2024年5月15日发(作者：熊淑华)
Hanstzch法合成1,4二氢吡啶类衍生物研究进展
邢志华
【期刊名称】《黑龙江医药》
【年(卷),期】2012(025)004
【总页数】2页(P535-536)
【作 者】邢志华
【作者单位】哈尔滨商业大学药学院
【正文语种】中 文
【中图分类】TQ460.72
1，4－二氢吡啶(DHP)是一类重要的含氮有机化合物，具有很好的生物活性［1］。
在生物、医药、农药等方面有着广泛的用途。在多年的临床应用中，人们逐渐发现
1，4－二氢吡啶类Ca通道阻滞剂不仅可以治疗高血压、心绞痛、充血性心衰、局
部缺血，还有抗动脉粥样硬化、抑制血小板凝集和心血管保护等功能，此外还可用
于治疗肠胃疾病、雷诺氏病以及作为治疗肺动脉高压和癫痫病的辅助药物。研究该
类化合物的合成、结构和活性己成为近十年来许多化学工作者广泛关注的问题。人
们通过对二氢吡啶的结构修饰和构效关系研究，先后合成了单环、双环及多环的1，
4－二氢吡啶衍生物，以寻找新的活性物质。1，4－二氢吡啶类Ca拮抗剂的合成
主要包括1，4－二氢吡啶环的合成和的3，5－位酯基侧链的引入。1，4－二氢
吡啶环由Hanstzch［2］方法来合成，3，5－位酯基侧链的引入可直接通过
Hanstzch环合合成，也可通过酯化法或酯交换得到，下面主要介绍该类化合物的
Hanstzch合成方法。
对称的1，4－二氢吡啶类化合物，一般采用经典的Hanstzch法即一步法合成，
反应通式见图1。
以硝苯地平为例，它是一个对称的1，4－二氢吡啶二羧酸酯衍生物，其合成工艺
可采用典型的Hanstzch法合成，即一分子邻硝基苯甲醛、二分子乙酰乙酸甲酯、
过量的氨气(也可采用氨水或甲酸铵等)在甲醇中回流而得，收率65%～68%。反
应方程如图2所示。
该法需通氨气，收率不高，仅适合于对称的化合物。人们通过对该反应进行改造，
如更换氮源，溶剂，加热方式等，缩短了反应时间，提高了反应收率，减小了环境
污染。
氮源的替换，文献报道有用无机铵盐，也有用有机氨源。常用的无机铵盐有碳酸氢
铵和醋酸铵。例如:路军［3］等用碳酸氢铵代替浓氨水，乙醇中回流1.5h，合成
了一系列4－芳基－1，4－DHP化合物;屠树江［4］等以醋酸铵为氮源，在无溶
剂条件下，运用微波技术合成了许多1，4－DHP化合物;蔡小华［5］等在无溶剂
条件下，以碳酸氢铵为氮源合成了一些1，4－DHP化合物;史达清［6］等以醋酸
铵为氮源，利用相转移催化剂在水中合成了4－芳基－1，4－DHP化合物。有机
氮源代替氨气，报道的有羟胺、尿素、2－羟基乙胺［7］等。
酯的替换，人们用其它含β－二羟基结构的化合物代替乙酰乙酸乙酯，有苯甲酰乙
酸乙酯、乙酰丙酮、1，3－环己二酮等。例如:赵炳筠等［8］以苯甲酰甲酸乙醋、
醋酸按、芳香醛为原料在冰醋酸中加热回流3h，合成了2，6－二苯基－3，5－
二甲酸乙酯基－4－芳基－l，4－DHP化合物。反应如图3所示。
冯友健等［9］以5，5－二甲基 －1，3－环己二酮、醋酸铵、芳二醛为原料在乙
二醇中回流反应4h，合成了双4(H)－1，4－DHP化合物。反应如图4所示。
不对称1，4－二氢吡啶羧酸酯类若采用一步法合成，除产物外还有两个副产物，
给产品质量控制带来困难。为此，有人采用两步法合成1，4－二氢吡啶类［10－
12］。以尼群地平为例，反应方程如图5所示。第一步先合成β－氨基巴豆酸甲
酯，第二步用间硝基苯甲醛β－氨基巴豆酸甲酯和乙酰乙酸乙酯在无水乙醇中回流
得产品，经重结晶，即得成品尼群地平。总收率约51%，质量较好。
为了提高产品质量，提高收率，目前二氢吡啶类化合物的合成已趋向于三步法
［13－16］。仍以尼群地平为例，反应方程见图6，第一步以乙酰乙酸甲酯制备
β－氨基巴豆酸甲酯;第二步用间硝基苯甲醛和乙酰乙酸乙酯缩合成3－硝基亚苄基
乙酰乙酸乙酯(简称苄叉);第三步将β－氨基巴豆酸甲酯和苄叉环合成尼群地平。
从上述二氢吡啶类钙拮抗剂的合成工艺来看，一步合成法简单，但反应副产物较多，
收率偏低，且仅仅适用于合成对称的二氢吡啶类钙拮抗剂;两步法副产物较少，但
收率低;三步合成法在工艺上虽复杂些，但副产物少，产品质量高，产率高，而且
不受目标产物结构是否对称的限制，适合工业化生产。
［1］ Meijer，L.H.P.;Pandit，edron，1985，41，467.
［2］ Hantzsch， Liebigs ，1882，1，215.
［3］ 路军，白银娟，杨秉勤，等.1，4－二氢吡啶衍生物合成方法的改进和芳构
化研究.有机化学，2000，20(4):514－516.
［4］ 屠树江，高原，于晨侠，等.应用微波辐射技术一步合成4－芳基 －1，4－
二氢吡啶衍生物［J］.有机化学.2002，22(4)269－271.
［5］ 蔡小华，张国林.无溶剂一锅法合成1，4－二氢吡啶［J］.有机化学，2005，
25(8):930 －933.
［6］ 史达清，牟杰，庄启亚，等.水溶液中4－芳基－1，4－二氢吡啶衍生物的
一步合成法［J］.有机化学，2004，24(9):1042－1044.
［7］ Sabitha，G.;Reddy，G.S.K.K.;Reddy，C.S.;Yadav，edron
Lett.2003，44，4129.
［8］ 赵炳筠，朱晓晴，何佳琪，等.1，4－二氢Hantzsch吡啶衍生物的合成及
其1HNMR和荧光光谱研究［J］.高等学校化学学报1999，20(11):1733 －1737.
［9］ 冯友建;章晓镜;徐锋;利用微波技术合成4－芳基－5－甲氧羰基－6－甲基 －
3，4－二氢吡啶 －2－酮［J］.应用化学.2004，21(4):428 －429.
［10］ Tilman Heinrich，Cristian Burschka，Julie Warneck，et
metallics，2004，23:361 － 366.
［11］ Carlos ，Miguel Fau de Casa － Juana，Francisco Javier
Cillero，et sis，Platelet Aggregation Inhibitory Activity，and in
Vivo Antithrombotic Activity of Newl，4 － Dihydropyridines
［J］..，1988，31(10):1886 －1890.
［12］ Radhakrishnan Sridhar，Paramasivan T Perumal［J］.Tetrahedron.，
2005，61:2465 －2470.
［13］ 张三奇，赵德化，梅其炳，等.具有降压和降血脂活性的的二氢吡啶衍生物
的合成［J］.药学学报，1998，33(10):789－792.
［14］ Jung Hwan sis of Hantsch l，4 － dihydropyridines by
fermenting Bakers－ yeast［J］.Tetrahedron Lett.，2005，46:7329－7330.
［15］ Carlos ，Miguel Fau de Casa － Juana，Luis Santos，et al.4
－ Alkyl－ l，4 － dihydropyridines Derivatives as Specific PAF － Acether
Antagonists［J］.J .，1990，33(12):3205－3210.
［16］ Beatriz Illescas，M Angeles Martinez － Grau，Mluisa Torres，et
sis of new C60 derivatives containing biologically active 4 － aryl
－ l，4 － dihydropridines［J］.Tetrahedron Lett.，2002，43:4133 －4136.
【相关文献】
［1］ Meijer，L.H.P.;Pandit，edron，1985，41，467.
［2］ Hantzsch， Liebigs ，1882，1，215.
［3］ 路军，白银娟，杨秉勤，等.1，4－二氢吡啶衍生物合成方法的改进和芳构化研究.有机化学，
2000，20(4):514－516.
［4］ 屠树江，高原，于晨侠，等.应用微波辐射技术一步合成4－芳基 －1，4－二氢吡啶衍生物
［J］.有机化学.2002，22(4)269－271.
［5］ 蔡小华，张国林.无溶剂一锅法合成1，4－二氢吡啶［J］.有机化学，2005，25(8):930 －
933.
［6］ 史达清，牟杰，庄启亚，等.水溶液中4－芳基－1，4－二氢吡啶衍生物的一步合成法［J］.
有机化学，2004，24(9):1042－1044.
［7］ Sabitha，G.;Reddy，G.S.K.K.;Reddy，C.S.;Yadav，edron Lett.2003，44，
4129.
［8］ 赵炳筠，朱晓晴，何佳琪，等.1，4－二氢Hantzsch吡啶衍生物的合成及其1HNMR和荧
光光谱研究［J］.高等学校化学学报1999，20(11):1733 －1737.
［9］ 冯友建;章晓镜;徐锋;利用微波技术合成4－芳基－5－甲氧羰基－6－甲基 －3，4－二氢吡啶
－2－酮［J］.应用化学.2004，21(4):428 －429.
［10］ Tilman Heinrich，Cristian Burschka，Julie Warneck，et metallics，2004，
23:361 － 366.
［11］ Carlos ，Miguel Fau de Casa － Juana，Francisco Javier Cillero，et
sis，Platelet Aggregation Inhibitory Activity，and in Vivo Antithrombotic Activity
of Newl，4 － Dihydropyridines［J］..，1988，31(10):1886 －1890.
［12］ Radhakrishnan Sridhar，Paramasivan T Perumal［J］.Tetrahedron.，2005，
61:2465 －2470.
［13］ 张三奇，赵德化，梅其炳，等.具有降压和降血脂活性的的二氢吡啶衍生物的合成［J］.药
学学报，1998，33(10):789－792.
［14］ Jung Hwan sis of Hantsch l，4 － dihydropyridines by fermenting
Bakers－ yeast［J］.Tetrahedron Lett.，2005，46:7329－7330.
［15］ Carlos ，Miguel Fau de Casa － Juana，Luis Santos，et al.4－ Alkyl－ l，4
－ dihydropyridines Derivatives as Specific PAF － Acether Antagonists［J］.J .，
1990，33(12):3205－3210.
［16］ Beatriz Illescas，M Angeles Martinez － Grau，Mluisa Torres，et sis of
new C60 derivatives containing biologically active 4 － aryl － l，4 － dihydropridines
［J］.Tetrahedron Lett.，2002，43:4133 －4136.
中图分类号:TQ460.72
2024年5月15日发(作者：熊淑华)
Hanstzch法合成1,4二氢吡啶类衍生物研究进展
邢志华
【期刊名称】《黑龙江医药》
【年(卷),期】2012(025)004
【总页数】2页(P535-536)
【作 者】邢志华
【作者单位】哈尔滨商业大学药学院
【正文语种】中 文
【中图分类】TQ460.72
1，4－二氢吡啶(DHP)是一类重要的含氮有机化合物，具有很好的生物活性［1］。
在生物、医药、农药等方面有着广泛的用途。在多年的临床应用中，人们逐渐发现
1，4－二氢吡啶类Ca通道阻滞剂不仅可以治疗高血压、心绞痛、充血性心衰、局
部缺血，还有抗动脉粥样硬化、抑制血小板凝集和心血管保护等功能，此外还可用
于治疗肠胃疾病、雷诺氏病以及作为治疗肺动脉高压和癫痫病的辅助药物。研究该
类化合物的合成、结构和活性己成为近十年来许多化学工作者广泛关注的问题。人
们通过对二氢吡啶的结构修饰和构效关系研究，先后合成了单环、双环及多环的1，
4－二氢吡啶衍生物，以寻找新的活性物质。1，4－二氢吡啶类Ca拮抗剂的合成
主要包括1，4－二氢吡啶环的合成和的3，5－位酯基侧链的引入。1，4－二氢
吡啶环由Hanstzch［2］方法来合成，3，5－位酯基侧链的引入可直接通过
Hanstzch环合合成，也可通过酯化法或酯交换得到，下面主要介绍该类化合物的
Hanstzch合成方法。
对称的1，4－二氢吡啶类化合物，一般采用经典的Hanstzch法即一步法合成，
反应通式见图1。
以硝苯地平为例，它是一个对称的1，4－二氢吡啶二羧酸酯衍生物，其合成工艺
可采用典型的Hanstzch法合成，即一分子邻硝基苯甲醛、二分子乙酰乙酸甲酯、
过量的氨气(也可采用氨水或甲酸铵等)在甲醇中回流而得，收率65%～68%。反
应方程如图2所示。
该法需通氨气，收率不高，仅适合于对称的化合物。人们通过对该反应进行改造，
如更换氮源，溶剂，加热方式等，缩短了反应时间，提高了反应收率，减小了环境
污染。
氮源的替换，文献报道有用无机铵盐，也有用有机氨源。常用的无机铵盐有碳酸氢
铵和醋酸铵。例如:路军［3］等用碳酸氢铵代替浓氨水，乙醇中回流1.5h，合成
了一系列4－芳基－1，4－DHP化合物;屠树江［4］等以醋酸铵为氮源，在无溶
剂条件下，运用微波技术合成了许多1，4－DHP化合物;蔡小华［5］等在无溶剂
条件下，以碳酸氢铵为氮源合成了一些1，4－DHP化合物;史达清［6］等以醋酸
铵为氮源，利用相转移催化剂在水中合成了4－芳基－1，4－DHP化合物。有机
氮源代替氨气，报道的有羟胺、尿素、2－羟基乙胺［7］等。
酯的替换，人们用其它含β－二羟基结构的化合物代替乙酰乙酸乙酯，有苯甲酰乙
酸乙酯、乙酰丙酮、1，3－环己二酮等。例如:赵炳筠等［8］以苯甲酰甲酸乙醋、
醋酸按、芳香醛为原料在冰醋酸中加热回流3h，合成了2，6－二苯基－3，5－
二甲酸乙酯基－4－芳基－l，4－DHP化合物。反应如图3所示。
冯友健等［9］以5，5－二甲基 －1，3－环己二酮、醋酸铵、芳二醛为原料在乙
二醇中回流反应4h，合成了双4(H)－1，4－DHP化合物。反应如图4所示。
不对称1，4－二氢吡啶羧酸酯类若采用一步法合成，除产物外还有两个副产物，
给产品质量控制带来困难。为此，有人采用两步法合成1，4－二氢吡啶类［10－
12］。以尼群地平为例，反应方程如图5所示。第一步先合成β－氨基巴豆酸甲
酯，第二步用间硝基苯甲醛β－氨基巴豆酸甲酯和乙酰乙酸乙酯在无水乙醇中回流
得产品，经重结晶，即得成品尼群地平。总收率约51%，质量较好。
为了提高产品质量，提高收率，目前二氢吡啶类化合物的合成已趋向于三步法
［13－16］。仍以尼群地平为例，反应方程见图6，第一步以乙酰乙酸甲酯制备
β－氨基巴豆酸甲酯;第二步用间硝基苯甲醛和乙酰乙酸乙酯缩合成3－硝基亚苄基
乙酰乙酸乙酯(简称苄叉);第三步将β－氨基巴豆酸甲酯和苄叉环合成尼群地平。
从上述二氢吡啶类钙拮抗剂的合成工艺来看，一步合成法简单，但反应副产物较多，
收率偏低，且仅仅适用于合成对称的二氢吡啶类钙拮抗剂;两步法副产物较少，但
收率低;三步合成法在工艺上虽复杂些，但副产物少，产品质量高，产率高，而且
不受目标产物结构是否对称的限制，适合工业化生产。
［1］ Meijer，L.H.P.;Pandit，edron，1985，41，467.
［2］ Hantzsch， Liebigs ，1882，1，215.
［3］ 路军，白银娟，杨秉勤，等.1，4－二氢吡啶衍生物合成方法的改进和芳构
化研究.有机化学，2000，20(4):514－516.
［4］ 屠树江，高原，于晨侠，等.应用微波辐射技术一步合成4－芳基 －1，4－
二氢吡啶衍生物［J］.有机化学.2002，22(4)269－271.
［5］ 蔡小华，张国林.无溶剂一锅法合成1，4－二氢吡啶［J］.有机化学，2005，
25(8):930 －933.
［6］ 史达清，牟杰，庄启亚，等.水溶液中4－芳基－1，4－二氢吡啶衍生物的
一步合成法［J］.有机化学，2004，24(9):1042－1044.
［7］ Sabitha，G.;Reddy，G.S.K.K.;Reddy，C.S.;Yadav，edron
Lett.2003，44，4129.
［8］ 赵炳筠，朱晓晴，何佳琪，等.1，4－二氢Hantzsch吡啶衍生物的合成及
其1HNMR和荧光光谱研究［J］.高等学校化学学报1999，20(11):1733 －1737.
［9］ 冯友建;章晓镜;徐锋;利用微波技术合成4－芳基－5－甲氧羰基－6－甲基 －
3，4－二氢吡啶 －2－酮［J］.应用化学.2004，21(4):428 －429.
［10］ Tilman Heinrich，Cristian Burschka，Julie Warneck，et
metallics，2004，23:361 － 366.
［11］ Carlos ，Miguel Fau de Casa － Juana，Francisco Javier
Cillero，et sis，Platelet Aggregation Inhibitory Activity，and in
Vivo Antithrombotic Activity of Newl，4 － Dihydropyridines
［J］..，1988，31(10):1886 －1890.
［12］ Radhakrishnan Sridhar，Paramasivan T Perumal［J］.Tetrahedron.，
2005，61:2465 －2470.
［13］ 张三奇，赵德化，梅其炳，等.具有降压和降血脂活性的的二氢吡啶衍生物
的合成［J］.药学学报，1998，33(10):789－792.
［14］ Jung Hwan sis of Hantsch l，4 － dihydropyridines by
fermenting Bakers－ yeast［J］.Tetrahedron Lett.，2005，46:7329－7330.
［15］ Carlos ，Miguel Fau de Casa － Juana，Luis Santos，et al.4
－ Alkyl－ l，4 － dihydropyridines Derivatives as Specific PAF － Acether
Antagonists［J］.J .，1990，33(12):3205－3210.
［16］ Beatriz Illescas，M Angeles Martinez － Grau，Mluisa Torres，et
sis of new C60 derivatives containing biologically active 4 － aryl
－ l，4 － dihydropridines［J］.Tetrahedron Lett.，2002，43:4133 －4136.
【相关文献】
［1］ Meijer，L.H.P.;Pandit，edron，1985，41，467.
［2］ Hantzsch， Liebigs ，1882，1，215.
［3］ 路军，白银娟，杨秉勤，等.1，4－二氢吡啶衍生物合成方法的改进和芳构化研究.有机化学，
2000，20(4):514－516.
［4］ 屠树江，高原，于晨侠，等.应用微波辐射技术一步合成4－芳基 －1，4－二氢吡啶衍生物
［J］.有机化学.2002，22(4)269－271.
［5］ 蔡小华，张国林.无溶剂一锅法合成1，4－二氢吡啶［J］.有机化学，2005，25(8):930 －
933.
［6］ 史达清，牟杰，庄启亚，等.水溶液中4－芳基－1，4－二氢吡啶衍生物的一步合成法［J］.
有机化学，2004，24(9):1042－1044.
［7］ Sabitha，G.;Reddy，G.S.K.K.;Reddy，C.S.;Yadav，edron Lett.2003，44，
4129.
［8］ 赵炳筠，朱晓晴，何佳琪，等.1，4－二氢Hantzsch吡啶衍生物的合成及其1HNMR和荧
光光谱研究［J］.高等学校化学学报1999，20(11):1733 －1737.
［9］ 冯友建;章晓镜;徐锋;利用微波技术合成4－芳基－5－甲氧羰基－6－甲基 －3，4－二氢吡啶
－2－酮［J］.应用化学.2004，21(4):428 －429.
［10］ Tilman Heinrich，Cristian Burschka，Julie Warneck，et metallics，2004，
23:361 － 366.
［11］ Carlos ，Miguel Fau de Casa － Juana，Francisco Javier Cillero，et
sis，Platelet Aggregation Inhibitory Activity，and in Vivo Antithrombotic Activity
of Newl，4 － Dihydropyridines［J］..，1988，31(10):1886 －1890.
［12］ Radhakrishnan Sridhar，Paramasivan T Perumal［J］.Tetrahedron.，2005，
61:2465 －2470.
［13］ 张三奇，赵德化，梅其炳，等.具有降压和降血脂活性的的二氢吡啶衍生物的合成［J］.药
学学报，1998，33(10):789－792.
［14］ Jung Hwan sis of Hantsch l，4 － dihydropyridines by fermenting
Bakers－ yeast［J］.Tetrahedron Lett.，2005，46:7329－7330.
［15］ Carlos ，Miguel Fau de Casa － Juana，Luis Santos，et al.4－ Alkyl－ l，4
－ dihydropyridines Derivatives as Specific PAF － Acether Antagonists［J］.J .，
1990，33(12):3205－3210.
［16］ Beatriz Illescas，M Angeles Martinez － Grau，Mluisa Torres，et sis of
new C60 derivatives containing biologically active 4 － aryl － l，4 － dihydropridines
［J］.Tetrahedron Lett.，2002，43:4133 －4136.
中图分类号:TQ460.72