2024年4月2日发(作者：郁悦媛)
肿瘤防治杂志
2005
年
12
月第
12
卷第
24
期
CHINJCANCERPREVTREAT,December2005,Vol.12
No.24
・
1909
・
综述・讲座
p73
基因研究进展
朱栋元
,
马廷行
山东省肿瘤医院内四科
,
山东济南
250117
Studyprogressinanewmemberofp53family
2
p73gene
ZHUDong
2
yuan,MATing
2
hang
InternalMedicine
Ⅳ
,TumorHospitalofShandongProvince,Jinan
250117
,
【摘要】
p53
基因的突变、失活及缺失与
50%
的人类肿瘤发生有关
,
因此
p53
基因
[ABSTRACT]
Themutation,disactivationanddeletionofp53gene
arerelatedtotheoccurrenceof50%ore,p53
ntyears,
theothermembersofp53familyhavebeendiscovered,alongwith
thecomprehensiveanddeepstudytop53gene.p73geneisthefirst
teincodedbyp73issimilarto
p53proteinnotonlyinthestructurebutalsointhefunctions.p73
proteiniscloselyrelatedtotheoccurrenceoftumor,anditcanre
2
ndeeplytheir
similarityanddifferenceinordertounderstandmonethemechanism
oftumoroccurrenandinprovethetumorgenetherapy,whichcan
bringthehopeofconqueringcancereventually.
ChinJCancerPrevTreat,
2005
,
12
(
24
)
:
1909-1912
被视为经典的抑癌基因。近年来
,
随着对
p53
基因广泛深入的研究
,p53
家族的其他
成员不断被发现
,
其中
p73
基因是
p53
基
因家族中被发现的第一个成员。
p73
基因
编码的蛋白质
,
无论在结构上
,
还是在功能
上均与
p53
蛋白相似
,
且与肿瘤的发生密
切相关
,
可抑制细胞增殖
,
诱导凋亡。深入
了解它们彼此的相似性、差异性
,
可对研究
肿瘤的发生机制和对肿瘤的基因治疗提供
帮助
,
为最终攻克癌症带来希望。
肿瘤防治杂志
,2005,12
(
24
)
:1909-1912
【关键词】 基因
,p73;
基因
,p53;
细胞凋亡
;
基因表达
;
肿瘤
;
综述文献
[KEYWORDS]
genes,p73;genes,p53;apoptosis;geneexpression;neoplasms;reviewliterature
【中图分类号】
R394.2
【文献标识码】
A
【文章编号】
1009-4571
(
2005
)
24-1909-04
癌基因的激活和抑癌基因的失活是导致实体肿瘤
发生的最重要的分子生物学基础
,
抑癌基因是指一大
类可抑制细胞生长并能潜在抑制癌变作用的基因
,
多
以家族形式存在
,
其中
p53
基因是迄今为止发现的与
人类肿瘤相关性最高的抑癌基因。作为第一个被发现
的
p53
基因家族的成员———
p73
基因
,
与
p53
基因共
同组成了一个抑癌基因家族
,
自
1997
年被发现以来
,
作为候选的抑癌基因倍受研究者的关注。
p73
基因是
Kaghad
等
[1]
在
COS
细胞
cDNA
文库
中利用
TRS
2
1
结合区和互补寡核苷酸杂交中偶然发
现的
,
定位于人染色体
1p36.2
2
1p36.3
。它由
13
个外
显子和
12
个内含子组成
,
具有
5
个同源异构体
,
分别
β
、
γ
、
δ
和
ε
。其中
p73
α
是全长
mRNA
形式
,
而
β
为
α
、
δ
是缺少
11
、是缺少外显子
13,
γ
是缺少外显子
11,
12
、
13
的剪切异构体
[2]
。
1
p73
的定位和结构特点
【第一作者简介】 朱栋元
,
男
,
山东临沂人
,
硕士
,
医师
,
主要从
事肿瘤内科与临床的研究工作。
Tel:86-531-87984777-82352
E
2
mail:zhudongyuan75@
p73
蛋白与
p53
蛋白相似
,
由
1
～
54,131
～
310,345
～
380
位氨基酸依次组成
N
2端转录激活区、核心
DNA
结合
区、
C
2端寡聚体化区和
C
2端非特异结合区。分别与
p53
的
4
个氨基酸序列有
29%
、
63%
、
38%
和
33%
的同源性。
p73
中存在与
p53
的
MDM
2
2
结合区类似的顺序
,
与
MDM
2
2
和
MDM
2
X
结合使结构稳定而不象
p53
一样被
【通讯作者简介】 马廷行
,
男
,
山东威海人
,
博士
,
研究生导师
,
主任医师
,
主要从事中西医结合治疗肿瘤的研究工作。
Tel:86-531-87984777-82351
E
2
mail:chinadm0981@
降解。以上特点表明
,p73
与
p53
在靶
DNA
结合方面具
有高度同源性
;p73
和
p53
的转录激活功能相似
;
但
p73
和
p53
可能存在不同的调控方式
[3]
。
・
1910
・
朱栋元
,
等
p73
基因研究进展
2
p73
与细胞凋亡
同
p53
一样
,p73
也属于转录因子
,p73
转录活性
的丢失使其丧失诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡的功
能。其作用原理为
p73
基因过度表达可激活
p53
基因
的靶基因
p21waf
(
p21
蛋白是周期蛋白依赖性激酶的
抑制物
)
[4]
。当
p73
基因第
292
位上
Arg
突变为
Hig
时
,
则对
p21
基因的诱导作用消失。可见
,p73
基因与
p53
基因以同样的途径抑制细胞生长
,
然而不同的
p73
基因转录剪切变异体对细胞生长的影响也不一样
[5]
,
β
对
p21
的转录激活能力最强
,
因此它对细胞的生
p73
α
其次
,p73
γ
抑制作用最弱。长抑制作用也最大
,p73
但是
Melino
等
[6]
最近的研究显示
,p73
诱导的细胞凋
亡是由
PUMA
(
p53
上调的细胞凋亡的调节剂
)
诱导
的
,PUMA
引起
Bax
(
促细胞凋亡蛋白
)
线粒体迁移和
细胞色素的释放。
p73
的过度表达促进细胞死亡。这
表明
PUMA
2诱导的
Bax
线粒体迁移
(
而不是其直接
反式作用
)
和细胞死亡相关。人类
δ
NP73,
一个缺乏
氨基端激活区的异构体
,
阻止
TAP73
引起的和
p53
δ
NP73
异构体似乎起显性副作用
,
一样的细胞凋亡。
抑制
PUMA/BAX
体系
,
精细的调整
p73
引起的细胞
凋亡。
p73
诱导的细胞凋亡是应用
PUMA
和
BAX
作
为媒介经过线粒体途径完成的。
加
,
活化为转录因子
,
与
DNA
损伤程度呈正比增加
,
而
p73
不能被激活
,Takada
等
[10]
认为
p73
可能参与了
DNA
损伤后的凋亡反应。
4
p73
与
p53
的联系
α
编码
p73
蛋白的
p73
基因包括全长的
p73
(
TAp73alpha
)
和去氨基端的异构体
(
DeltaNp73al
2
pha
)
,
它们有相反的生物功能。在人类恶性肿瘤中
,
野
生
p53
从细胞核中消失
,
因此它作为一个肿瘤抑制物
的功能丧失。
Goldschneider
[11]
在
p53
不同类型的两
个成神经细胞瘤细胞系
:
野生
p53SH
2
5Y5Y
和突变
p53IGR
2
N
2
91
细胞中做实验
,
结果显示
:1
)
在
SH
2
5Y5Y
细胞中
,TA
2
p73
和
DeltaN
2
p73
能增强
p53
蛋白水平
,
在
IGR
2
N
2
91
细胞中没有改变
;2
)
仅在
SH
2
5Y5Y
细胞能明显的增加
TAp73
过度表达导致细
胞核
p53
蛋白的累积
;3
)
p21
在细胞系中表达增强受
TAp73
的影响
,
在
IGR
2
N
2
91
细胞中
,p73
通过不依赖
p53
的旁路途径
p73
来诱导
p21
。在
SH
2
5Y5Y
细胞
系中
,
过度表达
TA
的细胞中
,
两个基因的表达增强
,
在过度表达的
DeltaN
细胞中两个基因表达减弱。结
论
:
在成神经母细胞瘤
(
NB
)
中
,TAp73
能恢复野生型
p53
的功能
,
但突变
p53
的
NB
中不会发生。
3
p73
与
p53
的差异
p73
与
p53
无论在基因水平还是在蛋白水平都有很
另外
,p73
能抑制
p53
突变的细胞的增殖
,p53
肿瘤
抑制基因的突变是人类癌症中最普通的基因变异。
p73
作为
p53
家族的成员
,
能表现
p53
相似的活性
:
包括诱导
生长阻滞和细胞凋亡。
p53
和
p73
在几个结构区域中有
高度的相似性包括
DNA
结合区域。这个区域是癌症中
p53
突变的位置。突变的
p53
不能抑制细胞增殖
,
有抑制
野生型
p53
显性负性的作用
(
dominantnegativeeffect
)
。
为了确定突变
p53
在野生
p73
上的影响
,Willis
等
[12]
在野
生
p73
的双重诱导系统中建立细胞系表达突变
p53,
监测
在抗四环素体系中突变
p53
和在无功能
p53
肺癌的双亲
β
的表细胞系中表达情况以及在蜕皮素诱导的系统中
p73
β
在突变
p53
出现中
,
有能力激活
p21
达情况。野生
p73
并能抑制细胞生长。通过诱导细胞周期阻滞和细胞凋
β
的蛋白表达
,
亡。此外
,
在细胞系中野生
p53
和野生
p73
协同反式激活
p21
并且抑制细胞增殖。在脊椎动物神经
系统中
,
少突细胞从少突原始细胞中发展而来
,
可以产生
髓磷脂。
OPC
(
髓磷脂始细胞
)
能从生长的鼠视神经中纯
化
,
并且在
PDGF
丰富血清培养中受刺激而增生扩散。
OPC
在消除甲状腺激素或者
PDGF
的玻片中被诱导分
化。
p53
显性负性的作用能抑制取消甲状腺素
(
TH
)
的
OPC
这种分化
,
提示
p53
蛋白也许在
TH
诱导的分化中
高的同源性
,
在结构和功能上有很多的相似性。两者的
同源碱基序列为
2
1
5kb;
在蛋白上有
3
个功能区相互对
应。它们都可以诱导细胞凋亡并抑制肿瘤发生。但二者
也存在许多不同之处
,
主要有如下几点
:1
)
p73
基因的突
变率低
[7]
。
Knudson
二次打击模型预示
,p73
在
1P
缺失
的肿瘤中没有发生突变
,
即使在没有
1P
缺失的肿瘤中也
没有类似突变。
2
)
p73
基因多为单等位基因表达而
p53
为双等位基因表达。由于在原发性神经母细胞瘤、肺癌、
前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤等其它肿瘤中均未发现
p73
突变
,Kaghad
等
[1]
提出可能
p73
是单等位基因表达
,
遗传
印记已经使父源等位基因拷贝沉寂
,
母系等位基因一旦
缺失就可导致
p73
失活
,
诱发肿瘤。但
Mai
等
[8]
研究发现
在正常肺组织中是单等位基因表达
,
肺癌组织中为双等
位基因表达
,p73
在肺癌中发生印记丢失
,
使沉寂的等位
基因被激活。而
p53
基因为双等位基因表达
,
一个等位
基因缺失
,
另一个等位基因发生错位突变从而诱发肿瘤。
当然也不完全如此
,Nomoto
等
[9]
发现了
p73
基因双等位
基因表达的证据。
3
)
p73
基因不被
DNA
损伤所诱导。
p53
是细胞卫士
,
在细胞
DNA
受到损伤时
,
数量会迅速增
起作用。显性负性的
p53
抑制全部的
p53
家族成员
p53
、
p63
、
p73,Billon
等
[13]
最新的研究证明
p53
和
p73,
也参与
肿瘤防治杂志
2005
年
12
月第
12
卷第
24
期
CHINJCANCERPREVTREAT,December2005,Vol.12
No.24
・
1911
・
TH
诱导的
OPC
分化
,
并且
p73
在消除
PDGF
诱导的分
化中起至关重要的作用。这是第一次证明
p73
在正常的
哺乳动物细胞分化中起作用。
6
结语
综上所述
,p73
基因作为
p53
家族成员
,
由于它
和
p53
基因具有高度的序列同源性
,
结构和功能的相
似性
,
通常被认为是一个新的侯选抑癌基因
,
但它与
P53
又存在不同的地方
:p73
的突变率很低
,
遗传基因
5
p73
与肿瘤
p53
作为肿瘤抑制基因
,>50%
的人类癌症发生
了
p53
基因突变。
p53
可通过突变而失活
,>90%
的
突变是错位突变
,
该突变是通过两个等位基因完全丢
失或者一个等位基因发生显性负作用突变
,
或者通过
基因剂量起作用。
p73
与
p53
明显相似之处是
p73
也
处在人类肿瘤经常发生缺失的基因区域。
p73
在染色体中杂合缺失与肿瘤发生
:p73
基因在
很多肿瘤中存在杂合缺失现象
,
如皮肤癌、肝癌、乳腺
癌、神经系统肿瘤、大肠癌等。
Nomoto
等
[9]
人检测
26
例肺癌
,
发现
p73
的杂合缺失
(
LOH
)
高达
42%,
乳腺癌
的
LOH
为
13%,
黑色素瘤的
LOH
为
20%,
前列腺癌的
LOH
为
5%,
大肠癌的
LOH
为
17%
。这些研究提示杂
合缺失可能是
p73
基因失活或变异的重要方式。
Miha
2
ra
等
[14]
检测了
48
例肝细胞癌中
p73
的
mRNA
表达
,
等
位基因型及突变情况
,
发现
p73mRNA
在肿瘤组织和周
围正常组织中普遍低水平表达
,
染色体杂合丢失发生率
为
20%,
没有发生突变
,
只有
3
例呈多态型改变。结果
说明
p73
在肝癌中不同于
Knudson
二次打击模型的形
式起作用。
Tannapfel
等
[15,16]
运用免疫组化和原位杂交
的方法检测了
129
例肝细胞癌和
41
例胆管癌细胞标
本
,p73
高水平表达
,
且只表达于肿瘤细胞。基质细胞
,
内皮细胞炎症细胞均测不到。
p73
阳性表达的患者比
阴性表达的患者预后更差
,
说明
p73
的表达与预后密切
相关
,
但原因尚不清楚。
p73
甲基化与肿瘤
:
在一些肿瘤组织中存在较高比
例的
p73mRNA
阴性表达
,
这与
p73
基因
CPG
岛的异常
甲基化有关。
Dong
等
[17]
在少突神经胶质瘤中用半定量
RT
2
PCR
来确定
Tp73
的转录水平
,Tp73
表达的组织中
有
42%
的瘤组织表达比正常组织低五成。用亚硫酸氢
盐基因组序列分析显示在
Tp73
基因
5
′2区上游第一外
显子异常过甲基化
,
占少突神经胶质瘤的
39%,
在正常
脑组织中同一区域未发现有甲基化
;
在甲基化阳性的
60%
的瘤组织中
Tp73
无转录或转录水平降低。结论
是
:
在转录水平
Tp73
的失活是由启动子甲基化引起
,
Tp73
转录表达减少或丧失可能促进少突神经胶质瘤癌
变。
Kawano
等在
55
株
ALL
和
B
2
NHL
的细胞系以
及
39
例原发性
ALL
和
NHL
的患者标本中
,
检测出
32%
的
p73
不表达。刘明利等
[19]
研究了儿童急性淋巴
细胞白血病
(
ALL
)
患者
p73
基因的异常表达
,
结果说
明
:p73
基因甲基化是淋巴细胞恶性肿瘤中
p73
基因失
活的主要机制
,
并首次报道了
p73
基因甲基化是一种密
度不同的甲基化状态。
[18]
表达通常为单基因表达
,
在
DNA
损伤时一般不应答
,
在细胞生长发育过程中
,
诱导
p53
不能诱导的
ADA
靶基因等。通过对
p73
结构、功能以及诱导、活化调控
机制的进一步研究
,
可对肿瘤发生发展的机制有新的
了解
,
并且可以为今后肿瘤基因治疗提供新的思路。
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李蓉生
,
林泰秀
,
等
.
儿童急性淋巴细胞白血病患者
p73
基因
异常表达的研究
[J].
中华血液学杂志
,2002,23
(
5
)
:239-242.
收稿日期
:2005-09-10
修回日期
:2005-10-30
(
编辑
:
陈万军
)
2024年4月2日发(作者：郁悦媛)
肿瘤防治杂志
2005
年
12
月第
12
卷第
24
期
CHINJCANCERPREVTREAT,December2005,Vol.12
No.24
・
1909
・
综述・讲座
p73
基因研究进展
朱栋元
,
马廷行
山东省肿瘤医院内四科
,
山东济南
250117
Studyprogressinanewmemberofp53family
2
p73gene
ZHUDong
2
yuan,MATing
2
hang
InternalMedicine
Ⅳ
,TumorHospitalofShandongProvince,Jinan
250117
,
【摘要】
p53
基因的突变、失活及缺失与
50%
的人类肿瘤发生有关
,
因此
p53
基因
[ABSTRACT]
Themutation,disactivationanddeletionofp53gene
arerelatedtotheoccurrenceof50%ore,p53
ntyears,
theothermembersofp53familyhavebeendiscovered,alongwith
thecomprehensiveanddeepstudytop53gene.p73geneisthefirst
teincodedbyp73issimilarto
p53proteinnotonlyinthestructurebutalsointhefunctions.p73
proteiniscloselyrelatedtotheoccurrenceoftumor,anditcanre
2
ndeeplytheir
similarityanddifferenceinordertounderstandmonethemechanism
oftumoroccurrenandinprovethetumorgenetherapy,whichcan
bringthehopeofconqueringcancereventually.
ChinJCancerPrevTreat,
2005
,
12
(
24
)
:
1909-1912
被视为经典的抑癌基因。近年来
,
随着对
p53
基因广泛深入的研究
,p53
家族的其他
成员不断被发现
,
其中
p73
基因是
p53
基
因家族中被发现的第一个成员。
p73
基因
编码的蛋白质
,
无论在结构上
,
还是在功能
上均与
p53
蛋白相似
,
且与肿瘤的发生密
切相关
,
可抑制细胞增殖
,
诱导凋亡。深入
了解它们彼此的相似性、差异性
,
可对研究
肿瘤的发生机制和对肿瘤的基因治疗提供
帮助
,
为最终攻克癌症带来希望。
肿瘤防治杂志
,2005,12
(
24
)
:1909-1912
【关键词】 基因
,p73;
基因
,p53;
细胞凋亡
;
基因表达
;
肿瘤
;
综述文献
[KEYWORDS]
genes,p73;genes,p53;apoptosis;geneexpression;neoplasms;reviewliterature
【中图分类号】
R394.2
【文献标识码】
A
【文章编号】
1009-4571
(
2005
)
24-1909-04
癌基因的激活和抑癌基因的失活是导致实体肿瘤
发生的最重要的分子生物学基础
,
抑癌基因是指一大
类可抑制细胞生长并能潜在抑制癌变作用的基因
,
多
以家族形式存在
,
其中
p53
基因是迄今为止发现的与
人类肿瘤相关性最高的抑癌基因。作为第一个被发现
的
p53
基因家族的成员———
p73
基因
,
与
p53
基因共
同组成了一个抑癌基因家族
,
自
1997
年被发现以来
,
作为候选的抑癌基因倍受研究者的关注。
p73
基因是
Kaghad
等
[1]
在
COS
细胞
cDNA
文库
中利用
TRS
2
1
结合区和互补寡核苷酸杂交中偶然发
现的
,
定位于人染色体
1p36.2
2
1p36.3
。它由
13
个外
显子和
12
个内含子组成
,
具有
5
个同源异构体
,
分别
β
、
γ
、
δ
和
ε
。其中
p73
α
是全长
mRNA
形式
,
而
β
为
α
、
δ
是缺少
11
、是缺少外显子
13,
γ
是缺少外显子
11,
12
、
13
的剪切异构体
[2]
。
1
p73
的定位和结构特点
【第一作者简介】 朱栋元
,
男
,
山东临沂人
,
硕士
,
医师
,
主要从
事肿瘤内科与临床的研究工作。
Tel:86-531-87984777-82352
E
2
mail:zhudongyuan75@
p73
蛋白与
p53
蛋白相似
,
由
1
～
54,131
～
310,345
～
380
位氨基酸依次组成
N
2端转录激活区、核心
DNA
结合
区、
C
2端寡聚体化区和
C
2端非特异结合区。分别与
p53
的
4
个氨基酸序列有
29%
、
63%
、
38%
和
33%
的同源性。
p73
中存在与
p53
的
MDM
2
2
结合区类似的顺序
,
与
MDM
2
2
和
MDM
2
X
结合使结构稳定而不象
p53
一样被
【通讯作者简介】 马廷行
,
男
,
山东威海人
,
博士
,
研究生导师
,
主任医师
,
主要从事中西医结合治疗肿瘤的研究工作。
Tel:86-531-87984777-82351
E
2
mail:chinadm0981@
降解。以上特点表明
,p73
与
p53
在靶
DNA
结合方面具
有高度同源性
;p73
和
p53
的转录激活功能相似
;
但
p73
和
p53
可能存在不同的调控方式
[3]
。
・
1910
・
朱栋元
,
等
p73
基因研究进展
2
p73
与细胞凋亡
同
p53
一样
,p73
也属于转录因子
,p73
转录活性
的丢失使其丧失诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡的功
能。其作用原理为
p73
基因过度表达可激活
p53
基因
的靶基因
p21waf
(
p21
蛋白是周期蛋白依赖性激酶的
抑制物
)
[4]
。当
p73
基因第
292
位上
Arg
突变为
Hig
时
,
则对
p21
基因的诱导作用消失。可见
,p73
基因与
p53
基因以同样的途径抑制细胞生长
,
然而不同的
p73
基因转录剪切变异体对细胞生长的影响也不一样
[5]
,
β
对
p21
的转录激活能力最强
,
因此它对细胞的生
p73
α
其次
,p73
γ
抑制作用最弱。长抑制作用也最大
,p73
但是
Melino
等
[6]
最近的研究显示
,p73
诱导的细胞凋
亡是由
PUMA
(
p53
上调的细胞凋亡的调节剂
)
诱导
的
,PUMA
引起
Bax
(
促细胞凋亡蛋白
)
线粒体迁移和
细胞色素的释放。
p73
的过度表达促进细胞死亡。这
表明
PUMA
2诱导的
Bax
线粒体迁移
(
而不是其直接
反式作用
)
和细胞死亡相关。人类
δ
NP73,
一个缺乏
氨基端激活区的异构体
,
阻止
TAP73
引起的和
p53
δ
NP73
异构体似乎起显性副作用
,
一样的细胞凋亡。
抑制
PUMA/BAX
体系
,
精细的调整
p73
引起的细胞
凋亡。
p73
诱导的细胞凋亡是应用
PUMA
和
BAX
作
为媒介经过线粒体途径完成的。
加
,
活化为转录因子
,
与
DNA
损伤程度呈正比增加
,
而
p73
不能被激活
,Takada
等
[10]
认为
p73
可能参与了
DNA
损伤后的凋亡反应。
4
p73
与
p53
的联系
α
编码
p73
蛋白的
p73
基因包括全长的
p73
(
TAp73alpha
)
和去氨基端的异构体
(
DeltaNp73al
2
pha
)
,
它们有相反的生物功能。在人类恶性肿瘤中
,
野
生
p53
从细胞核中消失
,
因此它作为一个肿瘤抑制物
的功能丧失。
Goldschneider
[11]
在
p53
不同类型的两
个成神经细胞瘤细胞系
:
野生
p53SH
2
5Y5Y
和突变
p53IGR
2
N
2
91
细胞中做实验
,
结果显示
:1
)
在
SH
2
5Y5Y
细胞中
,TA
2
p73
和
DeltaN
2
p73
能增强
p53
蛋白水平
,
在
IGR
2
N
2
91
细胞中没有改变
;2
)
仅在
SH
2
5Y5Y
细胞能明显的增加
TAp73
过度表达导致细
胞核
p53
蛋白的累积
;3
)
p21
在细胞系中表达增强受
TAp73
的影响
,
在
IGR
2
N
2
91
细胞中
,p73
通过不依赖
p53
的旁路途径
p73
来诱导
p21
。在
SH
2
5Y5Y
细胞
系中
,
过度表达
TA
的细胞中
,
两个基因的表达增强
,
在过度表达的
DeltaN
细胞中两个基因表达减弱。结
论
:
在成神经母细胞瘤
(
NB
)
中
,TAp73
能恢复野生型
p53
的功能
,
但突变
p53
的
NB
中不会发生。
3
p73
与
p53
的差异
p73
与
p53
无论在基因水平还是在蛋白水平都有很
另外
,p73
能抑制
p53
突变的细胞的增殖
,p53
肿瘤
抑制基因的突变是人类癌症中最普通的基因变异。
p73
作为
p53
家族的成员
,
能表现
p53
相似的活性
:
包括诱导
生长阻滞和细胞凋亡。
p53
和
p73
在几个结构区域中有
高度的相似性包括
DNA
结合区域。这个区域是癌症中
p53
突变的位置。突变的
p53
不能抑制细胞增殖
,
有抑制
野生型
p53
显性负性的作用
(
dominantnegativeeffect
)
。
为了确定突变
p53
在野生
p73
上的影响
,Willis
等
[12]
在野
生
p73
的双重诱导系统中建立细胞系表达突变
p53,
监测
在抗四环素体系中突变
p53
和在无功能
p53
肺癌的双亲
β
的表细胞系中表达情况以及在蜕皮素诱导的系统中
p73
β
在突变
p53
出现中
,
有能力激活
p21
达情况。野生
p73
并能抑制细胞生长。通过诱导细胞周期阻滞和细胞凋
β
的蛋白表达
,
亡。此外
,
在细胞系中野生
p53
和野生
p73
协同反式激活
p21
并且抑制细胞增殖。在脊椎动物神经
系统中
,
少突细胞从少突原始细胞中发展而来
,
可以产生
髓磷脂。
OPC
(
髓磷脂始细胞
)
能从生长的鼠视神经中纯
化
,
并且在
PDGF
丰富血清培养中受刺激而增生扩散。
OPC
在消除甲状腺激素或者
PDGF
的玻片中被诱导分
化。
p53
显性负性的作用能抑制取消甲状腺素
(
TH
)
的
OPC
这种分化
,
提示
p53
蛋白也许在
TH
诱导的分化中
高的同源性
,
在结构和功能上有很多的相似性。两者的
同源碱基序列为
2
1
5kb;
在蛋白上有
3
个功能区相互对
应。它们都可以诱导细胞凋亡并抑制肿瘤发生。但二者
也存在许多不同之处
,
主要有如下几点
:1
)
p73
基因的突
变率低
[7]
。
Knudson
二次打击模型预示
,p73
在
1P
缺失
的肿瘤中没有发生突变
,
即使在没有
1P
缺失的肿瘤中也
没有类似突变。
2
)
p73
基因多为单等位基因表达而
p53
为双等位基因表达。由于在原发性神经母细胞瘤、肺癌、
前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤等其它肿瘤中均未发现
p73
突变
,Kaghad
等
[1]
提出可能
p73
是单等位基因表达
,
遗传
印记已经使父源等位基因拷贝沉寂
,
母系等位基因一旦
缺失就可导致
p73
失活
,
诱发肿瘤。但
Mai
等
[8]
研究发现
在正常肺组织中是单等位基因表达
,
肺癌组织中为双等
位基因表达
,p73
在肺癌中发生印记丢失
,
使沉寂的等位
基因被激活。而
p53
基因为双等位基因表达
,
一个等位
基因缺失
,
另一个等位基因发生错位突变从而诱发肿瘤。
当然也不完全如此
,Nomoto
等
[9]
发现了
p73
基因双等位
基因表达的证据。
3
)
p73
基因不被
DNA
损伤所诱导。
p53
是细胞卫士
,
在细胞
DNA
受到损伤时
,
数量会迅速增
起作用。显性负性的
p53
抑制全部的
p53
家族成员
p53
、
p63
、
p73,Billon
等
[13]
最新的研究证明
p53
和
p73,
也参与
肿瘤防治杂志
2005
年
12
月第
12
卷第
24
期
CHINJCANCERPREVTREAT,December2005,Vol.12
No.24
・
1911
・
TH
诱导的
OPC
分化
,
并且
p73
在消除
PDGF
诱导的分
化中起至关重要的作用。这是第一次证明
p73
在正常的
哺乳动物细胞分化中起作用。
6
结语
综上所述
,p73
基因作为
p53
家族成员
,
由于它
和
p53
基因具有高度的序列同源性
,
结构和功能的相
似性
,
通常被认为是一个新的侯选抑癌基因
,
但它与
P53
又存在不同的地方
:p73
的突变率很低
,
遗传基因
5
p73
与肿瘤
p53
作为肿瘤抑制基因
,>50%
的人类癌症发生
了
p53
基因突变。
p53
可通过突变而失活
,>90%
的
突变是错位突变
,
该突变是通过两个等位基因完全丢
失或者一个等位基因发生显性负作用突变
,
或者通过
基因剂量起作用。
p73
与
p53
明显相似之处是
p73
也
处在人类肿瘤经常发生缺失的基因区域。
p73
在染色体中杂合缺失与肿瘤发生
:p73
基因在
很多肿瘤中存在杂合缺失现象
,
如皮肤癌、肝癌、乳腺
癌、神经系统肿瘤、大肠癌等。
Nomoto
等
[9]
人检测
26
例肺癌
,
发现
p73
的杂合缺失
(
LOH
)
高达
42%,
乳腺癌
的
LOH
为
13%,
黑色素瘤的
LOH
为
20%,
前列腺癌的
LOH
为
5%,
大肠癌的
LOH
为
17%
。这些研究提示杂
合缺失可能是
p73
基因失活或变异的重要方式。
Miha
2
ra
等
[14]
检测了
48
例肝细胞癌中
p73
的
mRNA
表达
,
等
位基因型及突变情况
,
发现
p73mRNA
在肿瘤组织和周
围正常组织中普遍低水平表达
,
染色体杂合丢失发生率
为
20%,
没有发生突变
,
只有
3
例呈多态型改变。结果
说明
p73
在肝癌中不同于
Knudson
二次打击模型的形
式起作用。
Tannapfel
等
[15,16]
运用免疫组化和原位杂交
的方法检测了
129
例肝细胞癌和
41
例胆管癌细胞标
本
,p73
高水平表达
,
且只表达于肿瘤细胞。基质细胞
,
内皮细胞炎症细胞均测不到。
p73
阳性表达的患者比
阴性表达的患者预后更差
,
说明
p73
的表达与预后密切
相关
,
但原因尚不清楚。
p73
甲基化与肿瘤
:
在一些肿瘤组织中存在较高比
例的
p73mRNA
阴性表达
,
这与
p73
基因
CPG
岛的异常
甲基化有关。
Dong
等
[17]
在少突神经胶质瘤中用半定量
RT
2
PCR
来确定
Tp73
的转录水平
,Tp73
表达的组织中
有
42%
的瘤组织表达比正常组织低五成。用亚硫酸氢
盐基因组序列分析显示在
Tp73
基因
5
′2区上游第一外
显子异常过甲基化
,
占少突神经胶质瘤的
39%,
在正常
脑组织中同一区域未发现有甲基化
;
在甲基化阳性的
60%
的瘤组织中
Tp73
无转录或转录水平降低。结论
是
:
在转录水平
Tp73
的失活是由启动子甲基化引起
,
Tp73
转录表达减少或丧失可能促进少突神经胶质瘤癌
变。
Kawano
等在
55
株
ALL
和
B
2
NHL
的细胞系以
及
39
例原发性
ALL
和
NHL
的患者标本中
,
检测出
32%
的
p73
不表达。刘明利等
[19]
研究了儿童急性淋巴
细胞白血病
(
ALL
)
患者
p73
基因的异常表达
,
结果说
明
:p73
基因甲基化是淋巴细胞恶性肿瘤中
p73
基因失
活的主要机制
,
并首次报道了
p73
基因甲基化是一种密
度不同的甲基化状态。
[18]
表达通常为单基因表达
,
在
DNA
损伤时一般不应答
,
在细胞生长发育过程中
,
诱导
p53
不能诱导的
ADA
靶基因等。通过对
p73
结构、功能以及诱导、活化调控
机制的进一步研究
,
可对肿瘤发生发展的机制有新的
了解
,
并且可以为今后肿瘤基因治疗提供新的思路。
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收稿日期
:2005-09-10
修回日期
:2005-10-30
(
编辑
:
陈万军
)