细胞［9］、
星形胶质细胞［10］和少突胶质细胞［11］，有学者在体内实验研究证实，CDK-5在少
突胶质细胞的分化过程中扮演重要角色［12］。正常成年哺乳动物大脑皮质的六层板层
结构是通过神经元的正确迁移而形成的，且遵循早期神经元在皮质深层，晚期神经元向外
迁移的模式，但这种皮层形成模式在CDK-5和p35突变小鼠模型中完全被打乱［13］。
Ayala等［14］报道了皮质神经元迁移中与CDK-5相互作用的一系列底物，如
MAP1b、Tau、Ndell等，这对迁移过程中CDK-5信号通路的建立有重要意义。
Miyamoto等［15］首次报道CDK5在血小板源性生长因子诱导的少突胶质前体细胞迁
移中的作用。CDK5/p35在中枢神经系统的中间神经元的定位很重要，p35缺失的小鼠
2024年4月10日发(作者：长孙同方)
CDK-5在神经病变研究现况
本文作者：张红丽刘亚玲作者单位：河北医科大学第二医院神经内科
细胞周期依赖性蛋白激酶5(CDK-5)最初是从鼠脑c-DNA库中提取克隆出来，并发
现其可以磷酸化赖氨酸-丝氨酸-脯氨酸序列的神经微丝，因与CDK家族成员CDK-1、
CDK-2分别具有58%、61%的氨基酸序列同源性，故被称为神经特异性CDC2激酶
(NCLK)［1］。CDK-5是由292个氨基酸残基组成，相对分子质量为33×103的蛋白
质，CDK-5具有高度保守性，且广泛存在于中枢神经系统中，可磷酸化一系列与细胞的
形态及动力学有关的蛋白质，目前所知道的CDK-5的底物大多数为细胞骨架蛋白、信号
转导分子和一些调节蛋白，在有丝分裂后的神经元中，CDK-5对发育的脑组织中神经元
的迁移和分化至关重要。并且在一些神经变性病，如帕金森病(Parkinsondisease，
PD)、阿尔茨海默病(Alzheimerdisease，AD)、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿病等疾病的神
经元损伤中也存在CDK-5的异常聚集。已证实CDK-5参与神经变性疾病的发生、发展
过程，因此CDK-5备受关注。
1CDK-5概述
CDK-5是脯氨酸限定性丝/苏氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶，它包含有全部保守的蛋白激酶
区域，并在第Ⅲ区域中含有CDK家族成员共有的PSTAIRE结构域［2］。现已发现受
CDK-5磷酸化的底物约20多种，其作用底物均含有一致性序列(S/T)PX(K/H/R)［3］，
具体底物包括Tau、高相对分子质量神经丝蛋白(neurofilamentH，NF-H)和囊泡蛋白
等。CDK-5在哺乳动物组织中广泛表达，以脑中表达最高，CDK-5的活性并不仅局限在
中枢神经系统［4］。CDK-5大部分以单体形式存在，只有与其特异激活因子p35、p39
结合后才具有生物活性，进而磷酸化其底物。p35-CDK-5主要分布于胞质，p39-CDK-5
主要分布于胞核，这种分布的差异也决定了两者功能的不同［5］。CDK-5通过磷酸化特
定位点来调节其激酶活性，CDK-5的活性位点有Thr14、Thr15、Alb和Ser159等，
p35通过泛素蛋白酶体系统降解，缺乏CDK-5磷酸化位点的p35突变体的稳定性增强，
半衰期延长［6］，故p35的磷酸化与蛋白酶体降解可对CDK-5活性起负性调节作用。
2CDK-5在神经系统发育中的作用
2．1CDK-5与神经元的迁移和分化
剔除CDK-5的小鼠60%在子宫内就死亡，这可能与神经系统缺陷有关，类似情况也
发生在p35－/p39－的小鼠。有趣的是这种现象完全可被植入p35启动子下游的CDK-5
基因转染所逆转，表明神经元细胞CDK-5的活性在正常的神经系统发育中起不可替代的
作用［7-8］。CDK-5激酶活性不仅存在于神经元细胞还存在于小神经胶质细胞［9］、
星形胶质细胞［10］和少突胶质细胞［11］，有学者在体内实验研究证实，CDK-5在少
突胶质细胞的分化过程中扮演重要角色［12］。正常成年哺乳动物大脑皮质的六层板层
结构是通过神经元的正确迁移而形成的，且遵循早期神经元在皮质深层，晚期神经元向外
迁移的模式，但这种皮层形成模式在CDK-5和p35突变小鼠模型中完全被打乱［13］。
Ayala等［14］报道了皮质神经元迁移中与CDK-5相互作用的一系列底物，如
MAP1b、Tau、Ndell等，这对迁移过程中CDK-5信号通路的建立有重要意义。
Miyamoto等［15］首次报道CDK5在血小板源性生长因子诱导的少突胶质前体细胞迁
移中的作用。CDK5/p35在中枢神经系统的中间神经元的定位很重要，p35缺失的小鼠