2024年3月27日发(作者：徭金枝)
国际心血管病杂志
2021
年
5
月第
48
卷第
3
期
Int
J
Cardiovasc
Dis,
May
2021
,
Vol
48
,
No.
3
•
133
•
表观遗传调控在动脉粥样硬化中的研究进展
胡琳王子媛张秋芳
【
摘要
】
表观遗传是在基因组
DNA
序列不发生改变的条件下
，
基因表达发生了可
遗传性改变
。
发生动脉粥样硬化时
，
炎性细胞因子
、
氧化低密度脂蛋白和内膜下的胆固
醇晶体等刺激巨噬细胞
，
诱导其发生表观遗传学改变
，
从而导致巨噬细胞无法正常转录
。
靶向干预泡沫细胞的表观遗传改变可能是抑制巨噬细胞表型转变及降低粥样斑块形成
速度的有效治疗策略
。
组蛋白修饰异常
、
DNA
甲基化和非编码
RNA
等表观遗传改变在
调控巨噬细胞参与动脉粥样硬化炎性反应中发挥重要作用
。
【
关键词
】
动脉粥样硬化
；
巨噬细胞;表观遗传学
；
转录调控
doi
：
10.
3969/j.
issn.
16736583.
2021.
03.
002
动脉粥样硬化是心脑血管疾病的主要基础病
因
，
积极防治动脉粥样硬化能够有效降低缺血性心
脑血管疾病的发病率
1
。
动脉粥样硬化是一种以胆
1.
1
组蛋白
H3
乙酰化
研究发现
，
在动脉粥样硬化过程中
，
脂质过氧
化以及巨噬细胞所引发的炎性反应会影响巨噬细
胞转录过程中的组蛋白修饰
，
从而影响染色质开放
性
。
巨噬细胞中组蛋白
H3
乙酰化增加可使巨噬细
固醇等脂质代谢紊乱为主要特征
，
巨噬细胞吞噬脂
质诱导的慢性血管壁炎性反应
2
。
动脉粥样硬化可
使脂质沉积和坏死细胞在病灶内沉积
，
形成粥样斑
块
。
表观遗传是在
DNA
序列不发生变化的条件
下,基因表达的性状出现可遗传的表现型变化
，
主
胞产生更多开放性染色质
，
促进
DNA
与转录因子
结合
，
最终影响巨噬细胞的吞噬功能
6
。
巨噬细胞
要包括
DNA
甲基化
、
染色质重构
、
组蛋白修饰以及
X
染色体失活等
。
表观遗传在不同因素的刺激下发
在吞噬脂质的过程中
，
组蛋白
H3
第
9
位赖氨酸二
甲基化
(H3K9me2
)
和三甲基化
(
H3K9me3
)
使开放
性染色体减少
，
从而抑制基因转录
7
。
组蛋白
H3
生动态改变
，
在多种疾病的发生和发展中发挥重要
作用
3
。
在动脉粥样硬化形成的不同病理阶段
，
受
到到脂质
、
炎性因子
、
胆固醇结晶等刺激
，
不同表型
的巨噬细胞呈现出表观遗传修饰的多样性
。
第
4
位赖氨酸三甲基化
(
H3K4me3)
是基因转录启
动的标志
，
组蛋白
H3
第
4
位赖氨酸单甲基化
(H3K4me1)
通常与基因远端调控元件增强子相关,
组蛋白
H3
第
27
位赖氨酸乙酰化
(
H3K27ac)
在转
1
组蛋白修饰异常调控巨噬细胞转录
核小体是真核细胞染色质的基本单位,主要由
录起始位点附近和增强子附近较多
，
均通过影响巨
噬细胞的基因转录参与动脉粥样硬化的发生
发展囚
。
1.
2
干扰素
组蛋白和
DNA
组成,
DNA
缠绕在由组蛋白
H2A
、
H2B
、
H3
、
H4
构成的蛋白八聚体上
。
组蛋白的
N
末
端突出于核小体
，
通常发生乙酰化
、
甲基磷酸化和
泛素化等修饰
，
影响染色质开放性
，
最终影响基因
研究发现
,7
干扰素
(
IFN
y
)
可以诱导巨噬细胞
分化为
M1
型巨噬细胞
，
分泌促炎性细胞因子和趋
化因子
。
IFN
-
Y
通过抑制巨噬细胞对胆固醇的降解
及再利用过程促进泡沫细胞形成
。
在低密度脂蛋
表达
45
。
基金项目
:
国家自然科学基金
(81641140
,
81303254
)
；
十堰市科学
技术研究与开发项目计划
(2020k36
)
；
十堰市引导性科研项目
白
(LDL
)
受体敲除的动脉粥样硬化合并胰岛素抵抗
(19Y09
)
；
湖北省知识创新基金
(2018CFB522
)
；
湖北医药学院研究
生科技创新项目
(
YC2020002
)
小鼠模型中
，
抑制
IFN
y
信号通路可以降低动脉粥
样硬化的程度
，
但不影响其损伤面积
，
还可以减少
高胰岛素血症引起的主动脉根部损伤闪
。
研究发
现邛干扰素
(IFN-(3
)
通过组蛋白去乙酰化酶
1
作者单位：
442000
十堰
，
湖北医药学院基础医学院药理学教研
室(胡琳
，
长秋芳
)
药学院(王子媛
)
通信作者:张秋芳
rE-mail
：
zqf1112000@163.
com
(HDAC1
)
抑制组蛋白
H3
乙酰化
，
作用于基质金属
•
134
•
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年
5
月第
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卷第
3
期
IntJ
Cardiovasc
Dis
,
May.
2021
,
Vol.
48
,
No.
3
蛋白酶
-9C.
MMP-
9)
的启动子
，
抑制
MMP-
9
与转录
因子激活蛋白
1
的结合
，
降低
MMP-
9
的表达水平
，
从而影响巨噬细胞的吞噬功能
，
促进动脉粥样硬化
的发生囱
。
硬化的危险性明显降低
口
6
。
3
非编码
RNA
调控巨噬细胞转录
非编码
RNA
(ncRNA
)
是一类不具备编码蛋白
质功能的基因转录产物
口
7
。
在动脉粥样硬化的进
程中
，
长链非编码
RNA
(IncRNA
)
、
微小
RNA
1.
3
沉默调节蛋白
1
重组蛋白
氧化低密度脂蛋白
(oxLDL
)
是动脉粥样硬化
(miRNA)
在表观遗传调控
、
转录调控和转录后调控
多个阶段干扰基因的表达
，
调控巨噬细胞表型和炎
的主要致病因素
。
研究发现,巨噬细胞吞噬
oxLDL
是由清道夫受体
A
(SR-A
)
、
CD36
和凝集素样
oxLDL
受体
1
(LOX-1
)
等介导的
,
而沉默信息调节
因子
1CSIRT1
)
可以抑制巨噬细胞
LOX-
1
基因表
性反应
，
影响动脉粥样硬化的进程
［
18
］
。
3.
1
lncRNA
lncRNA
是一类由
RNA
聚合酶
U
合成的长度约
达
，
减少巨噬细胞对
oxLDL
的吞噬
，
从而减少内膜
下脂质沉积
，
延缓动脉粥样硬化进展
口
0
］
。
巨噬细胞
在不同因素的刺激下
，
出现组蛋白不同位点的表观
修饰
,
这些修饰是否具有相同的功能
，
以及在时间
和空间上的总体效应对巨噬细胞吞噬功能的调节
作用都需要进一步研究
。
2
DNA
甲基化调控巨噬细胞的转录
DNA
甲基化是指在
DNA
甲基化转移酶
(DNMT
)的作用下
，
在基因组
CpG
二核苷酸的胞嘧
啶
5'
碳位共价结合
1
个甲基基团
。
DNA
甲基化可
引起染色质结构
、
DNA
结构
、
DNA
稳定性及
DNA
与蛋白质相互作用方式等的改变
，
以调控基因表
达
，
参与动脉粥样硬化的发病和局部炎性反应
匚
1
。
研究发现
，
超氧化物歧化酶
(SOD)
在动脉粥样硬化
中使自由基发生歧化反应生成氧和过氧化氢
，
以防
止自由基对细胞的损伤
。
在动脉粥样硬化病程中
，
巨噬细胞内
SOD
基因的甲基化程度增强
，
细胞外
SOD
水平降低
，
对自由基的清除作用减弱
，
大量的
自由基蓄积在巨噬细胞的线粒体中
，
诱发巨噬细胞
线粒体功能障碍
，
导致细胞内部释放大量的炎性介
质
，
促使脂质沉积以及
oxLDL
生成
。
在
ApoE
-
/
-
动脉粥样硬化小鼠模型中，
DNMT1
可通
过催化巨噬细胞内
SOD
基因的甲基化
，
降低细胞
外
SOD
水平
，
加重氧化应激损伤
，
促进动脉粥样硬
化发生发展
［
1314
］
。
巨噬细胞内的
15
-脂氧合酶
(15-LOX)
属于不饱和脂肪酸的氧合酶
，
研究发现
15
LOX
基因启动子区域高度甲基化后细胞基本不
表达
15-LOX,
巨噬细胞吞噬脂质的过程中
15
LOX
甲基化水平增加
，
这使
LDL
的氧化作用增强
，
促进
了单核细胞在血管壁沉积
，
促使动脉粥样硬化发
生
［
15
］
。
动脉粥样硬化患者巨噬细胞中存在与疾病
相关的危险基因
，
在
DNA
修饰阶段,这些基因增强
子附近的组蛋白发生甲基化后
，
患者罹患动脉粥样
为
200
个核苷酸的
RNA,
通常以其在基因组中的定
位进行分类
。
lncRNA
参与基因的表观遗传学修饰
。
在单核细胞以及动脉粥样硬化的斑块中
，
lncRNA
AT
102202
表达水平较高
，
促使巨噬细胞吞噬内皮下
脂质及胆固醇
，
逐渐转变为泡沫细胞
［
18
］
。
研究发现
,
在体外培养的人
HepG2
肝细胞中
，
表没食子儿茶素
没食子酸酯可上调
lncRNA
AT
102202
的表达
，
下调
羟甲基戊二酸单酰辅酶
A
还原酶的表达
，
降低巨噬
细胞内胆固醇水平
，
减少泡沫细胞聚积
，延缓动脉粥
样硬化的病程
［
9
］
。
在
2
型糖尿病小鼠的巨噬细胞以
及动脉粥样硬化患者的单核细胞中
，
lncRNA
E330013P06
的表达上调
，
促进
M2
型巨噬细胞向
M1
型转变
，
巨噬细胞向泡沫细胞转变
，
增强了血管壁
的局部炎性反
应匚
0
。
Li
等匚
1
发现动脉粥样硬化斑
块和小鼠巨噬细胞来源的泡沫细胞中的
lncRNA
CDKN2E-AS1
表达下调
,MMP-
10
表达上调;在过表
达
lncRNA
CDKN2B-AS1
或沉默
MMP-
10
后
，
巨噬
细胞内脂质沉积减少
，
胆固醇向细胞外转移增加
，
因
此
lncRNA
CDKN2B-AS1
可能是通过
DNMT1
介导
的
MMP-
10
甲基化抑制
MMP-
10
转录
，
从而延缓动
脉粥样硬化的发生发展
。
lncRNA
在基因组中的定位
不同
，
在启动子
、
增强子和内含子区域中发挥着不同
作用
，
不同区域的
lncRNA
的时间及空间累积效应对
巨噬细胞的调控需要进一步研究
。
3.
2
miRNA
miRNA
主要通过靶向
mRNA
的
3
’
端非编码区
降解目标
mRNA
或是通过抑制其翻译调控基因表
达
。
miR-497
能够抑制巨噬细胞中
apelin
蛋白的表
达
,
apelin
蛋白可抑制巨噬细胞脂质沉积
,
miR-497
可
通过作用于
apelin
蛋白发挥抗动脉粥样硬化作
用
［
2
］
。
三磷酸腺苷结合盒转运子
A1
(ABCA1
)
可
通过调控胆固醇的逆向转运发挥抗动脉粥样硬化
作用
。
miR-20a/b
可以抑制
ABCA
1
的转录后表
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年
5
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Dis,
May.
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,
Vol.
48
,
No.
3
•
135
•
达
，
诱导巨噬细胞向泡沫细胞分化
,
促进动脉粥样
5
表观遗传酶影响粥样斑块巨噬细胞
硬化的发生
23
。
核仁蛋白
PES1
在核糖体中参与
核糖体
RNA
(r
RNA
)
前体的剪切
，
INK
4
基因座中
反义非编码
RNA(ANRIL
)
能够结合
PES
1
基因
，
泡沫细胞脂代谢相关酶的转录谱发生改变
，
如
ATP
结合盒脂质转运蛋白家族的表观遗传学改变
可使泡沫细胞获得独特的转录途径
,
oxLDL
通过激
抑制血管平滑肌细胞和巨噬细胞中
IKK
4
mRNA
活类视黄醇
X
受体
(RXRs
)
和过氧化物酶体增殖物
激活受体
(PPAR)
y
转录因子,提高脂肪酶编码基因
的表达水平
，
增强脂质处理能力
］
9
］
。
激活转录因
前体的加工和成熟
，
诱发核仁内
mRNA
前体超载
，
引起巨噬细胞凋亡
，
抑制细胞分化,从而导致动脉
粥样硬化的发生匚
24
］
。
子
3
(ATF3)
是脂滴形成的关键调节因子
，
巨噬细
miRNA
在调控基因的表达中发挥重要作用
，
胞内的
ATF3
通过抑制胆固醇
25
-
羟化酶
(
Ch
25h
)
体外合成相关
miRNA
有望成为精准治疗的方法
，
但要密切关注体外合成
miRNA
的体内靶向性及对
其他基因的异常调控
。
4
转录因子通过表观遗传激活巨噬细胞
转录因子可通过特定信号通路发挥调节动脉
粥样硬化的作用
，
如干扰素调节因子
(IRF
)
、
白细胞
介素
(IL
)
4
、
信号转导和转录激活因子
(STAT)
等
。
巨噬细胞激活受多种转录因子调控
。
研究发现
，
信
号依赖性转录因子
(
SDTF
)
可介导炎性反应
。
SDTF
属于
IRF
家族
,
IRF1
、
IRF3
、
IRF5
和
IRF8
可
使巨噬细胞发生促炎性表型转变
］
5
］
,
IRF
与
PU.
1
相互作用后作用于核因子
k
B(NF-
k
B
),
促使
NF
k
B
入核发挥作用
。
小鼠巨噬细胞的
IRF8
无上述作
用
,
SDTF
单独发挥作用
［
旳
。
IL4
主要通过信号转
导及转录激活蛋白
6(STAT6)
信号通路调节巨噬细
胞抗炎相关程序基因
，
募集组蛋白乙酰化酶复合物
参与靶基因抑制
，
在巨噬细胞活化中发挥作用
口
7
。
抑制
STAT6
结合位点缺少典型的
STAT6
模体
，
表
明
STAT6
通过间接结合或与非典型酪氨酸基序结
合抑制下游靶分子功能
。
而
IL6
受
NF
k
B
的调
控
，
又是
STAT6
的上游信号分子,可调控炎性反
应
，
因此在巨噬细胞中促炎性或抗炎性细胞因子信
号转导主要通过
NF
k
B
和
STAT
途径
］
8
］
。
胆固醇
通过转化生长因子
(TGF
)
予信号通路诱导平滑肌
细胞转变为泡沫细胞
，
这类泡沫细胞高表达
CD86
、
ATP
结合盒转运体
A1
和半乳糖凝集素
3,
靶向
TGF-(3
信号通路可从转录前抑制泡沫细胞的过度
产生
26
。
进一步利用谱系跟踪实验检测关键基因
的表达
，
可辅助理解这些表型转换的特征和潜在的
表观遗传机制
。
转录因子无论在转录水平还是在
转录后水平都直接或者间接通过某些特定的信号
通路发挥重要作用
，
然而
，
转录因子具体调控位点
以及不同信号通路之间的交互调节位点还需要进
—
步研究
。
的基因转录抑制
25
-羟基胆固醇的形成
］
0
］
。
ATF3
缺失导致
Ch
25
h
表达下调和
RXRs
配体
25
-
羟基胆
固醇的合成增加,从而诱导泡沫细胞的形成
。
高密
度脂蛋白诱导
ATF3
表达
，
其抗炎作用也取决于对
ATF3
依赖性促炎性细胞因子表达的抑制
，
从而发
挥抗动脉粥样硬化作用丽
。
Cochain
等匚
1
证明
Zeste
同源增强子
2(EZH2)
参与巨噬细胞表型的调
节
。
组蛋白甲基转移酶
EZH2
促使组蛋白
H3
第
27
位赖氨酸三甲基化
(
H3K27me3)
并与细胞因子
信号转导抑制因子
3C
SOCS
3)
启动子结合
，
抑制
SOCS
3
的表达
，
最终导致造血干细胞髓样分化
，
髓
样分化蛋白
88(MYD88
)
依赖的
NF
k
B
激活减少,
巨噬细胞促炎作用减弱匚
2
。
此类突变通常出现在
编码表观遗传酶的基因中
，
如
DNMT
、
甲基胞嘧啶
双加氧酶
2C
TET
2
)
和去甲基酶
。
研究发现
TET
2
的缺乏可部分改变巨噬细胞表型
，
加重动脉粥样硬
化的炎性反应
。
与野生型小鼠相比,动脉粥样硬化
小鼠模型体内缺失
TET
2
基因的巨噬细胞对脂多
糖
(LPS
)
、
IFN
-
Y
和
oxLDL
的刺激反应更强
，
可使
炎性细胞因子
IL-1(3
和
IL6
表达上调
，
诱发炎性反
应
，
提示
TET2
可对巨噬细胞进行调控
］
3
］
。
6
小结
动脉粥样硬化主要由炎性反应驱动
,
在复杂的
斑块微环境中
，
巨噬细胞发生大量的表观遗传改
变
，
这种改变对于动脉粥样硬化的发生发展起着双
向调节作用
。
一系列转录因子及酶的功能发生动
态变化
，
调控巨噬细胞的吞噬功能及表型转变
。
TET2JRF
等转录因子在细胞分化和连续的刺激
中对染色质进行动态修饰形成细胞记忆
，
巨噬细胞
再次遇到相同的微环境时可以迅速反应
。
表观遗
传不仅能使巨噬细胞有效地对病原性刺激快速反
应,也可能使巨噬细胞过度活化
，
从而加重动脉粥
样硬化
。
近年来
，
随着单细胞测序技术及转录本测
序技术的发展
，
对转录因子及酶的表观遗传机制已
•
136
•
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2021
年
5
月第
48
卷第
3
期
IntJCardiovascDis
,
May.
2021
,
Vol.
48
,
No.
3
有了解
，
但仍有很多问题需要进一步探索
。
动脉粥
2019
，
128
(
3
)
：
11-24
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14
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Wi
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Winther
MP
Macrophage
subsets
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样硬化不同阶段的不同表现遗传修饰是否存在协
同或拮抗作用
，
在动脉粥样硬化的发病机制中
，
如
atherosclerosisasdefinedbysingle-ce
l
technologies
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J
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J
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2020
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mitigating
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〕
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t
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RNAsin
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，
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，
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l
srevealsthepotentialroleof
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phenotype
in
macrophages
by
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inducedlongnoncodingRNA
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(
12
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Li
H
，
Han
S
，
Sun
Q
，
et
al
Long
non-coding
RNA
CDKN2B-AS1reducesinflammatoryresponseandpromotes
cholesterole
f
luxinatherosclerosisbyinhibiting
ADAM10
expression
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11
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CuiJ
，
RenZ
，
Zou
W
，
etal
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low-density
lipoprotein-induced
lipid
accumulation
in
macrophagesbyrepressingtheexpressionofapelin
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B
，
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X
，
Song
X
，
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/
b
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repression
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ATP-binding
casse
t
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HoldtLM
，
StahringerA
，
SassK
，
etal
Circularnon-coding
RNA
ANRIL
modulates
ribosomal
RNA
maturation
and
atherosclerosisin
humans
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3
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Mancino
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cis-regulatorycodelinksIRF8toconstitutiveandinducible
geneexpressionin
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国际心血管病杂志
2021
年
5
月第
48
卷第
3
期
Int
J
Cardiovasc
Dis
,
May.
2021
,
Vol.
48
,
No.
3
・
137
・
exportin
1
:
biological
relevance
in
primary
mediastinal
B-cell
[31
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Cochain
C
,
Vafadarnejad
E
,
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The
transcription
RNA-seq
reveals
the
transcriptional
landscape
and
heterogeneity
of
aortic
macrophages
in
murine
atherosclerosis
factor
STAT6
mediates
direct
repression
of
inflammatory
enhancers
and
limits
activation
of
alternatively
polarized
macrophages
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Kim
K
,
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analysis
reveals
nonfoamy
rather
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foamy
plaque
macrophages
are
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2020-05-13
修回
2021-02-03
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Circ
(本文编辑:胡晓静
)
Res
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2018
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122(12)
：
1675-1688.
To
cure
sometimes,
to
relieve
often,
$
to
comfort
always
------
(
帝时
，
去箔愈
，
纟席，
去帮助
，
总是
，
去妥慰
。
2024年3月27日发(作者：徭金枝)
国际心血管病杂志
2021
年
5
月第
48
卷第
3
期
Int
J
Cardiovasc
Dis,
May
2021
,
Vol
48
,
No.
3
•
133
•
表观遗传调控在动脉粥样硬化中的研究进展
胡琳王子媛张秋芳
【
摘要
】
表观遗传是在基因组
DNA
序列不发生改变的条件下
，
基因表达发生了可
遗传性改变
。
发生动脉粥样硬化时
，
炎性细胞因子
、
氧化低密度脂蛋白和内膜下的胆固
醇晶体等刺激巨噬细胞
，
诱导其发生表观遗传学改变
，
从而导致巨噬细胞无法正常转录
。
靶向干预泡沫细胞的表观遗传改变可能是抑制巨噬细胞表型转变及降低粥样斑块形成
速度的有效治疗策略
。
组蛋白修饰异常
、
DNA
甲基化和非编码
RNA
等表观遗传改变在
调控巨噬细胞参与动脉粥样硬化炎性反应中发挥重要作用
。
【
关键词
】
动脉粥样硬化
；
巨噬细胞;表观遗传学
；
转录调控
doi
：
10.
3969/j.
issn.
16736583.
2021.
03.
002
动脉粥样硬化是心脑血管疾病的主要基础病
因
，
积极防治动脉粥样硬化能够有效降低缺血性心
脑血管疾病的发病率
1
。
动脉粥样硬化是一种以胆
1.
1
组蛋白
H3
乙酰化
研究发现
，
在动脉粥样硬化过程中
，
脂质过氧
化以及巨噬细胞所引发的炎性反应会影响巨噬细
胞转录过程中的组蛋白修饰
，
从而影响染色质开放
性
。
巨噬细胞中组蛋白
H3
乙酰化增加可使巨噬细
固醇等脂质代谢紊乱为主要特征
，
巨噬细胞吞噬脂
质诱导的慢性血管壁炎性反应
2
。
动脉粥样硬化可
使脂质沉积和坏死细胞在病灶内沉积
，
形成粥样斑
块
。
表观遗传是在
DNA
序列不发生变化的条件
下,基因表达的性状出现可遗传的表现型变化
，
主
胞产生更多开放性染色质
，
促进
DNA
与转录因子
结合
，
最终影响巨噬细胞的吞噬功能
6
。
巨噬细胞
要包括
DNA
甲基化
、
染色质重构
、
组蛋白修饰以及
X
染色体失活等
。
表观遗传在不同因素的刺激下发
在吞噬脂质的过程中
，
组蛋白
H3
第
9
位赖氨酸二
甲基化
(H3K9me2
)
和三甲基化
(
H3K9me3
)
使开放
性染色体减少
，
从而抑制基因转录
7
。
组蛋白
H3
生动态改变
，
在多种疾病的发生和发展中发挥重要
作用
3
。
在动脉粥样硬化形成的不同病理阶段
，
受
到到脂质
、
炎性因子
、
胆固醇结晶等刺激
，
不同表型
的巨噬细胞呈现出表观遗传修饰的多样性
。
第
4
位赖氨酸三甲基化
(
H3K4me3)
是基因转录启
动的标志
，
组蛋白
H3
第
4
位赖氨酸单甲基化
(H3K4me1)
通常与基因远端调控元件增强子相关,
组蛋白
H3
第
27
位赖氨酸乙酰化
(
H3K27ac)
在转
1
组蛋白修饰异常调控巨噬细胞转录
核小体是真核细胞染色质的基本单位,主要由
录起始位点附近和增强子附近较多
，
均通过影响巨
噬细胞的基因转录参与动脉粥样硬化的发生
发展囚
。
1.
2
干扰素
组蛋白和
DNA
组成,
DNA
缠绕在由组蛋白
H2A
、
H2B
、
H3
、
H4
构成的蛋白八聚体上
。
组蛋白的
N
末
端突出于核小体
，
通常发生乙酰化
、
甲基磷酸化和
泛素化等修饰
，
影响染色质开放性
，
最终影响基因
研究发现
,7
干扰素
(
IFN
y
)
可以诱导巨噬细胞
分化为
M1
型巨噬细胞
，
分泌促炎性细胞因子和趋
化因子
。
IFN
-
Y
通过抑制巨噬细胞对胆固醇的降解
及再利用过程促进泡沫细胞形成
。
在低密度脂蛋
表达
45
。
基金项目
:
国家自然科学基金
(81641140
,
81303254
)
；
十堰市科学
技术研究与开发项目计划
(2020k36
)
；
十堰市引导性科研项目
白
(LDL
)
受体敲除的动脉粥样硬化合并胰岛素抵抗
(19Y09
)
；
湖北省知识创新基金
(2018CFB522
)
；
湖北医药学院研究
生科技创新项目
(
YC2020002
)
小鼠模型中
，
抑制
IFN
y
信号通路可以降低动脉粥
样硬化的程度
，
但不影响其损伤面积
，
还可以减少
高胰岛素血症引起的主动脉根部损伤闪
。
研究发
现邛干扰素
(IFN-(3
)
通过组蛋白去乙酰化酶
1
作者单位：
442000
十堰
，
湖北医药学院基础医学院药理学教研
室(胡琳
，
长秋芳
)
药学院(王子媛
)
通信作者:张秋芳
rE-mail
：
zqf1112000@163.
com
(HDAC1
)
抑制组蛋白
H3
乙酰化
，
作用于基质金属
•
134
•
国际心血管病杂志
2021
年
5
月第
48
卷第
3
期
IntJ
Cardiovasc
Dis
,
May.
2021
,
Vol.
48
,
No.
3
蛋白酶
-9C.
MMP-
9)
的启动子
，
抑制
MMP-
9
与转录
因子激活蛋白
1
的结合
，
降低
MMP-
9
的表达水平
，
从而影响巨噬细胞的吞噬功能
，
促进动脉粥样硬化
的发生囱
。
硬化的危险性明显降低
口
6
。
3
非编码
RNA
调控巨噬细胞转录
非编码
RNA
(ncRNA
)
是一类不具备编码蛋白
质功能的基因转录产物
口
7
。
在动脉粥样硬化的进
程中
，
长链非编码
RNA
(IncRNA
)
、
微小
RNA
1.
3
沉默调节蛋白
1
重组蛋白
氧化低密度脂蛋白
(oxLDL
)
是动脉粥样硬化
(miRNA)
在表观遗传调控
、
转录调控和转录后调控
多个阶段干扰基因的表达
，
调控巨噬细胞表型和炎
的主要致病因素
。
研究发现,巨噬细胞吞噬
oxLDL
是由清道夫受体
A
(SR-A
)
、
CD36
和凝集素样
oxLDL
受体
1
(LOX-1
)
等介导的
,
而沉默信息调节
因子
1CSIRT1
)
可以抑制巨噬细胞
LOX-
1
基因表
性反应
，
影响动脉粥样硬化的进程
［
18
］
。
3.
1
lncRNA
lncRNA
是一类由
RNA
聚合酶
U
合成的长度约
达
，
减少巨噬细胞对
oxLDL
的吞噬
，
从而减少内膜
下脂质沉积
，
延缓动脉粥样硬化进展
口
0
］
。
巨噬细胞
在不同因素的刺激下
，
出现组蛋白不同位点的表观
修饰
,
这些修饰是否具有相同的功能
，
以及在时间
和空间上的总体效应对巨噬细胞吞噬功能的调节
作用都需要进一步研究
。
2
DNA
甲基化调控巨噬细胞的转录
DNA
甲基化是指在
DNA
甲基化转移酶
(DNMT
)的作用下
，
在基因组
CpG
二核苷酸的胞嘧
啶
5'
碳位共价结合
1
个甲基基团
。
DNA
甲基化可
引起染色质结构
、
DNA
结构
、
DNA
稳定性及
DNA
与蛋白质相互作用方式等的改变
，
以调控基因表
达
，
参与动脉粥样硬化的发病和局部炎性反应
匚
1
。
研究发现
，
超氧化物歧化酶
(SOD)
在动脉粥样硬化
中使自由基发生歧化反应生成氧和过氧化氢
，
以防
止自由基对细胞的损伤
。
在动脉粥样硬化病程中
，
巨噬细胞内
SOD
基因的甲基化程度增强
，
细胞外
SOD
水平降低
，
对自由基的清除作用减弱
，
大量的
自由基蓄积在巨噬细胞的线粒体中
，
诱发巨噬细胞
线粒体功能障碍
，
导致细胞内部释放大量的炎性介
质
，
促使脂质沉积以及
oxLDL
生成
。
在
ApoE
-
/
-
动脉粥样硬化小鼠模型中，
DNMT1
可通
过催化巨噬细胞内
SOD
基因的甲基化
，
降低细胞
外
SOD
水平
，
加重氧化应激损伤
，
促进动脉粥样硬
化发生发展
［
1314
］
。
巨噬细胞内的
15
-脂氧合酶
(15-LOX)
属于不饱和脂肪酸的氧合酶
，
研究发现
15
LOX
基因启动子区域高度甲基化后细胞基本不
表达
15-LOX,
巨噬细胞吞噬脂质的过程中
15
LOX
甲基化水平增加
，
这使
LDL
的氧化作用增强
，
促进
了单核细胞在血管壁沉积
，
促使动脉粥样硬化发
生
［
15
］
。
动脉粥样硬化患者巨噬细胞中存在与疾病
相关的危险基因
，
在
DNA
修饰阶段,这些基因增强
子附近的组蛋白发生甲基化后
，
患者罹患动脉粥样
为
200
个核苷酸的
RNA,
通常以其在基因组中的定
位进行分类
。
lncRNA
参与基因的表观遗传学修饰
。
在单核细胞以及动脉粥样硬化的斑块中
，
lncRNA
AT
102202
表达水平较高
，
促使巨噬细胞吞噬内皮下
脂质及胆固醇
，
逐渐转变为泡沫细胞
［
18
］
。
研究发现
,
在体外培养的人
HepG2
肝细胞中
，
表没食子儿茶素
没食子酸酯可上调
lncRNA
AT
102202
的表达
，
下调
羟甲基戊二酸单酰辅酶
A
还原酶的表达
，
降低巨噬
细胞内胆固醇水平
，
减少泡沫细胞聚积
，延缓动脉粥
样硬化的病程
［
9
］
。
在
2
型糖尿病小鼠的巨噬细胞以
及动脉粥样硬化患者的单核细胞中
，
lncRNA
E330013P06
的表达上调
，
促进
M2
型巨噬细胞向
M1
型转变
，
巨噬细胞向泡沫细胞转变
，
增强了血管壁
的局部炎性反
应匚
0
。
Li
等匚
1
发现动脉粥样硬化斑
块和小鼠巨噬细胞来源的泡沫细胞中的
lncRNA
CDKN2E-AS1
表达下调
,MMP-
10
表达上调;在过表
达
lncRNA
CDKN2B-AS1
或沉默
MMP-
10
后
，
巨噬
细胞内脂质沉积减少
，
胆固醇向细胞外转移增加
，
因
此
lncRNA
CDKN2B-AS1
可能是通过
DNMT1
介导
的
MMP-
10
甲基化抑制
MMP-
10
转录
，
从而延缓动
脉粥样硬化的发生发展
。
lncRNA
在基因组中的定位
不同
，
在启动子
、
增强子和内含子区域中发挥着不同
作用
，
不同区域的
lncRNA
的时间及空间累积效应对
巨噬细胞的调控需要进一步研究
。
3.
2
miRNA
miRNA
主要通过靶向
mRNA
的
3
’
端非编码区
降解目标
mRNA
或是通过抑制其翻译调控基因表
达
。
miR-497
能够抑制巨噬细胞中
apelin
蛋白的表
达
,
apelin
蛋白可抑制巨噬细胞脂质沉积
,
miR-497
可
通过作用于
apelin
蛋白发挥抗动脉粥样硬化作
用
［
2
］
。
三磷酸腺苷结合盒转运子
A1
(ABCA1
)
可
通过调控胆固醇的逆向转运发挥抗动脉粥样硬化
作用
。
miR-20a/b
可以抑制
ABCA
1
的转录后表
国际心血管病杂志
2021
年
5
月第
48
卷第
3
期
Int
J
Cardiovasc
Dis,
May.
2021
,
Vol.
48
,
No.
3
•
135
•
达
，
诱导巨噬细胞向泡沫细胞分化
,
促进动脉粥样
5
表观遗传酶影响粥样斑块巨噬细胞
硬化的发生
23
。
核仁蛋白
PES1
在核糖体中参与
核糖体
RNA
(r
RNA
)
前体的剪切
，
INK
4
基因座中
反义非编码
RNA(ANRIL
)
能够结合
PES
1
基因
，
泡沫细胞脂代谢相关酶的转录谱发生改变
，
如
ATP
结合盒脂质转运蛋白家族的表观遗传学改变
可使泡沫细胞获得独特的转录途径
,
oxLDL
通过激
抑制血管平滑肌细胞和巨噬细胞中
IKK
4
mRNA
活类视黄醇
X
受体
(RXRs
)
和过氧化物酶体增殖物
激活受体
(PPAR)
y
转录因子,提高脂肪酶编码基因
的表达水平
，
增强脂质处理能力
］
9
］
。
激活转录因
前体的加工和成熟
，
诱发核仁内
mRNA
前体超载
，
引起巨噬细胞凋亡
，
抑制细胞分化,从而导致动脉
粥样硬化的发生匚
24
］
。
子
3
(ATF3)
是脂滴形成的关键调节因子
，
巨噬细
miRNA
在调控基因的表达中发挥重要作用
，
胞内的
ATF3
通过抑制胆固醇
25
-
羟化酶
(
Ch
25h
)
体外合成相关
miRNA
有望成为精准治疗的方法
，
但要密切关注体外合成
miRNA
的体内靶向性及对
其他基因的异常调控
。
4
转录因子通过表观遗传激活巨噬细胞
转录因子可通过特定信号通路发挥调节动脉
粥样硬化的作用
，
如干扰素调节因子
(IRF
)
、
白细胞
介素
(IL
)
4
、
信号转导和转录激活因子
(STAT)
等
。
巨噬细胞激活受多种转录因子调控
。
研究发现
，
信
号依赖性转录因子
(
SDTF
)
可介导炎性反应
。
SDTF
属于
IRF
家族
,
IRF1
、
IRF3
、
IRF5
和
IRF8
可
使巨噬细胞发生促炎性表型转变
］
5
］
,
IRF
与
PU.
1
相互作用后作用于核因子
k
B(NF-
k
B
),
促使
NF
k
B
入核发挥作用
。
小鼠巨噬细胞的
IRF8
无上述作
用
,
SDTF
单独发挥作用
［
旳
。
IL4
主要通过信号转
导及转录激活蛋白
6(STAT6)
信号通路调节巨噬细
胞抗炎相关程序基因
，
募集组蛋白乙酰化酶复合物
参与靶基因抑制
，
在巨噬细胞活化中发挥作用
口
7
。
抑制
STAT6
结合位点缺少典型的
STAT6
模体
，
表
明
STAT6
通过间接结合或与非典型酪氨酸基序结
合抑制下游靶分子功能
。
而
IL6
受
NF
k
B
的调
控
，
又是
STAT6
的上游信号分子,可调控炎性反
应
，
因此在巨噬细胞中促炎性或抗炎性细胞因子信
号转导主要通过
NF
k
B
和
STAT
途径
］
8
］
。
胆固醇
通过转化生长因子
(TGF
)
予信号通路诱导平滑肌
细胞转变为泡沫细胞
，
这类泡沫细胞高表达
CD86
、
ATP
结合盒转运体
A1
和半乳糖凝集素
3,
靶向
TGF-(3
信号通路可从转录前抑制泡沫细胞的过度
产生
26
。
进一步利用谱系跟踪实验检测关键基因
的表达
，
可辅助理解这些表型转换的特征和潜在的
表观遗传机制
。
转录因子无论在转录水平还是在
转录后水平都直接或者间接通过某些特定的信号
通路发挥重要作用
，
然而
，
转录因子具体调控位点
以及不同信号通路之间的交互调节位点还需要进
—
步研究
。
的基因转录抑制
25
-羟基胆固醇的形成
］
0
］
。
ATF3
缺失导致
Ch
25
h
表达下调和
RXRs
配体
25
-
羟基胆
固醇的合成增加,从而诱导泡沫细胞的形成
。
高密
度脂蛋白诱导
ATF3
表达
，
其抗炎作用也取决于对
ATF3
依赖性促炎性细胞因子表达的抑制
，
从而发
挥抗动脉粥样硬化作用丽
。
Cochain
等匚
1
证明
Zeste
同源增强子
2(EZH2)
参与巨噬细胞表型的调
节
。
组蛋白甲基转移酶
EZH2
促使组蛋白
H3
第
27
位赖氨酸三甲基化
(
H3K27me3)
并与细胞因子
信号转导抑制因子
3C
SOCS
3)
启动子结合
，
抑制
SOCS
3
的表达
，
最终导致造血干细胞髓样分化
，
髓
样分化蛋白
88(MYD88
)
依赖的
NF
k
B
激活减少,
巨噬细胞促炎作用减弱匚
2
。
此类突变通常出现在
编码表观遗传酶的基因中
，
如
DNMT
、
甲基胞嘧啶
双加氧酶
2C
TET
2
)
和去甲基酶
。
研究发现
TET
2
的缺乏可部分改变巨噬细胞表型
，
加重动脉粥样硬
化的炎性反应
。
与野生型小鼠相比,动脉粥样硬化
小鼠模型体内缺失
TET
2
基因的巨噬细胞对脂多
糖
(LPS
)
、
IFN
-
Y
和
oxLDL
的刺激反应更强
，
可使
炎性细胞因子
IL-1(3
和
IL6
表达上调
，
诱发炎性反
应
，
提示
TET2
可对巨噬细胞进行调控
］
3
］
。
6
小结
动脉粥样硬化主要由炎性反应驱动
,
在复杂的
斑块微环境中
，
巨噬细胞发生大量的表观遗传改
变
，
这种改变对于动脉粥样硬化的发生发展起着双
向调节作用
。
一系列转录因子及酶的功能发生动
态变化
，
调控巨噬细胞的吞噬功能及表型转变
。
TET2JRF
等转录因子在细胞分化和连续的刺激
中对染色质进行动态修饰形成细胞记忆
，
巨噬细胞
再次遇到相同的微环境时可以迅速反应
。
表观遗
传不仅能使巨噬细胞有效地对病原性刺激快速反
应,也可能使巨噬细胞过度活化
，
从而加重动脉粥
样硬化
。
近年来
，
随着单细胞测序技术及转录本测
序技术的发展
，
对转录因子及酶的表观遗传机制已
•
136
•
国际心血管病杂志
2021
年
5
月第
48
卷第
3
期
IntJCardiovascDis
,
May.
2021
,
Vol.
48
,
No.
3
有了解
，
但仍有很多问题需要进一步探索
。
动脉粥
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128
(
3
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11-24
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MP
Macrophage
subsets
in
样硬化不同阶段的不同表现遗传修饰是否存在协
同或拮抗作用
，
在动脉粥样硬化的发病机制中
，
如
atherosclerosisasdefinedbysingle-ce
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〕
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3
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H
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mi
l
ionsofyearsafter
ancientlossofaDeNovomethyltransferase
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t
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in
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by
a
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inducedlongnoncodingRNA
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(
12
)
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[
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Li
H
，
Han
S
，
Sun
Q
，
et
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Long
non-coding
RNA
CDKN2B-AS1reducesinflammatoryresponseandpromotes
cholesterole
f
luxinatherosclerosisbyinhibiting
ADAM10
expression
[
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(
Albany
NY
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11
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CuiJ
，
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，
Zou
W
，
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miR-497acceleratesoxidized
low-density
lipoprotein-induced
lipid
accumulation
in
macrophagesbyrepressingtheexpressionofapelin
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l
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(
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B
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X
，
Song
X
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/
b
regulates
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e
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repression
of
ATP-binding
casse
t
e
transporter
A1
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l
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HoldtLM
，
StahringerA
，
SassK
，
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Circularnon-coding
RNA
ANRIL
modulates
ribosomal
RNA
maturation
and
atherosclerosisin
humans
[
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7
(
3
)
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R,
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determinemacrophagephenotypepolarization
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A
,
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A
,
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I
,
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A
dual
cis-regulatorycodelinksIRF8toconstitutiveandinducible
geneexpressionin
macrophages
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2021
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卷第
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May.
2021
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48
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No.
3
・
137
・
exportin
1
:
biological
relevance
in
primary
mediastinal
B-cell
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single-cell
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Circ
(本文编辑:胡晓静
)
Res
,
2018
,
122(12)
：
1675-1688.
To
cure
sometimes,
to
relieve
often,
$
to
comfort
always
------
(
帝时
，
去箔愈
，
纟席，
去帮助
，
总是
，
去妥慰
。