2024年3月22日发(作者：元博远)
ACE2内源性激动剂DIZE对糖尿病肾病大鼠的保护作用
王园园;曹新冉;杨旻;王晓琼;于奎鹏;董波;傅余芹
【摘 要】AIM:To observed the protective effect of diminazene aceturate
( DIZE) , an angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) activator, on diabetic
nephropathy (DN) S:Male Wistar rats (n=30) were randomly
divided into normal control (NC) group, DN group and DIZE group (each
group consisted of 10 rats).The rats in DN group and DIZE group were
induced by intraperitoneal injection of streptozotocin at dose of 65
mg/ 12 weeks, the rats in DIZE group and DN group received
subcutaneous injection of DIZE (15 mg· kg -1 · d-1 ) or vehicle for 4 weeks.
The samples of blood and urine were collected at week 16, and ratio of
kidney weight to body weight (KW/BW), plasma glucose (GLU), 24 h
urinary protein (24UP) and serum creatinine (SCr) were renal
pathological changes in each group were observed by periodic acid-Schiff
( PAS) staining and immunohistochemistry .The levels of AngⅡ and Ang-
(1-7) in the plasma, and TGF-β1 and VCAM-1 in the renal tissues were
measured by ELISA .The mRNA and protein levels of collagen I and FN
were determined by quantification real-time PCR and
immunohistochemistry .The effects of DIZE on the expression of ACE2 in
DN rats were determined by Western blot .RESULTS:DIZE remarkably
increased the expression of ACE2 and Ang-(1-7) in DN ed with
NC group , the GLU, KW/BW, 24UP, SCr, and the ex-pression of collagen I ,
FN, TGF-β1 and VCAM-1 in DN group and DIZE group were
increased .However , after treatment of the DN rats with DIZE, these
indicators were decreased except the KW/ GLU showed no
significant change . CONCLUSION:DIZE raised the activity of ACE2 and
increased the expression of Ang-(1-7), thus alleviating fibrosis and
inflammation in the kidney and having therapeutic potential for diabetic
nephropathy .%目的:观察血管紧张素转换酶2(ACE2)内源性激动剂乙酰甘氨酸重
氮氨苯脒(DIZE)对糖尿病肾病(DN)大鼠的保护作用.方法:30只Wistar大鼠随机分
为正常对照组(NC组)、DN组和DIZE处理组(DIZE组).DN组与DIZE组一次性腹
腔注射链脲佐菌素(65 mg/kg)建立糖尿病模型,12周后糖尿病肾病大鼠模型建立后
给予DIZE 15 mg·kg-1·d-1或等量生理盐水皮下注射4周处理.16周末称量体重
和肾重,计算肾质量体质量比(KW/BW),收集血、尿标本,检测血糖(GLU)、24 h尿
蛋白(24UP)及血清肌酐(SCr)等指标.通过PAS染色观察各组肾脏病理变化;ELISA
法检测大鼠AngⅡ、Ang-(1-7)、TGF-β1及VCAM-1水平的变化;通过免疫组化
观察collagen I和FN蛋白表达的变化;利用实时荧光定量PCR(RT-qPCR)技术检
测大鼠肾组织collagen I和FN mRNA含量的变化;Western blot观察各组大鼠
ACE2蛋白表达的变化.结果:DIZE显著提高了糖尿病大鼠ACE2的表达(P<0.05),降
低了糖尿病大鼠血浆AngⅡ含量(P<0.05),提高了Ang-(1-7)的水平(P<0.05).与
NC组大鼠相比,DN组与DIZE组大鼠的24UP、SCr和KW/BW明显升高
(P<0.05),collagen I和FN mRNA水平及蛋白表达量增加,肾脏组织TGF-β1及
VCAM-1明显上升(P<0.05).DIZE组与DN组大鼠相比,24UP和SCr水平降低
(P<0.05),GLU和KW/BW无明显差异,collagen I和FN mRNA含量及蛋白表达
量减少,肾脏组织TGF-β1及VCAM-1水平降低(P<0.05).结论:ACE2内源性激动
剂DIZE显著提高了ACE2的活性,增加了Ang-(1-7)的含量,从而降低了肾脏纤维
化及炎症水平,并对糖尿病肾病大鼠起到保护性作用.
【期刊名称】《中国病理生理杂志》
【年(卷),期】2017(033)003
【总页数】6页(P469-474)
【关键词】糖尿病肾病;血管紧张素转换酶2;乙酰甘氨酸重氮氨苯脒
【作 者】王园园;曹新冉;杨旻;王晓琼;于奎鹏;董波;傅余芹
【作者单位】山东大学第二医院肾内科,山东济南250033;山东省立医院心内科,山
东济南250021;山东省立医院心内科,山东济南250021;山东省立医院心内科,山东
济南250021;山东省立医院心内科,山东济南250021;山东大学第二医院肾内科,山
东济南250033;山东省立医院心内科,山东济南250021;山东大学第二医院肾内科,
山东济南250033
【正文语种】中 文
【中图分类】R587.2;R363
糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是最常见的糖尿病慢性微血管并发症，
是终末期肾病(end-stage renal disease，ESRD)主要的病因[1]。研究指出肾素-
血管紧张素系统(renin-angiotesin system，RAS)经典轴的过度激活，尤其是血
管紧张素Ⅱ (angiotesin Ⅱ, AngⅡ)的产生增多在糖尿病的发生发展中起到重要作
用[2]。近年来发现的血管紧张素转换酶2(angiotensin-converting enzyme 2，
ACE2)是血管紧张素转换酶的同源类似物，是新型的独立的RAS成员[3-4]。国内
外研究表明ACE2与心肾疾病密切相关，主要功能是将AngⅡ水解为Ang-(1-7)，
从而起到抗炎及抗氧化应激等作用[5-6]。新近研究指出经典的抗锥虫药物乙酰甘
氨酸重氮氨苯脒(diminazene aceturate，DIZE)是ACE2的内源性激动剂[7]。
DIZE能够提高ACE2的活性，进而激活RAS的保护轴 ACE2/Ang-(1-7)/Mas。
DIZE作为ACE2内源性激动剂在糖尿病肾病中对机体是否具有保护性作用尚未有
明确报道。本研究主要探讨DIZE对糖尿病肾病大鼠是否具有保护性作用，从而为
临床防治糖尿病肾病提供新的思路。
健康成年雄性Wistar大鼠30只，体重200～220 g，由山东大学实验动物中心提
供。
DIZE购自Fluka；链脲佐菌素购自Sigma；高碘酸-希夫染色(periodic acid-
Schiff，PAS)染色试剂盒购自北京索莱宝科技有限公司；抗collagen I抗体购自
Abcam；抗ACE2抗体购自Abcam；抗纤维连接蛋白(fibronectin，FN)抗体购
自博奥森公司；TRIzol 试剂盒购自Invitrogen;RT-qPCR体系和SYBR Premix Ex
Taq DRR041S试剂盒为TaKaRa产品;引物由上海博尚生物技术有限公司合成；大
鼠AngⅡ检测试剂盒和Ang-(1-7)检测试剂盒购自北京冬歌伟业科技有限公司；
大鼠转化生长因子β1 (transforming growth factor-β1,TGF-β1)和血管细胞黏附
分子1(vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1) ELISA试剂盒购自北京达
科为生物技术有限公司；大鼠尿蛋白ELISA 试剂盒和大鼠血清肌酐ELISA 试剂盒
购自武汉新启迪生物科技有限公司；免疫组化试剂盒购自北京中杉金桥生物技术有
限公司；DAB显色试剂盒购自武汉博士德生物技术有限公司；RIPA 裂解液和苯甲
基磺酰氟(phenylmethylsulfonyl fluoride，PMSF)购自北京索莱宝科技有限公司。
Tween-20 和 ECL 化学发光试剂盒购自碧云天公司。
酶标仪为Thermo产品；化学发光仪(Amersham Imager 600)购自GE；
Olympus荧光显微镜购自Olympus。普通PCR仪为Eppendorf产品，RT-
qPCR扩增仪为Roche产品。
采用SPSS 17.0软件进行统计分析，数据以均数±标准差(mean±SD)表示，多组
间差异采用单因素方差分析比较，两两比较采用Bonferroni校正后的t检验，以
P<0.05为差异有统计学意义。
NC组大鼠饮水、摄食、精神、皮毛及大小便均无异常；与NC组大鼠相比。DN
组和DIZE组大鼠活动减少，体重减轻，血糖升高(P<0.05)。而DN组与DIZE干
预组大鼠的体重和血糖差异均无统计学显著性。
与NC组比较，DN组与DIZE组大鼠的肾质量体质量比、24 h尿蛋白和血清肌酐
均明显上升(P<0.05)；与DN组比较，DIZE组大鼠的 24 h尿蛋白和血清肌酐水
平降低(P<0.05)，肾质量体质量比的差异无统计学显著性，见表2。
3 PAS染色观察各组大鼠肾脏组织的病理学变化
PAS染色下可见，与NC组大鼠相比，DN组及DIZE组大鼠的肾小球系膜区系膜
细胞及细胞外基质增生，且肾小球基底膜增厚；与DN组相比，DIZE组大鼠肾小
球系膜细胞增多及系膜基质增生明显减轻，且基底膜增厚也明显减轻，见图1。
4 ELISA测定DIZE对DN大鼠血浆AngⅡ和Ang-(1-7)含量的影响
与NC组大鼠相比，DN组大鼠血浆AngⅡ水平上升，Ang-(1-7)水平下降
(P<0.05)；而与DN组大鼠相比，DIZE干预组大鼠血浆AngⅡ水平下降，Ang-
(1-7)水平上升(P<0.05)，见图2。
5 大鼠肾脏TGF-β1和VCAM-1含量的变化及分析
ELISA检测大鼠肾组织TGF-β1和VCAM-1含量，结果可见DN组大鼠肾组织中
的TGF-β1和VCAM-1含量均较NC组明显升高(P<0.05)，而DIZE干预组较
DN组大鼠明显下降，差异具有统计学显著性(P<0.05)，见图3。
6 各组大鼠肾组织collagen I和FN表达的变化
Collagen I和FN为肾小球系膜区细胞外基质的主要成分，免疫组化染色下，DN
组及DIZE组大鼠的collagen I和FN的表达较NC组增加，DIZE组较DN组大
鼠肾脏组织的collagen I和FN表达明显降低，见图4。
实时荧光定量PCR检测也显示DIZE组大鼠肾组织collagen I和FN的 mRNA水
平较DN组明显下降(P<0.05)，见图5。
7 Western blot 实验观察各组大鼠ACE2表达
DIZE可明显增加DN大鼠ACE2的表达水平(P<0.05)，见图6。
DN发病机制复杂，RAS系统激活、慢性炎症及间质纤维化等都在DN的发生发
展中起到重要作用。研究表明DN时AngⅡ水平升高，VCAM-1、TGF-β1等因
子表达增加[8]，进而促进细胞外基质如collagen I和FN的产生，促进肾脏纤维
化，加重糖尿病导致的肾脏损伤。而ACE2是最近发现的RAS新成员，ACE2主
要将AngⅡ 转化为Ang-(1-7)。Ang-(1-7)被认为是 AngⅡ的内源性拮抗因子，
过往研究表明Ang-(1-7)可以抑制 AngⅡ引起的肾间质纤维化[9]。已经有研究指
出ACE2基因过表达可减轻糖尿病导致的肾损害，其机制可能是Ang-(1-7)水平上
升，进而减轻了氧化应激水平及降低了炎症因子的表达[10]。DIZE被认为是
ACE2内源性激动剂，可提高ACE2的活性。已有研究指出DIZE能够通过抗氧化
应激改善大鼠肾缺血再灌注损伤[11]。且DIZE在肺动脉高压及缺血导致心脏重塑
的动物模型中起到保护作用[7,12]，提示DIZE可能通过抗氧化应激及抗炎改善糖
尿病导致的肾脏纤维化。
本课题组成功诱导DN模型后予以DIZE 15 mg·kg-1·d-1皮下注射4周，结果显
示DIZE能够增加DN大鼠ACE2与血浆Ang-(1-7)水平的表达，明显改善DN大
鼠的肾脏纤维化及炎症。我们分别称重了各组大鼠的体重、肾重，计算了肾质量体
质量比，检测了血糖、24 h尿蛋白、血肌酐等指标， DIZE组大鼠的24 h 尿蛋白、
血肌酐较DN组明显下降。ELISA检测DN组及DIZE组大鼠肾组织TGF-β1及
VCAM-1的含量明显高于NC组，而DIZE组大鼠TGF-β1和VCAM-1含量较
DN组降低。免疫组化及实时荧光定量PCR显示DIZE组的collagen I和FN的表
达水平较DN组明显下降。这提示DIZE能减轻糖尿病导致的肾损害，其机制可能
是DIZE提高了ACE2的活性，增加了体内Ang-(1-7)水平，进而降低了肾组织炎
症及纤维化水平。
ACE2是新发现的能拮抗RAS经典轴的保护性肽酶，具有肾脏保护性作用。DIZE
作为ACE2的内源性激动剂，能促进ACE2的表达活性，国外已有许多研究指出
DIZE具有心肾方面的保护作用。本课题研究结果表明，DIZE能通过提高ACE2的
活性，增加体内Ang-(1-7)水平，下调肾脏炎症及纤维化水平，从而延缓糖尿病肾
病的进展，为临床上糖尿病肾病的防治提供了新的思路。
2024年3月22日发(作者：元博远)
ACE2内源性激动剂DIZE对糖尿病肾病大鼠的保护作用
王园园;曹新冉;杨旻;王晓琼;于奎鹏;董波;傅余芹
【摘 要】AIM:To observed the protective effect of diminazene aceturate
( DIZE) , an angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) activator, on diabetic
nephropathy (DN) S:Male Wistar rats (n=30) were randomly
divided into normal control (NC) group, DN group and DIZE group (each
group consisted of 10 rats).The rats in DN group and DIZE group were
induced by intraperitoneal injection of streptozotocin at dose of 65
mg/ 12 weeks, the rats in DIZE group and DN group received
subcutaneous injection of DIZE (15 mg· kg -1 · d-1 ) or vehicle for 4 weeks.
The samples of blood and urine were collected at week 16, and ratio of
kidney weight to body weight (KW/BW), plasma glucose (GLU), 24 h
urinary protein (24UP) and serum creatinine (SCr) were renal
pathological changes in each group were observed by periodic acid-Schiff
( PAS) staining and immunohistochemistry .The levels of AngⅡ and Ang-
(1-7) in the plasma, and TGF-β1 and VCAM-1 in the renal tissues were
measured by ELISA .The mRNA and protein levels of collagen I and FN
were determined by quantification real-time PCR and
immunohistochemistry .The effects of DIZE on the expression of ACE2 in
DN rats were determined by Western blot .RESULTS:DIZE remarkably
increased the expression of ACE2 and Ang-(1-7) in DN ed with
NC group , the GLU, KW/BW, 24UP, SCr, and the ex-pression of collagen I ,
FN, TGF-β1 and VCAM-1 in DN group and DIZE group were
increased .However , after treatment of the DN rats with DIZE, these
indicators were decreased except the KW/ GLU showed no
significant change . CONCLUSION:DIZE raised the activity of ACE2 and
increased the expression of Ang-(1-7), thus alleviating fibrosis and
inflammation in the kidney and having therapeutic potential for diabetic
nephropathy .%目的:观察血管紧张素转换酶2(ACE2)内源性激动剂乙酰甘氨酸重
氮氨苯脒(DIZE)对糖尿病肾病(DN)大鼠的保护作用.方法:30只Wistar大鼠随机分
为正常对照组(NC组)、DN组和DIZE处理组(DIZE组).DN组与DIZE组一次性腹
腔注射链脲佐菌素(65 mg/kg)建立糖尿病模型,12周后糖尿病肾病大鼠模型建立后
给予DIZE 15 mg·kg-1·d-1或等量生理盐水皮下注射4周处理.16周末称量体重
和肾重,计算肾质量体质量比(KW/BW),收集血、尿标本,检测血糖(GLU)、24 h尿
蛋白(24UP)及血清肌酐(SCr)等指标.通过PAS染色观察各组肾脏病理变化;ELISA
法检测大鼠AngⅡ、Ang-(1-7)、TGF-β1及VCAM-1水平的变化;通过免疫组化
观察collagen I和FN蛋白表达的变化;利用实时荧光定量PCR(RT-qPCR)技术检
测大鼠肾组织collagen I和FN mRNA含量的变化;Western blot观察各组大鼠
ACE2蛋白表达的变化.结果:DIZE显著提高了糖尿病大鼠ACE2的表达(P<0.05),降
低了糖尿病大鼠血浆AngⅡ含量(P<0.05),提高了Ang-(1-7)的水平(P<0.05).与
NC组大鼠相比,DN组与DIZE组大鼠的24UP、SCr和KW/BW明显升高
(P<0.05),collagen I和FN mRNA水平及蛋白表达量增加,肾脏组织TGF-β1及
VCAM-1明显上升(P<0.05).DIZE组与DN组大鼠相比,24UP和SCr水平降低
(P<0.05),GLU和KW/BW无明显差异,collagen I和FN mRNA含量及蛋白表达
量减少,肾脏组织TGF-β1及VCAM-1水平降低(P<0.05).结论:ACE2内源性激动
剂DIZE显著提高了ACE2的活性,增加了Ang-(1-7)的含量,从而降低了肾脏纤维
化及炎症水平,并对糖尿病肾病大鼠起到保护性作用.
【期刊名称】《中国病理生理杂志》
【年(卷),期】2017(033)003
【总页数】6页(P469-474)
【关键词】糖尿病肾病;血管紧张素转换酶2;乙酰甘氨酸重氮氨苯脒
【作 者】王园园;曹新冉;杨旻;王晓琼;于奎鹏;董波;傅余芹
【作者单位】山东大学第二医院肾内科,山东济南250033;山东省立医院心内科,山
东济南250021;山东省立医院心内科,山东济南250021;山东省立医院心内科,山东
济南250021;山东省立医院心内科,山东济南250021;山东大学第二医院肾内科,山
东济南250033;山东省立医院心内科,山东济南250021;山东大学第二医院肾内科,
山东济南250033
【正文语种】中 文
【中图分类】R587.2;R363
糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是最常见的糖尿病慢性微血管并发症，
是终末期肾病(end-stage renal disease，ESRD)主要的病因[1]。研究指出肾素-
血管紧张素系统(renin-angiotesin system，RAS)经典轴的过度激活，尤其是血
管紧张素Ⅱ (angiotesin Ⅱ, AngⅡ)的产生增多在糖尿病的发生发展中起到重要作
用[2]。近年来发现的血管紧张素转换酶2(angiotensin-converting enzyme 2，
ACE2)是血管紧张素转换酶的同源类似物，是新型的独立的RAS成员[3-4]。国内
外研究表明ACE2与心肾疾病密切相关，主要功能是将AngⅡ水解为Ang-(1-7)，
从而起到抗炎及抗氧化应激等作用[5-6]。新近研究指出经典的抗锥虫药物乙酰甘
氨酸重氮氨苯脒(diminazene aceturate，DIZE)是ACE2的内源性激动剂[7]。
DIZE能够提高ACE2的活性，进而激活RAS的保护轴 ACE2/Ang-(1-7)/Mas。
DIZE作为ACE2内源性激动剂在糖尿病肾病中对机体是否具有保护性作用尚未有
明确报道。本研究主要探讨DIZE对糖尿病肾病大鼠是否具有保护性作用，从而为
临床防治糖尿病肾病提供新的思路。
健康成年雄性Wistar大鼠30只，体重200～220 g，由山东大学实验动物中心提
供。
DIZE购自Fluka；链脲佐菌素购自Sigma；高碘酸-希夫染色(periodic acid-
Schiff，PAS)染色试剂盒购自北京索莱宝科技有限公司；抗collagen I抗体购自
Abcam；抗ACE2抗体购自Abcam；抗纤维连接蛋白(fibronectin，FN)抗体购
自博奥森公司；TRIzol 试剂盒购自Invitrogen;RT-qPCR体系和SYBR Premix Ex
Taq DRR041S试剂盒为TaKaRa产品;引物由上海博尚生物技术有限公司合成；大
鼠AngⅡ检测试剂盒和Ang-(1-7)检测试剂盒购自北京冬歌伟业科技有限公司；
大鼠转化生长因子β1 (transforming growth factor-β1,TGF-β1)和血管细胞黏附
分子1(vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1) ELISA试剂盒购自北京达
科为生物技术有限公司；大鼠尿蛋白ELISA 试剂盒和大鼠血清肌酐ELISA 试剂盒
购自武汉新启迪生物科技有限公司；免疫组化试剂盒购自北京中杉金桥生物技术有
限公司；DAB显色试剂盒购自武汉博士德生物技术有限公司；RIPA 裂解液和苯甲
基磺酰氟(phenylmethylsulfonyl fluoride，PMSF)购自北京索莱宝科技有限公司。
Tween-20 和 ECL 化学发光试剂盒购自碧云天公司。
酶标仪为Thermo产品；化学发光仪(Amersham Imager 600)购自GE；
Olympus荧光显微镜购自Olympus。普通PCR仪为Eppendorf产品，RT-
qPCR扩增仪为Roche产品。
采用SPSS 17.0软件进行统计分析，数据以均数±标准差(mean±SD)表示，多组
间差异采用单因素方差分析比较，两两比较采用Bonferroni校正后的t检验，以
P<0.05为差异有统计学意义。
NC组大鼠饮水、摄食、精神、皮毛及大小便均无异常；与NC组大鼠相比。DN
组和DIZE组大鼠活动减少，体重减轻，血糖升高(P<0.05)。而DN组与DIZE干
预组大鼠的体重和血糖差异均无统计学显著性。
与NC组比较，DN组与DIZE组大鼠的肾质量体质量比、24 h尿蛋白和血清肌酐
均明显上升(P<0.05)；与DN组比较，DIZE组大鼠的 24 h尿蛋白和血清肌酐水
平降低(P<0.05)，肾质量体质量比的差异无统计学显著性，见表2。
3 PAS染色观察各组大鼠肾脏组织的病理学变化
PAS染色下可见，与NC组大鼠相比，DN组及DIZE组大鼠的肾小球系膜区系膜
细胞及细胞外基质增生，且肾小球基底膜增厚；与DN组相比，DIZE组大鼠肾小
球系膜细胞增多及系膜基质增生明显减轻，且基底膜增厚也明显减轻，见图1。
4 ELISA测定DIZE对DN大鼠血浆AngⅡ和Ang-(1-7)含量的影响
与NC组大鼠相比，DN组大鼠血浆AngⅡ水平上升，Ang-(1-7)水平下降
(P<0.05)；而与DN组大鼠相比，DIZE干预组大鼠血浆AngⅡ水平下降，Ang-
(1-7)水平上升(P<0.05)，见图2。
5 大鼠肾脏TGF-β1和VCAM-1含量的变化及分析
ELISA检测大鼠肾组织TGF-β1和VCAM-1含量，结果可见DN组大鼠肾组织中
的TGF-β1和VCAM-1含量均较NC组明显升高(P<0.05)，而DIZE干预组较
DN组大鼠明显下降，差异具有统计学显著性(P<0.05)，见图3。
6 各组大鼠肾组织collagen I和FN表达的变化
Collagen I和FN为肾小球系膜区细胞外基质的主要成分，免疫组化染色下，DN
组及DIZE组大鼠的collagen I和FN的表达较NC组增加，DIZE组较DN组大
鼠肾脏组织的collagen I和FN表达明显降低，见图4。
实时荧光定量PCR检测也显示DIZE组大鼠肾组织collagen I和FN的 mRNA水
平较DN组明显下降(P<0.05)，见图5。
7 Western blot 实验观察各组大鼠ACE2表达
DIZE可明显增加DN大鼠ACE2的表达水平(P<0.05)，见图6。
DN发病机制复杂，RAS系统激活、慢性炎症及间质纤维化等都在DN的发生发
展中起到重要作用。研究表明DN时AngⅡ水平升高，VCAM-1、TGF-β1等因
子表达增加[8]，进而促进细胞外基质如collagen I和FN的产生，促进肾脏纤维
化，加重糖尿病导致的肾脏损伤。而ACE2是最近发现的RAS新成员，ACE2主
要将AngⅡ 转化为Ang-(1-7)。Ang-(1-7)被认为是 AngⅡ的内源性拮抗因子，
过往研究表明Ang-(1-7)可以抑制 AngⅡ引起的肾间质纤维化[9]。已经有研究指
出ACE2基因过表达可减轻糖尿病导致的肾损害，其机制可能是Ang-(1-7)水平上
升，进而减轻了氧化应激水平及降低了炎症因子的表达[10]。DIZE被认为是
ACE2内源性激动剂，可提高ACE2的活性。已有研究指出DIZE能够通过抗氧化
应激改善大鼠肾缺血再灌注损伤[11]。且DIZE在肺动脉高压及缺血导致心脏重塑
的动物模型中起到保护作用[7,12]，提示DIZE可能通过抗氧化应激及抗炎改善糖
尿病导致的肾脏纤维化。
本课题组成功诱导DN模型后予以DIZE 15 mg·kg-1·d-1皮下注射4周，结果显
示DIZE能够增加DN大鼠ACE2与血浆Ang-(1-7)水平的表达，明显改善DN大
鼠的肾脏纤维化及炎症。我们分别称重了各组大鼠的体重、肾重，计算了肾质量体
质量比，检测了血糖、24 h尿蛋白、血肌酐等指标， DIZE组大鼠的24 h 尿蛋白、
血肌酐较DN组明显下降。ELISA检测DN组及DIZE组大鼠肾组织TGF-β1及
VCAM-1的含量明显高于NC组，而DIZE组大鼠TGF-β1和VCAM-1含量较
DN组降低。免疫组化及实时荧光定量PCR显示DIZE组的collagen I和FN的表
达水平较DN组明显下降。这提示DIZE能减轻糖尿病导致的肾损害，其机制可能
是DIZE提高了ACE2的活性，增加了体内Ang-(1-7)水平，进而降低了肾组织炎
症及纤维化水平。
ACE2是新发现的能拮抗RAS经典轴的保护性肽酶，具有肾脏保护性作用。DIZE
作为ACE2的内源性激动剂，能促进ACE2的表达活性，国外已有许多研究指出
DIZE具有心肾方面的保护作用。本课题研究结果表明，DIZE能通过提高ACE2的
活性，增加体内Ang-(1-7)水平，下调肾脏炎症及纤维化水平，从而延缓糖尿病肾
病的进展，为临床上糖尿病肾病的防治提供了新的思路。