2024年5月20日发(作者：能恺)
承
德
医
学
院
学
报
JOURNAL
OF
CHENGDE
MEDICAL
UNIVERSITY
Vol.
38
No.l
2021
[14]
Eskiizmir
G,
Kezirian
E.
Is
there
a
vicious
cycle
between
continuous
positive
airway
pressure
treatment
in
obstructive
sleep
obstructive
sleep
apnea
and
laiyngophaiyngeal
reflux
disease?[J].
Med
Hypotheses,
2009,73(5):
706-708.
[15]
曲明,叶京英•阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与反流
apnea
patients
with
concomitant
gastroesophageal
reflux[J].
Chest,
2006,130(4):1003-100
&
[20]
Green
BT^
Broughton
WA,
O'Connor
JB.
Mariced
inq
)
rovement
in
nocturnal
gastroesophageal
reflux
in
a
large
cohort
of
patients
with
性疾病
[J1
冲华耳鼻咽啊颈外科杂志
,2014,
49(5):428431.
[16]
Jaimchariyatam
N,
Tantipomsinchai
W,
Desudchit
T,
et
obstructive
sleep
apnea treated
with
continuous
positive
airway
al.
Association
between
respiratory
events
and
nocturnal
gastroesophageal
reflux
events
in
patients
with
coexisting
pressure[J].
Arch
Intern
Med,
2003,163(1):
41-45.
[21]
张小萍
,
陈桂,宋丽娟
，
等•口腔矫正器在阻塞性睡眠呼吸
obstructive
sleep
apnea
and
gastroesophageal
reflux
disease[J].
Sleep
Med,
2016^2:33-3
&
暂停低通气综合征合并咽喉反流中的应用效果
[J]
.
中国医
药导报
,2020,17(21):125-128+144.
[22]
陈姗
，
李兰•并发咽喉反流的睡眠呼吸暂停低通气综合
[17]
Xavier
SD,
Moraes
JP,
Eckley
CA.
Prevalence
of
signs
and
symptoms
of
laryngopharyngeal
reflux
in
snarers
with
suspected
征儿童临床治疗初步观察
[J]
•
中华耳鼻咽喉头颈外科杂
志
,2014,49(5):379-383.
[23]
齐智伟
，
张淑君,张宇丽
，
等.手术治疗
OSA
合并咽喉反流
obstructive
sleep
apnea
卩].
Braz
J
Otorhinolaryngol,
2013,
79(5):589-593,
[18]
Rodrigues
MM,
Dibbem
RS,
Santos
VJ,
et
al.
Influence
of
obesity
on
the
correlation
between
laryngopharyngeal
reflux
and
患者的疗效分析
[J].
临床耳鼻咽喉头颈外科杂志
,2019,
33(10):923-925.
obstructive
sleep
apnea[J].
Braz
J
Otorhinolaiyngol,
2014,
80
(1):540.
(收稿日期
：
20204827)
(综述讲座栏
目编
I
辑:张玉亭)
[19]
Tawk
M,
Goodrich
S,
Kinasewitz
G,
et
al.
The
effect
of
1
week
of
探※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※
短篇报道
ATP7A
基因
c
.1450G>T
核昔酸变异致
Menkes
病
1
例并文献复习
徐德勇'
，
陆韦"
（
1
•遵义医科大学
，
贵州遵义
563003
;
2
.遵义医科大学附属医院
）
关键词
：
Menkes
病;
AITA7A
基因
；
c
.1450G>T
；
核昔酸变异
中图分类号
：
R725.8
1
临床资料
文献标识码:
A
文章编号
：
1004-6879
（
2021
）
01-0066-04
对症处理
，
病情较前好转
。
患儿发病以来
，
精神
、
吃奶可,
患儿男
,3
个月
，
矫正胎龄
2
月余
，
因
“
发育落后半个
月
，
抽搐
1
次
”
入院
。
半个月前
，
家属自觉患儿发育较同龄
儿童落后
,
表现为不能追声
、
追物
，
反应差
,
头发不长
,
皮
二便正常
。
既往无类似病史,否认家族史及头颅外伤史,
系第
1
胎第
1
产
,35+1
周早产儿
。
以
“
⑴抽搐原因:癫痫
？
⑵全面发育落后原因:遗传代谢性疾病?
”
收住院
。
入院查体:
T
36.6°C
,P
132
次/分,
R
3
做/分,
SPO?
97%
肤松弛
,
不能竖头
,病初未予重视
，
今为进一步治疗就诊
我院门诊
。
予完善血尿筛查,在等待过程中
，
患儿出现抽
（
吸氧下
）
,
wt
6kg,
头围
39cm
。
神清，
反应欠佳
，
不能抬头,
头发少而黄
，
卷曲,鼻梁低平
,
眼距稍宽
,
眼裂小
，
追声
、
追
物不能
，
呼吸规则;颜面
、甲床及耳廓较苍白
，
全身皮肤松
搐
，
表现为双目凝视
，
唇周微绡,口吐白沫,右上肢屈曲抽
动
,
左上肢强直
,
双下肢抽动
,
无二便失禁
,
无烦躁不安
,
无发热
。
门诊立即予安定静推
、
吸氧
、
保持呼吸道通畅等
*
通讯作者
・
66
・
弛,弹性差
，
未见皮疹及出血点
；
双瞳孔正大等圆
,
对光反
承
德
医
学
院
学
报
JOURNAL
OF
CHENGDE
MEDICAL
UNIVERSITY
Vol.
38
No.l
2021
射灵敏,口唇无发绡
，
咽无充血,颈软;心肺腹查体未见明显
异常,四删张力减低
，
余神经報葩未臨常
（
图
1A
、
B
）
。
辅助检查:血常规:白细胞总数
4.91X109/L,
中性粒细
胞百分比
0.19,
淋巴细胞百分比
0.64,
血红蛋白
104g/L,
血
小板
311x109
心
CRP
正常
。
血生化:肝肾功
、
电解质
、
心肌
酶及血糖未见异常
。
铜蓝蛋白
259mg/dl,
血清铜
0.8pmol/L
。
头颅
MRI
：
双侧大脑前
、
中
、
后动脉及基底动脉区
、
环池走
形多发迂曲血管影,疑烟雾病可能
（
图
1C
）
。
头颅
MRA
：
颅内多发迂曲血管影
（
图
1D
）
。
胸部
CT
提示:双肺肺炎,
双侧肋骨形态不规则
（
图
1E
）
。
膝关节平片:双侧股骨下
段干爺端增宽
,
侧棘形成
，
先期钙化带不规则
,双侧胫腓
图
1
患儿体貌特征及影像学检查结果
基因检测:北京康旭医学检验所进行家系全外显
子组测序验证结果
（
SangerW
序验证
）
，
应用多重连接探
针扩增技术检测
ATP7A
基因突变
，
在患丿
LATP7A
基因
骨近段干骷端稍增宽
（
图
1F
）
。
儿童脑电图:异常脑电图
（
双侧后头部尖波
、
尖慢波
、
棘慢波发放
）
Resell
智能发
发现
c,1450G>T
的核昔酸变异
,
半合子变异
，
为无义变
异
，
变异频率在
ExAC
、
ESP6500
、
lOOOGenomes
（
CHB
）
、
lOOOGenomes
（
CHS）
,Kangso
Health
均未收录
。
ACMG
评级
育诊断量表:
DQ=26.6,
生长发育处于重度落后水平
。脑
干听力诱发电位
：
（
1
）
双侧听神经远端或耳蜗异常可能,
120dBpeSPL
双侧
IBAEP
波潜伏期延长;
（
2
）
BAEP
听阈异
（
疑似致病
）
致病性报告:
c
.1450G>T
变异的致病性尚未见
常增高;⑶耳声发射:双侧均未引出
DPOAE
。
遗传代谢
性指标未见异常
。
ATP7A
(NM_000052)
染色体位置
文献报道
（
参考数据库:
HGMDPro
、
PubMed
、
ClinWr
）
。父
亲未发现变异
，
母亲该位点为杂合子
（
见图
2
）
o
核昔酸变
化
c
.1450G>T
氮基酸变化
外显子
/
内含子
变异类
型
变异分类
ACMG
评级
疑似致病
父亲
未发现变异
母亲
chrX:77254088
484Ter
Exon5
半合子
无义变异
杂合
变异频率
：
ExAC
ESP6500
1000
Genomes
1000
genomes(CHB)
1000
genomes(CHS)
Kangso
Health
0.0
未收录
未收录
样品
本人
未收录
检测基因
ATP7A
未收录
位置
chrX:77254088
未收录
变异情况
C.1450OT
变异类型
半合子
8
g
g
I
S
S
t
会佥会宜会会爭寺
E
・
67
・
承
德
医
学
院
学
报
JOURNAL
OF
CHENGDE
MEDICAL
UNIVERSITY
诊断与治疗:临床拟诊
Menkes
病
。住院期间
，
患儿喂
养困难，
竖头不稳
，
反复感染,多次出现抽搐
，
表现形式多
样
，
持续时间约数秒至数分钟不等,予苯巴比妥片
、
托毗
酯片抗癫痫治疗
。
因我院无组胺铜
，
家属进一步就诊于
重庆医科大学附属儿童医院
，
并最终确诊为
Menkes
病
。
2
m
Menkes
病是由于
ATP7A
基因突变导致先天性铜代谢
异常弓[起的进行性神经系统变性和结缔组织异常的
X-
连
锁隐性遗传病叫
ATP7A®
因是一种编码膜功能蛋白,位
于
Xq21.1
上的
ATP
酶家族
，
具有跨膜转运铜离子功能的离
子泵
，
当
ATP7A
酶功能缺陷时
，
铜不能由肠黏膜上皮细胞
转运至血液和其他组织中
,
导致血铜过低,诸多铜转运酶
的缺陷导致了
Menkes
病临床特征的多样性
,
如酪氨酸酶
影响毛发
、
皮肤色素的含量减少
,
细胞色素
C
氧化酶影响
神经系统
，
抗坏血酸氧化酶影响骨骼发育叫
ATP7A®
因
突变类型与
Menkes
病临床表型有关
,
经典型大部分发病
在出生后
2
〜
3
个月时
,
以反复癫痫发作为首发症状
，
易单
纯诊断为癫痫
,
此型患儿预后差
，
通常死于
3
岁前
,
不能遗
传下一代
5
而轻型及枕角综合征则多在青少年期或青少
年早期发病
，
临床以结缔组织及骨骼改变为主
,
伴认知障
碍
，
一®症状相对较轻
。
因为是
X-
连锁隐性遗传病
，
此病
虽常见于男性，但也见于少部分女性
，
可遗传至下一代
。
轻型男性患者与正常女性生育的子女中
，
男性不发病，
女
性为携带者;轻型男性患者与携带者女性生育的子女中
,
男性
50%
发病，女性
50%
发病
、
50%
为携带者;携带者女性
与正常男性生育的子女中
,50%
的男性发病
,50%
的女性
为携带者
。
约
1/3
的
Menkes
病患者没有家族史
。
目前
，
对
Menkes
病的诊断尚无金标准,主要是根据典
型的临床特征和辅助检查
、
检测进行临床诊断
,
大部分患
儿有早产病史，
在生后的
2~3
个月即发病
。
主要临床特
征
：（
1
）
癫痫频发，
形式多样
。
（
2
）
生长发育落后
，
表现为抬
头
、
翻身、
坐
、走等发育停滞或缓慢
，
智力低下
，
肌张力减
低
，
神经发育迟缓
。
（
3）
特殊面容
，
全身皮肤松弛
、白皙
、
弹
性差
。
（
4
）
头发量少
、
短、
色淡
、
卷曲、易碎
，
以两侧的额部
及枕后部为著
。
⑸可合并漏斗胸
、
脐疝
、
腹股沟疝
。
主要
辅助检查表现为
：
（
1
）
血清铜
、
铜蓝蛋白指标明显低于正
常值
。
⑵显微镜下观察能发现结节性脆发或头发呈串珠
样
°
（
3
）
MRI
表现为颅内血管迂曲
，
脑白质发育异常
，
脑萎
缩
，
硬膜下积液或基底神经节受损等改变
。
（
4
）
MRA
表现
为颅内血管迂曲,“
螺丝锥
”
样改变
。
（
5
）
脑电图提示异常
•
68
•
Vol.
38
No.l
2021
脑电图改变
。
（
6
）
X
线表现为长骨干骷端骨刺形成
，
呈
“
杯
口'祥改变
，
胸骨可见不规则膨大
。
（
7
）
听觉及视觉诱发电
位提示振幅减低或消失吧其中颅内血管迂曲是
Menkes
最为突出的表现之一
，
具有影像学诊断意义
，
确诊还需依
赖于分子遗传学检测叫
婴儿期有明显的运动发育落后
、
频繁的癫痫发作
，
而
且为早产儿
，
应考虑可能为遗传憫病
。
本例患儿父亲未
发现变异
，
变异来源于母亲,其母为杂合子
，
可能柵亲基
因突变所导致
，
符合
X
连锁隐性遗传方式
。
故为有如低
Menkes
病患儿的出生
，
需行产前诊断及遗传咨询
®
叫
我们在万方
、
中国知网和
PubMed
数据库中检索该
病
，
检索时间为
2016
〜
2020
年,国内有
51
篇相关文献报
道,国外有
70
篇相关文献报道
。
ATP7A
基因变异已经收
录达
354
种之多,
主要包括错义突变
、
无义突变
、
剪切变
异
、
小片段的缺失或插入和大片段缺失或插入阿
。
其中
最新发现的致病性变异主要有:错义突变
（
c.3028A>C
）
,
无义突变
（
c
.1642G>T
；
c.2922C>A
）
,
剪切突变
（
IVS18+1G
>A
；
IVS1O+1G>A
）
,
小片段缺失或插入
（
c.2589
_2612delinsCACAG
!
c.l642_1643insA
5
c.l027_1028insT
!
IVS20-7_IVS20-3delTTCTT
）
,
大片段缺失
（
IVS9-346_
IVS10
+
1203del
5
c.l-?_1708
+
?del5
c.3
112-?+
3112
+
?del
）
[12]
0
ATP7AK
因
c
.1450G>T
的核昔酸变异是我们首例发
现的突变位点
,
属于无义突变
,
该突变位点此前尚无报
道
。
因此
，该突变位点的发现
，
丰富了
Menkes
病的基因谱,
为开展产前诊断及遗传咨询
、
减少
Menkes
病患儿的出生
提供了分子生物学基础
，
也为
Menkes
病的诊断提供了临
床依据
。
参考文献
[1]
Ahiya
A,
Dev
K,
Tanwar
RS,
et
al.
Copper
mediated
neurological
disorder:
visions
into
amyotrophic
lateral
sclerosis,Alzheimer
and
Menkes
disease[J].
J
Trace
Elem
Med
Biol,
2015,29:11-23.
[2]
Qjha
R,
Prasad
AN.
Menkes
disease:
what
a
multidisciplinaiy
如
proach
can
do[J].
J
Multidiscip
Heallhc,
2016,9:371-385.
⑶
张培元
，
张玉琴
.Menkes
病继发癫痫:五例报告并文献复习
[J]
冲国现代神经疾病杂志
,2014,14
（
⑵
.1074-1080,
[4]
Bahi-Buisson N,
Kaminska
A,
Nabbout
R,
et
al.
Epilepsy
in
Menkes
disease:
analysis
of
clinical
stages[J]. Epilepsia,
2006,
47
（
2
）
:380-386.
[5]
Vfeima
A,
Menghani
K.
Menkes
Kinl^
Hair
DiseasefJ],
Indian
Pediatr,
2016,53
（
1
）
:86.
⑹
程晓悦
，
肖江喜,袁新宇
，
等.
Menkes
病的
MR
影像表现
[J]
・
中华放射学杂志
,2013,47
（
7
）
:
599-602.
承
德
医
学
院
学
报
JOURNAL
OF
CHENGDE
MEDICAL
UNIVERSITY
Vol.
38
No.l
2021
[7]
Gourdon
£
Sitsel
O,
Karlsen
JL,
et
al.
Structural
models
of
the
华实用儿科临床杂志
,2016,31(10):787-791.
[11]
Venna
A,
Menghani
K.
Menkes
Kinky
Hair
Disease[J].
Indian
Pediatr,
2016,53(1):86.
human
copper
P-type
ATPases
ATP7A
and
ATP7B[J]
.
Biol
Chem,
2012,393(4):205-216.
[8]
邓艳华
.Menkes
病的研究进展
[J]
•分子诊断与治疗杂志
，
[12]
Cao
B,
Yang
X,
Jiang
Y,
et
al.
Identification
of
novel
ATP7A
mutations
and
prenatal
diagnosis
in
Chinese
patients
with
Menkes
2010,2(6):424427.
[9]
黄艳
，
刘光华,王世彪
，
等•一例
Menkes
病患儿的基因变异
disease[J].
Metab
Brain
Dis,
2017,32(4):
1123-1131.
(^0^:2020-09-04)
分析
[J]
冲华医学遗传学杂志
,2020,37(4):
479482.
[10]
王爽
，
李典
・
Menkes
病临床及实验室特点与基因诊断
[JJ.
中
血浆置换治疗儿童高脂血症
1
例报告
翟慢慢
，杨佳丽
，
李巍
(郑州大学附属儿童医院
/
河南省儿童医院/郑州儿童医院
,
河南郑州
450000)
关朋
：
高脂血症;血浆置换;儿童
中图分类号
：
R725
文献标识码
：
A
文章编号
：
1004-6879(2021)01-0069-03
高脂血症是指因血脂水平异常升高
，
进而引发的内
染
、
出血点及紫瘢;前因已闭
，
双侧瞳孔等大等圆
，
直径
3mm,
对光反射迟钝
；
鼻氧管吸氧下口唇发纨颈软
；呼吸
分泌系统紊乱的疾病
，
多数患者无明显特征及表现
,
较易
忽视，
而该病不仅会导致患者血液黏稠度增加
，
进而引发
急促,
“
三凹征
”
阳性
，
双肺呼吸音粗
，
未闻及明显干湿性
心绞痛
、
心肌梗死等心血管系统疾病
,
还会诱发胆结石
、
高血压
、
肝炎等其他疾病,严重影响其生活质量闪。
传统
啰音;心音有力
，
律齐
，
未闻及明显杂音
。
腹肌稍紧张
，
肝
脾肋下未触及
，未触及包块，
肠鸣音存在
。
四肢肌张力正
的治疗方式为药物治疗
，
包括以降低血清总胆固醇及低
常
,膝腱反射存在
，
布鲁津斯基征阴性
,
双侧巴宾斯基征
阴性,双侧凯尔尼格征阴性
，
四肢末梢凉
,CRT3S
。鼻导
密度脂蛋白胆固醇水平为主的他汀类及树脂类
,
或以降
低血清三酰甘油为主的烟酸类药物
。
但研究显示
，
以上
管吸氧下监测经皮血氧饱和度可维持于
95%
以上
，
但口
唇发纣仍较显著
，
有深大呼吸
、
呼吸促表现
。
血气分析复测:体温
369C
,
吸氧量
29.0%,
酸碱度
(T)6.975
偏低
，
二氧化碳分压
(T)15.7mmHg
偏低
,(危)氧分
方法治疗效果不够理想
,
对少数患者无法有效控制其病
情发展叫基于此
，
血浆置换的问世给治疗高脂血症带来
_
定希望，
可通过血浆分离和血浆滤过,进而改善其临床
症状,对病情转归有利
,
且该疗法现已成为治疗难治性高
压
(T)35.8mmHg
偏低
,(
危濮酸氢根
3.7mmol/L
偏低
，
标准
胆固醇血症的主要治疗方案叫现选取我院
1
例儿童高脂
血症患者的病案
,
回顾该例患者临床资料
,
并对治疗方法
与治疗体会进行总结
,
以期能为日后临床中相似病例的
碱剩余
-28.0mmol/L
偏低
,
实际碱剩余
-26.2mmol/L
偏低，
血
浆晶体渗透压
314.7mOsm/kg.H2O
偏高
，
糖
23.5mmol/L
偏
高
,
乳酸
2.7mmol/L
偏高
,
钠
146mmol/L
偏高
,
钾
3.9mmol/L
,
离子钙
1.28mmol/L
偏高
，
氯
114mmol/L
偏高
，
阴离子间隙
27.5mmol/L
偏高
，
含钾阴离子间隙
31.4mmol/L
。
治疗工作提供有效参考
。
1
临床资料
患者李某
，
女性
,
11
岁
，
因
“
干呕
6h
、
腹痛
5h
伴意识障
碍
lh
”
入院
。
既往史
：
1
年前出现体重不增
，
半月前因
“
体
型偏瘦
”
于附近诊所给予中药调理
，
具体用药及剂量不
血液生化检测:总胆红素
15.6nmol/L,
结合胆红素
2.6nmol/L,
未结合胆红素
BOpmol/L,
谷丙转氨
B59.1U/L,
谷草转氨酶
20.5U/L
,
碱性磷酸酶
302.9U/L
拜-谷氨酰转
肽酶
9.0U/L,
总蛋白
68.9g/L,
白蛋白
24.1g/L,
球蛋白
44.8g/L
,
详
。
3d
前曾食用大量油腻食物,具体量不详
。
生命体征
检查:体温
36.5°C
,
脉搏
140
次
/min,
呼吸
37
次
/min,
血压
66/32mmHg,
血氧饱和度
90%
。
意识模糊,全身皮肤无黄
资助项目
：
2018
年度河南省医学科技攻关计划项目
(
2018020658)
白球比
0.5
,
乳酸脱氢酶
26
&
6U/L
,
肌酸激酶
45.2U/L
,
肌
酸激酶同工酶
12.2U/L,
甘油三脂
102.77mmol/L,
总胆固
•
69
•
2024年5月20日发(作者：能恺)
承
德
医
学
院
学
报
JOURNAL
OF
CHENGDE
MEDICAL
UNIVERSITY
Vol.
38
No.l
2021
[14]
Eskiizmir
G,
Kezirian
E.
Is
there
a
vicious
cycle
between
continuous
positive
airway
pressure
treatment
in
obstructive
sleep
obstructive
sleep
apnea
and
laiyngophaiyngeal
reflux
disease?[J].
Med
Hypotheses,
2009,73(5):
706-708.
[15]
曲明,叶京英•阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与反流
apnea
patients
with
concomitant
gastroesophageal
reflux[J].
Chest,
2006,130(4):1003-100
&
[20]
Green
BT^
Broughton
WA,
O'Connor
JB.
Mariced
inq
)
rovement
in
nocturnal
gastroesophageal
reflux
in
a
large
cohort
of
patients
with
性疾病
[J1
冲华耳鼻咽啊颈外科杂志
,2014,
49(5):428431.
[16]
Jaimchariyatam
N,
Tantipomsinchai
W,
Desudchit
T,
et
obstructive
sleep
apnea treated
with
continuous
positive
airway
al.
Association
between
respiratory
events
and
nocturnal
gastroesophageal
reflux
events
in
patients
with
coexisting
pressure[J].
Arch
Intern
Med,
2003,163(1):
41-45.
[21]
张小萍
,
陈桂,宋丽娟
，
等•口腔矫正器在阻塞性睡眠呼吸
obstructive
sleep
apnea
and
gastroesophageal
reflux
disease[J].
Sleep
Med,
2016^2:33-3
&
暂停低通气综合征合并咽喉反流中的应用效果
[J]
.
中国医
药导报
,2020,17(21):125-128+144.
[22]
陈姗
，
李兰•并发咽喉反流的睡眠呼吸暂停低通气综合
[17]
Xavier
SD,
Moraes
JP,
Eckley
CA.
Prevalence
of
signs
and
symptoms
of
laryngopharyngeal
reflux
in
snarers
with
suspected
征儿童临床治疗初步观察
[J]
•
中华耳鼻咽喉头颈外科杂
志
,2014,49(5):379-383.
[23]
齐智伟
，
张淑君,张宇丽
，
等.手术治疗
OSA
合并咽喉反流
obstructive
sleep
apnea
卩].
Braz
J
Otorhinolaryngol,
2013,
79(5):589-593,
[18]
Rodrigues
MM,
Dibbem
RS,
Santos
VJ,
et
al.
Influence
of
obesity
on
the
correlation
between
laryngopharyngeal
reflux
and
患者的疗效分析
[J].
临床耳鼻咽喉头颈外科杂志
,2019,
33(10):923-925.
obstructive
sleep
apnea[J].
Braz
J
Otorhinolaiyngol,
2014,
80
(1):540.
(收稿日期
：
20204827)
(综述讲座栏
目编
I
辑:张玉亭)
[19]
Tawk
M,
Goodrich
S,
Kinasewitz
G,
et
al.
The
effect
of
1
week
of
探※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※※
短篇报道
ATP7A
基因
c
.1450G>T
核昔酸变异致
Menkes
病
1
例并文献复习
徐德勇'
，
陆韦"
（
1
•遵义医科大学
，
贵州遵义
563003
;
2
.遵义医科大学附属医院
）
关键词
：
Menkes
病;
AITA7A
基因
；
c
.1450G>T
；
核昔酸变异
中图分类号
：
R725.8
1
临床资料
文献标识码:
A
文章编号
：
1004-6879
（
2021
）
01-0066-04
对症处理
，
病情较前好转
。
患儿发病以来
，
精神
、
吃奶可,
患儿男
,3
个月
，
矫正胎龄
2
月余
，
因
“
发育落后半个
月
，
抽搐
1
次
”
入院
。
半个月前
，
家属自觉患儿发育较同龄
儿童落后
,
表现为不能追声
、
追物
，
反应差
,
头发不长
,
皮
二便正常
。
既往无类似病史,否认家族史及头颅外伤史,
系第
1
胎第
1
产
,35+1
周早产儿
。
以
“
⑴抽搐原因:癫痫
？
⑵全面发育落后原因:遗传代谢性疾病?
”
收住院
。
入院查体:
T
36.6°C
,P
132
次/分,
R
3
做/分,
SPO?
97%
肤松弛
,
不能竖头
,病初未予重视
，
今为进一步治疗就诊
我院门诊
。
予完善血尿筛查,在等待过程中
，
患儿出现抽
（
吸氧下
）
,
wt
6kg,
头围
39cm
。
神清，
反应欠佳
，
不能抬头,
头发少而黄
，
卷曲,鼻梁低平
,
眼距稍宽
,
眼裂小
，
追声
、
追
物不能
，
呼吸规则;颜面
、甲床及耳廓较苍白
，
全身皮肤松
搐
，
表现为双目凝视
，
唇周微绡,口吐白沫,右上肢屈曲抽
动
,
左上肢强直
,
双下肢抽动
,
无二便失禁
,
无烦躁不安
,
无发热
。
门诊立即予安定静推
、
吸氧
、
保持呼吸道通畅等
*
通讯作者
・
66
・
弛,弹性差
，
未见皮疹及出血点
；
双瞳孔正大等圆
,
对光反
承
德
医
学
院
学
报
JOURNAL
OF
CHENGDE
MEDICAL
UNIVERSITY
Vol.
38
No.l
2021
射灵敏,口唇无发绡
，
咽无充血,颈软;心肺腹查体未见明显
异常,四删张力减低
，
余神经報葩未臨常
（
图
1A
、
B
）
。
辅助检查:血常规:白细胞总数
4.91X109/L,
中性粒细
胞百分比
0.19,
淋巴细胞百分比
0.64,
血红蛋白
104g/L,
血
小板
311x109
心
CRP
正常
。
血生化:肝肾功
、
电解质
、
心肌
酶及血糖未见异常
。
铜蓝蛋白
259mg/dl,
血清铜
0.8pmol/L
。
头颅
MRI
：
双侧大脑前
、
中
、
后动脉及基底动脉区
、
环池走
形多发迂曲血管影,疑烟雾病可能
（
图
1C
）
。
头颅
MRA
：
颅内多发迂曲血管影
（
图
1D
）
。
胸部
CT
提示:双肺肺炎,
双侧肋骨形态不规则
（
图
1E
）
。
膝关节平片:双侧股骨下
段干爺端增宽
,
侧棘形成
，
先期钙化带不规则
,双侧胫腓
图
1
患儿体貌特征及影像学检查结果
基因检测:北京康旭医学检验所进行家系全外显
子组测序验证结果
（
SangerW
序验证
）
，
应用多重连接探
针扩增技术检测
ATP7A
基因突变
，
在患丿
LATP7A
基因
骨近段干骷端稍增宽
（
图
1F
）
。
儿童脑电图:异常脑电图
（
双侧后头部尖波
、
尖慢波
、
棘慢波发放
）
Resell
智能发
发现
c,1450G>T
的核昔酸变异
,
半合子变异
，
为无义变
异
，
变异频率在
ExAC
、
ESP6500
、
lOOOGenomes
（
CHB
）
、
lOOOGenomes
（
CHS）
,Kangso
Health
均未收录
。
ACMG
评级
育诊断量表:
DQ=26.6,
生长发育处于重度落后水平
。脑
干听力诱发电位
：
（
1
）
双侧听神经远端或耳蜗异常可能,
120dBpeSPL
双侧
IBAEP
波潜伏期延长;
（
2
）
BAEP
听阈异
（
疑似致病
）
致病性报告:
c
.1450G>T
变异的致病性尚未见
常增高;⑶耳声发射:双侧均未引出
DPOAE
。
遗传代谢
性指标未见异常
。
ATP7A
(NM_000052)
染色体位置
文献报道
（
参考数据库:
HGMDPro
、
PubMed
、
ClinWr
）
。父
亲未发现变异
，
母亲该位点为杂合子
（
见图
2
）
o
核昔酸变
化
c
.1450G>T
氮基酸变化
外显子
/
内含子
变异类
型
变异分类
ACMG
评级
疑似致病
父亲
未发现变异
母亲
chrX:77254088
484Ter
Exon5
半合子
无义变异
杂合
变异频率
：
ExAC
ESP6500
1000
Genomes
1000
genomes(CHB)
1000
genomes(CHS)
Kangso
Health
0.0
未收录
未收录
样品
本人
未收录
检测基因
ATP7A
未收录
位置
chrX:77254088
未收录
变异情况
C.1450OT
变异类型
半合子
8
g
g
I
S
S
t
会佥会宜会会爭寺
E
・
67
・
承
德
医
学
院
学
报
JOURNAL
OF
CHENGDE
MEDICAL
UNIVERSITY
诊断与治疗:临床拟诊
Menkes
病
。住院期间
，
患儿喂
养困难，
竖头不稳
，
反复感染,多次出现抽搐
，
表现形式多
样
，
持续时间约数秒至数分钟不等,予苯巴比妥片
、
托毗
酯片抗癫痫治疗
。
因我院无组胺铜
，
家属进一步就诊于
重庆医科大学附属儿童医院
，
并最终确诊为
Menkes
病
。
2
m
Menkes
病是由于
ATP7A
基因突变导致先天性铜代谢
异常弓[起的进行性神经系统变性和结缔组织异常的
X-
连
锁隐性遗传病叫
ATP7A®
因是一种编码膜功能蛋白,位
于
Xq21.1
上的
ATP
酶家族
，
具有跨膜转运铜离子功能的离
子泵
，
当
ATP7A
酶功能缺陷时
，
铜不能由肠黏膜上皮细胞
转运至血液和其他组织中
,
导致血铜过低,诸多铜转运酶
的缺陷导致了
Menkes
病临床特征的多样性
,
如酪氨酸酶
影响毛发
、
皮肤色素的含量减少
,
细胞色素
C
氧化酶影响
神经系统
，
抗坏血酸氧化酶影响骨骼发育叫
ATP7A®
因
突变类型与
Menkes
病临床表型有关
,
经典型大部分发病
在出生后
2
〜
3
个月时
,
以反复癫痫发作为首发症状
，
易单
纯诊断为癫痫
,
此型患儿预后差
，
通常死于
3
岁前
,
不能遗
传下一代
5
而轻型及枕角综合征则多在青少年期或青少
年早期发病
，
临床以结缔组织及骨骼改变为主
,
伴认知障
碍
，
一®症状相对较轻
。
因为是
X-
连锁隐性遗传病
，
此病
虽常见于男性，但也见于少部分女性
，
可遗传至下一代
。
轻型男性患者与正常女性生育的子女中
，
男性不发病，
女
性为携带者;轻型男性患者与携带者女性生育的子女中
,
男性
50%
发病，女性
50%
发病
、
50%
为携带者;携带者女性
与正常男性生育的子女中
,50%
的男性发病
,50%
的女性
为携带者
。
约
1/3
的
Menkes
病患者没有家族史
。
目前
，
对
Menkes
病的诊断尚无金标准,主要是根据典
型的临床特征和辅助检查
、
检测进行临床诊断
,
大部分患
儿有早产病史，
在生后的
2~3
个月即发病
。
主要临床特
征
：（
1
）
癫痫频发，
形式多样
。
（
2
）
生长发育落后
，
表现为抬
头
、
翻身、
坐
、走等发育停滞或缓慢
，
智力低下
，
肌张力减
低
，
神经发育迟缓
。
（
3）
特殊面容
，
全身皮肤松弛
、白皙
、
弹
性差
。
（
4
）
头发量少
、
短、
色淡
、
卷曲、易碎
，
以两侧的额部
及枕后部为著
。
⑸可合并漏斗胸
、
脐疝
、
腹股沟疝
。
主要
辅助检查表现为
：
（
1
）
血清铜
、
铜蓝蛋白指标明显低于正
常值
。
⑵显微镜下观察能发现结节性脆发或头发呈串珠
样
°
（
3
）
MRI
表现为颅内血管迂曲
，
脑白质发育异常
，
脑萎
缩
，
硬膜下积液或基底神经节受损等改变
。
（
4
）
MRA
表现
为颅内血管迂曲,“
螺丝锥
”
样改变
。
（
5
）
脑电图提示异常
•
68
•
Vol.
38
No.l
2021
脑电图改变
。
（
6
）
X
线表现为长骨干骷端骨刺形成
，
呈
“
杯
口'祥改变
，
胸骨可见不规则膨大
。
（
7
）
听觉及视觉诱发电
位提示振幅减低或消失吧其中颅内血管迂曲是
Menkes
最为突出的表现之一
，
具有影像学诊断意义
，
确诊还需依
赖于分子遗传学检测叫
婴儿期有明显的运动发育落后
、
频繁的癫痫发作
，
而
且为早产儿
，
应考虑可能为遗传憫病
。
本例患儿父亲未
发现变异
，
变异来源于母亲,其母为杂合子
，
可能柵亲基
因突变所导致
，
符合
X
连锁隐性遗传方式
。
故为有如低
Menkes
病患儿的出生
，
需行产前诊断及遗传咨询
®
叫
我们在万方
、
中国知网和
PubMed
数据库中检索该
病
，
检索时间为
2016
〜
2020
年,国内有
51
篇相关文献报
道,国外有
70
篇相关文献报道
。
ATP7A
基因变异已经收
录达
354
种之多,
主要包括错义突变
、
无义突变
、
剪切变
异
、
小片段的缺失或插入和大片段缺失或插入阿
。
其中
最新发现的致病性变异主要有:错义突变
（
c.3028A>C
）
,
无义突变
（
c
.1642G>T
；
c.2922C>A
）
,
剪切突变
（
IVS18+1G
>A
；
IVS1O+1G>A
）
,
小片段缺失或插入
（
c.2589
_2612delinsCACAG
!
c.l642_1643insA
5
c.l027_1028insT
!
IVS20-7_IVS20-3delTTCTT
）
,
大片段缺失
（
IVS9-346_
IVS10
+
1203del
5
c.l-?_1708
+
?del5
c.3
112-?+
3112
+
?del
）
[12]
0
ATP7AK
因
c
.1450G>T
的核昔酸变异是我们首例发
现的突变位点
,
属于无义突变
,
该突变位点此前尚无报
道
。
因此
，该突变位点的发现
，
丰富了
Menkes
病的基因谱,
为开展产前诊断及遗传咨询
、
减少
Menkes
病患儿的出生
提供了分子生物学基础
，
也为
Menkes
病的诊断提供了临
床依据
。
参考文献
[1]
Ahiya
A,
Dev
K,
Tanwar
RS,
et
al.
Copper
mediated
neurological
disorder:
visions
into
amyotrophic
lateral
sclerosis,Alzheimer
and
Menkes
disease[J].
J
Trace
Elem
Med
Biol,
2015,29:11-23.
[2]
Qjha
R,
Prasad
AN.
Menkes
disease:
what
a
multidisciplinaiy
如
proach
can
do[J].
J
Multidiscip
Heallhc,
2016,9:371-385.
⑶
张培元
，
张玉琴
.Menkes
病继发癫痫:五例报告并文献复习
[J]
冲国现代神经疾病杂志
,2014,14
（
⑵
.1074-1080,
[4]
Bahi-Buisson N,
Kaminska
A,
Nabbout
R,
et
al.
Epilepsy
in
Menkes
disease:
analysis
of
clinical
stages[J]. Epilepsia,
2006,
47
（
2
）
:380-386.
[5]
Vfeima
A,
Menghani
K.
Menkes
Kinl^
Hair
DiseasefJ],
Indian
Pediatr,
2016,53
（
1
）
:86.
⑹
程晓悦
，
肖江喜,袁新宇
，
等.
Menkes
病的
MR
影像表现
[J]
・
中华放射学杂志
,2013,47
（
7
）
:
599-602.
承
德
医
学
院
学
报
JOURNAL
OF
CHENGDE
MEDICAL
UNIVERSITY
Vol.
38
No.l
2021
[7]
Gourdon
£
Sitsel
O,
Karlsen
JL,
et
al.
Structural
models
of
the
华实用儿科临床杂志
,2016,31(10):787-791.
[11]
Venna
A,
Menghani
K.
Menkes
Kinky
Hair
Disease[J].
Indian
Pediatr,
2016,53(1):86.
human
copper
P-type
ATPases
ATP7A
and
ATP7B[J]
.
Biol
Chem,
2012,393(4):205-216.
[8]
邓艳华
.Menkes
病的研究进展
[J]
•分子诊断与治疗杂志
，
[12]
Cao
B,
Yang
X,
Jiang
Y,
et
al.
Identification
of
novel
ATP7A
mutations
and
prenatal
diagnosis
in
Chinese
patients
with
Menkes
2010,2(6):424427.
[9]
黄艳
，
刘光华,王世彪
，
等•一例
Menkes
病患儿的基因变异
disease[J].
Metab
Brain
Dis,
2017,32(4):
1123-1131.
(^0^:2020-09-04)
分析
[J]
冲华医学遗传学杂志
,2020,37(4):
479482.
[10]
王爽
，
李典
・
Menkes
病临床及实验室特点与基因诊断
[JJ.
中
血浆置换治疗儿童高脂血症
1
例报告
翟慢慢
，杨佳丽
，
李巍
(郑州大学附属儿童医院
/
河南省儿童医院/郑州儿童医院
,
河南郑州
450000)
关朋
：
高脂血症;血浆置换;儿童
中图分类号
：
R725
文献标识码
：
A
文章编号
：
1004-6879(2021)01-0069-03
高脂血症是指因血脂水平异常升高
，
进而引发的内
染
、
出血点及紫瘢;前因已闭
，
双侧瞳孔等大等圆
，
直径
3mm,
对光反射迟钝
；
鼻氧管吸氧下口唇发纨颈软
；呼吸
分泌系统紊乱的疾病
，
多数患者无明显特征及表现
,
较易
忽视，
而该病不仅会导致患者血液黏稠度增加
，
进而引发
急促,
“
三凹征
”
阳性
，
双肺呼吸音粗
，
未闻及明显干湿性
心绞痛
、
心肌梗死等心血管系统疾病
,
还会诱发胆结石
、
高血压
、
肝炎等其他疾病,严重影响其生活质量闪。
传统
啰音;心音有力
，
律齐
，
未闻及明显杂音
。
腹肌稍紧张
，
肝
脾肋下未触及
，未触及包块，
肠鸣音存在
。
四肢肌张力正
的治疗方式为药物治疗
，
包括以降低血清总胆固醇及低
常
,膝腱反射存在
，
布鲁津斯基征阴性
,
双侧巴宾斯基征
阴性,双侧凯尔尼格征阴性
，
四肢末梢凉
,CRT3S
。鼻导
密度脂蛋白胆固醇水平为主的他汀类及树脂类
,
或以降
低血清三酰甘油为主的烟酸类药物
。
但研究显示
，
以上
管吸氧下监测经皮血氧饱和度可维持于
95%
以上
，
但口
唇发纣仍较显著
，
有深大呼吸
、
呼吸促表现
。
血气分析复测:体温
369C
,
吸氧量
29.0%,
酸碱度
(T)6.975
偏低
，
二氧化碳分压
(T)15.7mmHg
偏低
,(危)氧分
方法治疗效果不够理想
,
对少数患者无法有效控制其病
情发展叫基于此
，
血浆置换的问世给治疗高脂血症带来
_
定希望，
可通过血浆分离和血浆滤过,进而改善其临床
症状,对病情转归有利
,
且该疗法现已成为治疗难治性高
压
(T)35.8mmHg
偏低
,(
危濮酸氢根
3.7mmol/L
偏低
，
标准
胆固醇血症的主要治疗方案叫现选取我院
1
例儿童高脂
血症患者的病案
,
回顾该例患者临床资料
,
并对治疗方法
与治疗体会进行总结
,
以期能为日后临床中相似病例的
碱剩余
-28.0mmol/L
偏低
,
实际碱剩余
-26.2mmol/L
偏低，
血
浆晶体渗透压
314.7mOsm/kg.H2O
偏高
，
糖
23.5mmol/L
偏
高
,
乳酸
2.7mmol/L
偏高
,
钠
146mmol/L
偏高
,
钾
3.9mmol/L
,
离子钙
1.28mmol/L
偏高
，
氯
114mmol/L
偏高
，
阴离子间隙
27.5mmol/L
偏高
，
含钾阴离子间隙
31.4mmol/L
。
治疗工作提供有效参考
。
1
临床资料
患者李某
，
女性
,
11
岁
，
因
“
干呕
6h
、
腹痛
5h
伴意识障
碍
lh
”
入院
。
既往史
：
1
年前出现体重不增
，
半月前因
“
体
型偏瘦
”
于附近诊所给予中药调理
，
具体用药及剂量不
血液生化检测:总胆红素
15.6nmol/L,
结合胆红素
2.6nmol/L,
未结合胆红素
BOpmol/L,
谷丙转氨
B59.1U/L,
谷草转氨酶
20.5U/L
,
碱性磷酸酶
302.9U/L
拜-谷氨酰转
肽酶
9.0U/L,
总蛋白
68.9g/L,
白蛋白
24.1g/L,
球蛋白
44.8g/L
,
详
。
3d
前曾食用大量油腻食物,具体量不详
。
生命体征
检查:体温
36.5°C
,
脉搏
140
次
/min,
呼吸
37
次
/min,
血压
66/32mmHg,
血氧饱和度
90%
。
意识模糊,全身皮肤无黄
资助项目
：
2018
年度河南省医学科技攻关计划项目
(
2018020658)
白球比
0.5
,
乳酸脱氢酶
26
&
6U/L
,
肌酸激酶
45.2U/L
,
肌
酸激酶同工酶
12.2U/L,
甘油三脂
102.77mmol/L,
总胆固
•
69
•