2024年4月5日发(作者：续丽君)
嗜酸性粒细胞在支气管哮喘发病中作用的
研究进展
作者：张娟朱建波赵铭山
来源：《中外医疗》 2011年第8期
张娟1 朱建波2 赵铭山3
(1.滨州医学院附属医院呼吸内科 山东滨州 256603; 2.滨州市人民医院呼吸内科 山东
滨州 256610;3.滨州医学院附属医院呼吸内科 山东滨州 256603)
【摘要】 支气管哮喘是由多种炎症细胞,包括嗜酸性粒细胞(eosinophil, EOS)、肥大细
胞、淋巴细胞、中性粒细胞、上皮细胞等及其细胞组分参与的慢性气道炎症,其中EOS可能起着
尤为关键的作用。本文就EOS在支气管哮喘发病中的作用、气道浸润机制及对药物治疗的反应
综述如下。
【关键词】 支气管哮喘 嗜酸性粒细胞 研究
【中图分类号】 R562 【文献标识码】 A 【文章编号】 1674-
0742(2011)03(b)-0179-02
1 嗜酸性粒细胞的作用
在对基因缺失的大鼠模型(如表达IL-5,IL-4的基因)进行研究中发现:气道中如果没有EOS
浸润,就不会出现气道黏液的过度分泌和气道高反应性[1],说明EOS在哮喘病理改变和气道高反
应性中的重要作用。研究发现活化的EOS可以释放大量毒性蛋白和至少25种细胞因子,主要包
括:主要碱基蛋白(MBP)、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)、嗜酸性粒细胞过氧化物酶(EPO)、嗜
酸性粒细胞衍生神经毒素(EDN)、白三烯B、血小板活化因子等细胞因子,能够激活自身及其它
粒细胞、结构细胞释放更多细胞因子,引起更加严重的炎症反应。近年新研究发现:活化的EOS
合成分泌转化生长因子β2,能够促进纤维母细胞的增生,参与气道重塑[2];气道内的EOS能够
吞噬抗原,作为抗原呈递细胞促进肺组织内Th2的分化成熟及IL-4,IL-5,IL-13[3]的分泌,导致
Th1/Th2失衡。无论是哮喘的急性发作期还是缓解期,气道内都有大量的EOS浸润,对气道造成
持续性破坏,这被认为是哮喘经久不愈,慢性迁延的原因之一,而减少肺内EOS的浸润则有助于促
进哮喘气道炎症的消退。总之,EOS在哮喘的发生发病过程中起到非常重要的作用。
2 嗜酸性粒细胞肺部浸润的机制
目前研究认为骨髓释放EOS向肺组织内黏附趋化及EOS凋亡障碍是哮喘EOS增多的主要机
制。包括IL-5在内的多种细胞因子促进EOS在肺组织中的聚集,其中嗜酸性粒细胞活化趋化因
子(eotaxin)是一种特异性的趋化因子,在哮喘的发病中起到重要的作用。
在过敏原的刺激下IL-5能通过增加β2整合素表达抑制,选择性的促进EOS及其前体定向
干细胞(CD34+)从骨髓向外周血趋化。另外IL-5能够促进EOS表面CCR3的表达,调节eotaxin
的趋化作用,因此IL-5不但调节EOS自骨髓向外周血的趋化,还参与EOS向肺内迁移及EOS的活
化,而eotaxin主要参与向肺组织趋化。Eotaxin是由呼吸道上皮细胞、平滑肌、纤维母细胞及
多种炎症细胞(如淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、上皮细胞和EOS)分泌的。属于C-C化学性
趋化因子超家族中的β亚群。CCR3是C-C类趋化因子受体的一个成员,主要存在于EOS细胞上,
其他细胞较少见。Eotaxin对EOS有特异性的趋化和激活作用。过敏反应可以诱发这些细胞分
泌eotaxin,导致EOS在肺组织内聚集。
哮喘EOS凋亡障碍是哮喘的另一特征,细胞凋亡又称程序性细胞死亡,通过形成凋亡小体被
巨噬细胞和其它细胞吞噬,而不产生局部或全身的炎症。体外研究提示EOS可发生凋亡并被巨噬
细胞作为完整细胞吞噬。体内研究亦证实哮喘发作患者在激素治疗后EOS凋亡增加,EOS凋亡的
增加与哮喘临床症状的改善和EOS炎症减退相关。这些结果提示,促进凋亡是哮喘EOS炎症减轻
的另一个机制。
3 药物对嗜酸性粒细胞炎症的影响
糖皮质激素(Glucocorticoid,GCs)和β2受体激动剂是治疗哮喘的主要药物,GCs能够抑制
EOS向肺内迁移,快速诱导外周血中EOS及组织中EOS凋亡;能够减少肺组织中eotaxin的表达,
抑制包括ECP在内的多种炎症介质的释放,是已被证实在抑制哮喘气道EOS炎症方面最有效的药
物。长效β2受体激动剂( LABA)能够提高呼吸峰流速,改善哮喘患者的临床症状。体外实验证
实LABA能够通过抑制肿瘤坏死因子α而减少肺组织eotaxin的表达,从而减少肺组织中的浸润
的EOS数量,起到促进EOS炎症消退的作用。然而近年来也有关于β2受体激动剂在体外抑制
EOS凋亡,可能加重气道炎症的报道。Nielson P等用Percoll不连续密度梯度分离正常人外周
血中的EOS,体外与β受体激动剂(异丙肾上腺素,沙丁胺醇,沙美特罗)培养,发现均能够消弱地
塞米松促凋亡的作用。Kankaanranta H等[4]分离了健康人和哮喘患者外周血中EOS,在体外分
别与激素及沙美特罗培养。研究发现:哮喘患者EOS凋亡率明显低于健康人;应用GCs组凋亡率
明显上升,几乎接近正常人;沙美特罗能够抑制EOS细胞凋亡。有研究证明外周血跟肺组织内
EOS凋亡反应存在不一致,因此Machida K[5]用肺泡灌洗的方法分离哮喘豚鼠肺组织中EOS,体
外与沙丁胺醇,福莫特罗等药物培养48h,与对照组比较沙丁胺醇、福莫特罗均能够抑制肺组织
内EOS凋亡,福莫特罗抑制EOS凋亡的作用在一定范围内呈剂量依赖性。有国外临床研究表明长
期应用β2受体激动剂不仅能够增加气道高反应性和过敏原诱发的气道反应,而且能够增加气道
的EOS数量[6],长期单独应用LABA治疗哮喘,患者气道的EOS炎症不能有效控制[7],而且其扩
张支气管的作用掩盖了气道炎症的恶化,影响患者及时治疗。流行病学发现LABA的应用能够提
高哮喘相关性住院率和死亡率。2006年GINA方案推荐LABA必须联合适量激素才能应用。这一
切是否与LABA抑制EOS凋亡有关目前尚不可知。
综上,EOS是导致支气管哮喘气道炎症的主要细胞之一,控制EOS的炎症反应也许更能有助
于哮喘症状的控制。
参考文献
[1]Leigh R,Ellis R,Wattie JN,et 2 cytokines in the pathogenesis of
sustained airway dysfunction and airway remodeling in mice [J].Am J Respir Crit
Care Med,2004,169(7):860～867.
[2]Torrego A,Hew M,Oates T,et sion and activation of TGF-
{beta}isoforms in acute allergen-in-duced remodeling in asthma
[J].Thorax,2007,62(4):307～313.
[3]Xie ZF,Shi HZ,Qin XJ,et of antigent presentation of eosinophils on
lung Th1/Th2 imbalance [J].Chin Med J(Engl),2005,118(1):4～5.
[4]Kankaanranta H, Lindsay MA,Giebycz MA,et d eosinophil apoptosis in
asthma [J].J Allergy Clin Immunol,2000,106(1 Pt 1):77～83.
[5]Machida K,Inoue H. Activation of PI3K-Akt pathway mediates antiapoptotic
effects of beta-adrenergic agonist in airway eosinophils [J].Am J Physiol Lung Cell
Mol Physiol,2005,288(5):L860～L867.
[6]Aldridge RE,Hancox RJ,Robin Taylor D,et s of terbutaline and
budesonide on sputum cells and bronchial hyperresponsiveness in asthma [J].Am J
Respir Crit Care Med,2000,161(5):1459～1464.
[7]Lazarus SC,Boushey -acting beta2-agonist monotherapy vs continued
therapy with inhaled corticosteroids in patients with persistent asthma:a
randomized controlled trial [J]. JAMA,2001,285(20):2583～2593.
【收稿日期】 2011-02-16
2024年4月5日发(作者：续丽君)
嗜酸性粒细胞在支气管哮喘发病中作用的
研究进展
作者：张娟朱建波赵铭山
来源：《中外医疗》 2011年第8期
张娟1 朱建波2 赵铭山3
(1.滨州医学院附属医院呼吸内科 山东滨州 256603; 2.滨州市人民医院呼吸内科 山东
滨州 256610;3.滨州医学院附属医院呼吸内科 山东滨州 256603)
【摘要】 支气管哮喘是由多种炎症细胞,包括嗜酸性粒细胞(eosinophil, EOS)、肥大细
胞、淋巴细胞、中性粒细胞、上皮细胞等及其细胞组分参与的慢性气道炎症,其中EOS可能起着
尤为关键的作用。本文就EOS在支气管哮喘发病中的作用、气道浸润机制及对药物治疗的反应
综述如下。
【关键词】 支气管哮喘 嗜酸性粒细胞 研究
【中图分类号】 R562 【文献标识码】 A 【文章编号】 1674-
0742(2011)03(b)-0179-02
1 嗜酸性粒细胞的作用
在对基因缺失的大鼠模型(如表达IL-5,IL-4的基因)进行研究中发现:气道中如果没有EOS
浸润,就不会出现气道黏液的过度分泌和气道高反应性[1],说明EOS在哮喘病理改变和气道高反
应性中的重要作用。研究发现活化的EOS可以释放大量毒性蛋白和至少25种细胞因子,主要包
括:主要碱基蛋白(MBP)、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)、嗜酸性粒细胞过氧化物酶(EPO)、嗜
酸性粒细胞衍生神经毒素(EDN)、白三烯B、血小板活化因子等细胞因子,能够激活自身及其它
粒细胞、结构细胞释放更多细胞因子,引起更加严重的炎症反应。近年新研究发现:活化的EOS
合成分泌转化生长因子β2,能够促进纤维母细胞的增生,参与气道重塑[2];气道内的EOS能够
吞噬抗原,作为抗原呈递细胞促进肺组织内Th2的分化成熟及IL-4,IL-5,IL-13[3]的分泌,导致
Th1/Th2失衡。无论是哮喘的急性发作期还是缓解期,气道内都有大量的EOS浸润,对气道造成
持续性破坏,这被认为是哮喘经久不愈,慢性迁延的原因之一,而减少肺内EOS的浸润则有助于促
进哮喘气道炎症的消退。总之,EOS在哮喘的发生发病过程中起到非常重要的作用。
2 嗜酸性粒细胞肺部浸润的机制
目前研究认为骨髓释放EOS向肺组织内黏附趋化及EOS凋亡障碍是哮喘EOS增多的主要机
制。包括IL-5在内的多种细胞因子促进EOS在肺组织中的聚集,其中嗜酸性粒细胞活化趋化因
子(eotaxin)是一种特异性的趋化因子,在哮喘的发病中起到重要的作用。
在过敏原的刺激下IL-5能通过增加β2整合素表达抑制,选择性的促进EOS及其前体定向
干细胞(CD34+)从骨髓向外周血趋化。另外IL-5能够促进EOS表面CCR3的表达,调节eotaxin
的趋化作用,因此IL-5不但调节EOS自骨髓向外周血的趋化,还参与EOS向肺内迁移及EOS的活
化,而eotaxin主要参与向肺组织趋化。Eotaxin是由呼吸道上皮细胞、平滑肌、纤维母细胞及
多种炎症细胞(如淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、上皮细胞和EOS)分泌的。属于C-C化学性
趋化因子超家族中的β亚群。CCR3是C-C类趋化因子受体的一个成员,主要存在于EOS细胞上,
其他细胞较少见。Eotaxin对EOS有特异性的趋化和激活作用。过敏反应可以诱发这些细胞分
泌eotaxin,导致EOS在肺组织内聚集。
哮喘EOS凋亡障碍是哮喘的另一特征,细胞凋亡又称程序性细胞死亡,通过形成凋亡小体被
巨噬细胞和其它细胞吞噬,而不产生局部或全身的炎症。体外研究提示EOS可发生凋亡并被巨噬
细胞作为完整细胞吞噬。体内研究亦证实哮喘发作患者在激素治疗后EOS凋亡增加,EOS凋亡的
增加与哮喘临床症状的改善和EOS炎症减退相关。这些结果提示,促进凋亡是哮喘EOS炎症减轻
的另一个机制。
3 药物对嗜酸性粒细胞炎症的影响
糖皮质激素(Glucocorticoid,GCs)和β2受体激动剂是治疗哮喘的主要药物,GCs能够抑制
EOS向肺内迁移,快速诱导外周血中EOS及组织中EOS凋亡;能够减少肺组织中eotaxin的表达,
抑制包括ECP在内的多种炎症介质的释放,是已被证实在抑制哮喘气道EOS炎症方面最有效的药
物。长效β2受体激动剂( LABA)能够提高呼吸峰流速,改善哮喘患者的临床症状。体外实验证
实LABA能够通过抑制肿瘤坏死因子α而减少肺组织eotaxin的表达,从而减少肺组织中的浸润
的EOS数量,起到促进EOS炎症消退的作用。然而近年来也有关于β2受体激动剂在体外抑制
EOS凋亡,可能加重气道炎症的报道。Nielson P等用Percoll不连续密度梯度分离正常人外周
血中的EOS,体外与β受体激动剂(异丙肾上腺素,沙丁胺醇,沙美特罗)培养,发现均能够消弱地
塞米松促凋亡的作用。Kankaanranta H等[4]分离了健康人和哮喘患者外周血中EOS,在体外分
别与激素及沙美特罗培养。研究发现:哮喘患者EOS凋亡率明显低于健康人;应用GCs组凋亡率
明显上升,几乎接近正常人;沙美特罗能够抑制EOS细胞凋亡。有研究证明外周血跟肺组织内
EOS凋亡反应存在不一致,因此Machida K[5]用肺泡灌洗的方法分离哮喘豚鼠肺组织中EOS,体
外与沙丁胺醇,福莫特罗等药物培养48h,与对照组比较沙丁胺醇、福莫特罗均能够抑制肺组织
内EOS凋亡,福莫特罗抑制EOS凋亡的作用在一定范围内呈剂量依赖性。有国外临床研究表明长
期应用β2受体激动剂不仅能够增加气道高反应性和过敏原诱发的气道反应,而且能够增加气道
的EOS数量[6],长期单独应用LABA治疗哮喘,患者气道的EOS炎症不能有效控制[7],而且其扩
张支气管的作用掩盖了气道炎症的恶化,影响患者及时治疗。流行病学发现LABA的应用能够提
高哮喘相关性住院率和死亡率。2006年GINA方案推荐LABA必须联合适量激素才能应用。这一
切是否与LABA抑制EOS凋亡有关目前尚不可知。
综上,EOS是导致支气管哮喘气道炎症的主要细胞之一,控制EOS的炎症反应也许更能有助
于哮喘症状的控制。
参考文献
[1]Leigh R,Ellis R,Wattie JN,et 2 cytokines in the pathogenesis of
sustained airway dysfunction and airway remodeling in mice [J].Am J Respir Crit
Care Med,2004,169(7):860～867.
[2]Torrego A,Hew M,Oates T,et sion and activation of TGF-
{beta}isoforms in acute allergen-in-duced remodeling in asthma
[J].Thorax,2007,62(4):307～313.
[3]Xie ZF,Shi HZ,Qin XJ,et of antigent presentation of eosinophils on
lung Th1/Th2 imbalance [J].Chin Med J(Engl),2005,118(1):4～5.
[4]Kankaanranta H, Lindsay MA,Giebycz MA,et d eosinophil apoptosis in
asthma [J].J Allergy Clin Immunol,2000,106(1 Pt 1):77～83.
[5]Machida K,Inoue H. Activation of PI3K-Akt pathway mediates antiapoptotic
effects of beta-adrenergic agonist in airway eosinophils [J].Am J Physiol Lung Cell
Mol Physiol,2005,288(5):L860～L867.
[6]Aldridge RE,Hancox RJ,Robin Taylor D,et s of terbutaline and
budesonide on sputum cells and bronchial hyperresponsiveness in asthma [J].Am J
Respir Crit Care Med,2000,161(5):1459～1464.
[7]Lazarus SC,Boushey -acting beta2-agonist monotherapy vs continued
therapy with inhaled corticosteroids in patients with persistent asthma:a
randomized controlled trial [J]. JAMA,2001,285(20):2583～2593.
【收稿日期】 2011-02-16