2024年4月14日发(作者：燕晟睿)
•120.
口腔颌面外科杂志
2021
年
4
月第
31
卷第
2
期
Journal of Oral and Maxillofacial Surgery Vol.31 No.2 April,2021
活性元素对生物活性陶瓷促成骨作用的影响研究
韩先卓"，金丽欧，张京剧
21
(
1.
上海牙组织修复与再生工程技术研究中心
，
同济大学口腔医学院
，
同济大学附属口腔医院正畸一科
，
上海
200072
;
2.
吉林大学口腔医院颌面外科
，
吉林长春
130021
$
[摘要]
生物活性陶瓷已被广泛用于骨骼和牙齿的修复
，
文献回顾表明
，
一些离子能够诱导干细胞成骨分化
，
在骨再
生医学中具有广阔的前景
。
鉴于这些离子从可生物降解的陶瓷材料中
生物陶瓷中添加生物活性离子
，
成为开发具有促血管生成和促成骨等功能的
决于许
多参数
，
例如化学成分
、
生的作用和分子机制作一
[关键词]
，
与生长因子相比
， 。
在
。
显然
，
生物陶瓷的生物：取
，
孔隙率和晶粒尺寸等
，
本文侧重于对生物陶瓷中释放的离子溶解产物对骨骼再
，
旨在为新一代生物活性陶瓷的设计提供新思路
。
DOI： 10.3969/.1005-4979.2021.02.011
骨组织工程
；
成骨
；
成血管
；
生物陶瓷
；
离子释放
[文献标志码]A [中图分类号](782
Bioceramics active elements promotes osteogenesis: A collective review
HAN
Xianzhuo1，JIN
Liou2，ZHANG
Jingju
1
(1.
Shanghai
Engineering
Research
Centre
of
Tooth
Restoration
and
Regeneration
- 1
st
Department
of
Orthodontics
-
School
and
Hospital
of
Stomatology
-
Tongji
University
-
Shanghai
200072; 2.
Department
of
Maxillofacial
Surgery
-
Hospital
of
Stomatology
-
Jilin
University，Changchun
130021-
Jilin
Province
，
China
)
[Abstract]
Bioactive ceramics have been widely used in repair of bones and teeth. A review of literature shows that some
ions released from bioceramics can induce differentiation of stem cells into osteoblasts, which has broad prospects in bone
regenerative medicine. Since these ions are released from biodegradable ceramic materials, it is easier to achieve con
trolled release compared with growth factors. Additioning of bioactive ions into bioceramics has become a new method for
enhancing angiogenesis and bone formation. Obviously, the biological reaction of bioceramics depends on many parame
ters, such as chemical composition, morphology, porosity, and grain size. This article focuses on a review of the role and
molecular mechanism of ionic dissolved products released in bioceramics for bone regeneration, and aims to provide new
ideas for the design of new generation bioactive ceramics.
[Keywords]
bone tissue engineering; osteogenesis; angiogenesis; bioceramics; ion release
目前已经开发出多种应用于骨组织工程的生
物陶瓷，研究 的 生长子 骨组织 ：
和植入物中，如血管内皮生长因子（vascularen-
dothelial growth factor, VEGF)、骨形态发生蛋白
(bone morphogenetic protein，BMP)，它们可以激活
骨 干细的细 导 ，从而诱导
血管生成、骨组织修复W1X。但生长因子价格昂贵，支
降
中
(Zn2+)、钴（Co2+)
一
， 发生性
骨骼用[2】。研究发，不同的离子在细
用，钙（Ca2+)、锶（Sr2+)、镁
，使用此类离子
尚完全清楚。生
(Mg2+)、$(Li + )、％(SI4+)、&(B3+)、'（Cu2+)、（
。与生长子
诱导骨组织修复成本低，更简便而稳 '但其与人
体细胞之间互作用的确切
的离子可改变生物微
物陶瓷植入体内后发生同程度的降解，
，从而影响料的成血
收稿日期：2020-05-12 修回日期：2020-05-27
基金项目：国家自然科学基金（8197032356)
作者简介：韩先卓（1991一），女，吉林人，医师，硕士.E-mail:
**************
通信作者：张京剧，教授.E-mail:***************
口腔颌面外科杂志
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卷第
2
期
Journal of Oral and Maxillofacial Surgery Vol.31 No.2 April,2021
•121-
管、成骨作用。因此，特定化学离子取代的生物陶瓷
已被认为是促进骨再生的一种较有前途的策略。本
文侧重于将生物陶瓷中释放的离子溶解产物对骨
骼再生的作用和分子机制作一综述。
1
离子类型
1.1主族金属
1.1.1钙(Ca)体内约99%的钙存在于骨组织无机
相中，钙离子刺激间充质前体细胞以及成熟骨细胞
的 ， 一定 的骨生前体细胞被：到
，钙 钙调蛋白信号转导以及ERK1/2
和PI3K/Akt途径的激活，刺激人成骨细胞的黏附、
增殖和分化。 Ca2+促进成骨细胞、人 细胞
增殖，中 Ca21促进细胞分化和细胞外基质
矿化[4]。双相憐酸钙(hydroxyapatite/tricalcium phos
phate, HA/TCP % 释放的钙离子可促进大
骨缺损的骨成。因此，未来的生物
成分的 成骨作用。
1.1.2锶（Sr)锶与钙相似，体内约98%的锶位于
骨组织中， 已被用作骨质 的
254。 以增强成骨、 骨 ' 锶影响间充
质细胞NF-
k
B和Wnt/"信号转导途径，促进骨祖
细胞增殖,还通过PI3K/AKT/mT0R信号 刺激血
管生成。离子在浓度为0.4~0.9 mmol/L 促进人
骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem
cell, BMSC)成骨分化，而浓度为0.9~1.8 mmol/L时
274。 体内 ，掺锶的HA支架新骨
成更多284 & 体内 ，Sr-HA形成的骨组织
更致密。是锶离子进入细胞的机制，以及细胞内锶
细胞信号的转导，前 。
1.1.3镁(Mg) 代谢，是脂质和[合
成的酶促 的物质，在成骨早期
刺激成骨细胞的增殖、 细胞 、铺展，促进
质化， 提高骨整294。提高HA中的Mg2+掺杂
浓度可以刺激模拟体& (simulated body fluid，SBF)
溶液中仿生磷灰石层的形成。Hung 21〇4 ，
激活人BMSC中Wnt信号通路，促进BMSC向成
骨细胞谱系分化，1~3 mmol/L的离子可以提高人
成骨细胞力，促进细胞间通信2114。在西兰白体
内的测试表明，Mg-HA填充股骨缺损具有良好
的骨转导性2124， 前Mg-HA的高溶解率仍然
要解决。
1.1.4锂(Li)锂被广泛用作情绪稳定剂，其可抑
制糖原合成激 激经典Wnt/B-catenin信
号通路，诱导间充质祖细胞成骨分化，促进骨折愈
合2134。 锂磷酸三钙可促进BMSCs和MC3T3-E1细
胞的 和成骨，并在体内刺激骨成。Lu [%
现，惨锂生物玻璃陶瓷可以通过激活Wnt/"-catenin
途径促进内皮细胞增殖和迁移，Li-HA在模拟体液
中可以诱导仿生磷灰石层的体外形成、加速骨整合
过程，锂的掺人在2.2~5.5 #g/mg时，MG63细胞的
着和期 均 [154。兔体内植入的
，Li-HA 够诱导骨成[164，是锂促进成
骨的确切作用机制和离子的用量有待进一步 。
1.2非金属
1.2.1硅(SI)硅是骨骼发育必不可少的微量元素，
补充硅 骨密度。硅可以激活AMPK/ERK2和
PI3K/Akt 路， 骨基质中胶原蛋白和他细胞
外基质蛋白稳态， 小于50#mol/L的硅以刺
激人成骨细胞样细胞的分化；硅离子稳定低氧诱导
因子-1a(hypoxia inducible factor-1a，HIF-1a)表达，
并上调碱性成纤维细胞生因子、VEGF等2164。 在
骨细胞中较 的硅会促进骨细胞的育，
而较高 的硅会抑制破骨细胞的育及其骨吸
收活性2174。然而关于硅离子诱导成骨成管的确切
浓度，目前尚未有定论， 要进一步的 。
1.2.2硼(B)硼通常被用作调节陶瓷和玻璃生物
学特性的关 剂，硼 在1~100ng/mL，
会使BMSC和骨祖细胞MC3T3-E1细胞骨形成标志
基因的表达和BMP上调2184。
1.3 金属
1.3.1铜（Cu)铜是人类必需的微量元素，可上调
]EGF、基质金属蛋白 细胞外质降解，刺激内
皮细胞的 和迁移。Baino等2194 硅 生物陶
瓷中释放的Cu21，促进人 内皮细胞和人皮
肤成纤维细胞中VEGF的表达。杂有低Cu21令
(<5 at%，at_为原子数百分 ）的HA涂层对
MC3T3-E1有良好细胞相容性2204， 344 #mol/L
对人牙龈成纤维细胞相对无毒&269.4 #mol/L对人
成骨细胞系保持相对无毒2214。 他 人
掺杂1 at%的Cu-HA对Balb/c3T3小鼠成纤维细胞、
人胎儿成骨细胞(hFOB 1.19)有重细胞毒性2224。
杂水平以外， 成技术以及测试细
胞系对掺杂Cu2+的生物学性 有 。
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1.3.2锌(Zn)锌离子对机体骨骼的正常生长至关
重要，锌刺激骨形成和矿化，在模拟体液SBF中浸
泡3 d后，Zn掺杂(2.4at%)HA表面出现仿生磷灰
石样层，Zn2+浓度分别低于15、7 !g/mL时，对破骨
细胞和内皮细胞无毒7238。掺锌介孔羟基磷灰石微球/
胶原支架可增强大鼠BMSC成骨分化；与纯HA相
比，掺锌HA植入大鼠体内能够促 骨形成间，锌
的 层的锌离子 TGF- "/Smad
径，促进骨质疏松兔体内植入物周 '
骨的形成7258。由于以上锌对成骨细生成、成骨细胞
和 矿化的促 ，锌离子被认
的骨 。
1.3.3钴(Co) 促进骨组织血管形成的作用，
低掺杂 （0.37 at%)Co-HA可 骨 ：
细胞 ，增强成骨、促血管生成〜。在成骨期
段，钴浓度为1x104时，成骨和促 生成因子均
&在成骨晚期 ，其浓度 1x10—时骨
生 ，5x10“时，破骨细生成活性
强。 掺入磷酸三钙中可以激活HIF目标基因
(VEGF)来促 生成； 的磷
MC3T3-E1细 低、细骨架 。
但是大鼠动物模表，Co-HA可以在植入后6个
月生颌 成骨[27]。因此，
的 ， 可能 骨骼和
系统的协作，在生物 中的 在 。
1.4 子
子外，还有一些离子：被应用
于成骨材料中， 、 简单介绍。钆
(Gd)基生物陶瓷或螯合剂已经用于抗癌治疗、磁共
振成像中。Liao等™现掺杂 激了 Wnt/"-
catenin 径，促细胞增殖和成骨相关基
因的表达。 前仍很少有关于基于Gd的生物材
料用于骨 愈的研究，生物相容性和成骨
待于讨论。镓（Ga)抗增殖特，多在癌
症治疗中研究， 破坏微生物对铁的利用，抑
制细菌生长。Ga的磷酸盐玻璃 抑制破骨相
关基的表达，上调晚期成骨基的表达[20]。
2展望
生物材料中离子发挥的作用是复杂而精妙的，
在临床 着可观的前景，离子成骨 的
发挥受到 、离子浓度、 释放 离
子等的影响
。
离子产生的化学 影响相邻细胞间
，
从加速 生
。 ，
特定化学
离子掺杂的生物材料已 骨 工中一
前的策略
。
需对材料的生物学特 更好
的了解
，
并判断离子与骨生的潜在 传递级联
关
，
先的 和/或干细胞和/或生长因子等
结起来
，
用基于离子的支架进行骨生
。
并 1
步研究以评估它们的生物相容
、
细胞毒性
、
骨 和生物解特
，
从研出更有效的成骨
，
期为临床 提供参考
。
参考文献：
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123
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2024年4月14日发(作者：燕晟睿)
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年
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月第
31
卷第
2
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Journal of Oral and Maxillofacial Surgery Vol.31 No.2 April,2021
活性元素对生物活性陶瓷促成骨作用的影响研究
韩先卓"，金丽欧，张京剧
21
(
1.
上海牙组织修复与再生工程技术研究中心
，
同济大学口腔医学院
，
同济大学附属口腔医院正畸一科
，
上海
200072
;
2.
吉林大学口腔医院颌面外科
，
吉林长春
130021
$
[摘要]
生物活性陶瓷已被广泛用于骨骼和牙齿的修复
，
文献回顾表明
，
一些离子能够诱导干细胞成骨分化
，
在骨再
生医学中具有广阔的前景
。
鉴于这些离子从可生物降解的陶瓷材料中
生物陶瓷中添加生物活性离子
，
成为开发具有促血管生成和促成骨等功能的
决于许
多参数
，
例如化学成分
、
生的作用和分子机制作一
[关键词]
，
与生长因子相比
， 。
在
。
显然
，
生物陶瓷的生物：取
，
孔隙率和晶粒尺寸等
，
本文侧重于对生物陶瓷中释放的离子溶解产物对骨骼再
，
旨在为新一代生物活性陶瓷的设计提供新思路
。
DOI： 10.3969/.1005-4979.2021.02.011
骨组织工程
；
成骨
；
成血管
；
生物陶瓷
；
离子释放
[文献标志码]A [中图分类号](782
Bioceramics active elements promotes osteogenesis: A collective review
HAN
Xianzhuo1，JIN
Liou2，ZHANG
Jingju
1
(1.
Shanghai
Engineering
Research
Centre
of
Tooth
Restoration
and
Regeneration
- 1
st
Department
of
Orthodontics
-
School
and
Hospital
of
Stomatology
-
Tongji
University
-
Shanghai
200072; 2.
Department
of
Maxillofacial
Surgery
-
Hospital
of
Stomatology
-
Jilin
University，Changchun
130021-
Jilin
Province
，
China
)
[Abstract]
Bioactive ceramics have been widely used in repair of bones and teeth. A review of literature shows that some
ions released from bioceramics can induce differentiation of stem cells into osteoblasts, which has broad prospects in bone
regenerative medicine. Since these ions are released from biodegradable ceramic materials, it is easier to achieve con
trolled release compared with growth factors. Additioning of bioactive ions into bioceramics has become a new method for
enhancing angiogenesis and bone formation. Obviously, the biological reaction of bioceramics depends on many parame
ters, such as chemical composition, morphology, porosity, and grain size. This article focuses on a review of the role and
molecular mechanism of ionic dissolved products released in bioceramics for bone regeneration, and aims to provide new
ideas for the design of new generation bioactive ceramics.
[Keywords]
bone tissue engineering; osteogenesis; angiogenesis; bioceramics; ion release
目前已经开发出多种应用于骨组织工程的生
物陶瓷，研究 的 生长子 骨组织 ：
和植入物中，如血管内皮生长因子（vascularen-
dothelial growth factor, VEGF)、骨形态发生蛋白
(bone morphogenetic protein，BMP)，它们可以激活
骨 干细的细 导 ，从而诱导
血管生成、骨组织修复W1X。但生长因子价格昂贵，支
降
中
(Zn2+)、钴（Co2+)
一
， 发生性
骨骼用[2】。研究发，不同的离子在细
用，钙（Ca2+)、锶（Sr2+)、镁
，使用此类离子
尚完全清楚。生
(Mg2+)、$(Li + )、％(SI4+)、&(B3+)、'（Cu2+)、（
。与生长子
诱导骨组织修复成本低，更简便而稳 '但其与人
体细胞之间互作用的确切
的离子可改变生物微
物陶瓷植入体内后发生同程度的降解，
，从而影响料的成血
收稿日期：2020-05-12 修回日期：2020-05-27
基金项目：国家自然科学基金（8197032356)
作者简介：韩先卓（1991一），女，吉林人，医师，硕士.E-mail:
**************
通信作者：张京剧，教授.E-mail:***************
口腔颌面外科杂志
2021
年
4
月第
31
卷第
2
期
Journal of Oral and Maxillofacial Surgery Vol.31 No.2 April,2021
•121-
管、成骨作用。因此，特定化学离子取代的生物陶瓷
已被认为是促进骨再生的一种较有前途的策略。本
文侧重于将生物陶瓷中释放的离子溶解产物对骨
骼再生的作用和分子机制作一综述。
1
离子类型
1.1主族金属
1.1.1钙(Ca)体内约99%的钙存在于骨组织无机
相中，钙离子刺激间充质前体细胞以及成熟骨细胞
的 ， 一定 的骨生前体细胞被：到
，钙 钙调蛋白信号转导以及ERK1/2
和PI3K/Akt途径的激活，刺激人成骨细胞的黏附、
增殖和分化。 Ca2+促进成骨细胞、人 细胞
增殖，中 Ca21促进细胞分化和细胞外基质
矿化[4]。双相憐酸钙(hydroxyapatite/tricalcium phos
phate, HA/TCP % 释放的钙离子可促进大
骨缺损的骨成。因此，未来的生物
成分的 成骨作用。
1.1.2锶（Sr)锶与钙相似，体内约98%的锶位于
骨组织中， 已被用作骨质 的
254。 以增强成骨、 骨 ' 锶影响间充
质细胞NF-
k
B和Wnt/"信号转导途径，促进骨祖
细胞增殖,还通过PI3K/AKT/mT0R信号 刺激血
管生成。离子在浓度为0.4~0.9 mmol/L 促进人
骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem
cell, BMSC)成骨分化，而浓度为0.9~1.8 mmol/L时
274。 体内 ，掺锶的HA支架新骨
成更多284 & 体内 ，Sr-HA形成的骨组织
更致密。是锶离子进入细胞的机制，以及细胞内锶
细胞信号的转导，前 。
1.1.3镁(Mg) 代谢，是脂质和[合
成的酶促 的物质，在成骨早期
刺激成骨细胞的增殖、 细胞 、铺展，促进
质化， 提高骨整294。提高HA中的Mg2+掺杂
浓度可以刺激模拟体& (simulated body fluid，SBF)
溶液中仿生磷灰石层的形成。Hung 21〇4 ，
激活人BMSC中Wnt信号通路，促进BMSC向成
骨细胞谱系分化，1~3 mmol/L的离子可以提高人
成骨细胞力，促进细胞间通信2114。在西兰白体
内的测试表明，Mg-HA填充股骨缺损具有良好
的骨转导性2124， 前Mg-HA的高溶解率仍然
要解决。
1.1.4锂(Li)锂被广泛用作情绪稳定剂，其可抑
制糖原合成激 激经典Wnt/B-catenin信
号通路，诱导间充质祖细胞成骨分化，促进骨折愈
合2134。 锂磷酸三钙可促进BMSCs和MC3T3-E1细
胞的 和成骨，并在体内刺激骨成。Lu [%
现，惨锂生物玻璃陶瓷可以通过激活Wnt/"-catenin
途径促进内皮细胞增殖和迁移，Li-HA在模拟体液
中可以诱导仿生磷灰石层的体外形成、加速骨整合
过程，锂的掺人在2.2~5.5 #g/mg时，MG63细胞的
着和期 均 [154。兔体内植入的
，Li-HA 够诱导骨成[164，是锂促进成
骨的确切作用机制和离子的用量有待进一步 。
1.2非金属
1.2.1硅(SI)硅是骨骼发育必不可少的微量元素，
补充硅 骨密度。硅可以激活AMPK/ERK2和
PI3K/Akt 路， 骨基质中胶原蛋白和他细胞
外基质蛋白稳态， 小于50#mol/L的硅以刺
激人成骨细胞样细胞的分化；硅离子稳定低氧诱导
因子-1a(hypoxia inducible factor-1a，HIF-1a)表达，
并上调碱性成纤维细胞生因子、VEGF等2164。 在
骨细胞中较 的硅会促进骨细胞的育，
而较高 的硅会抑制破骨细胞的育及其骨吸
收活性2174。然而关于硅离子诱导成骨成管的确切
浓度，目前尚未有定论， 要进一步的 。
1.2.2硼(B)硼通常被用作调节陶瓷和玻璃生物
学特性的关 剂，硼 在1~100ng/mL，
会使BMSC和骨祖细胞MC3T3-E1细胞骨形成标志
基因的表达和BMP上调2184。
1.3 金属
1.3.1铜（Cu)铜是人类必需的微量元素，可上调
]EGF、基质金属蛋白 细胞外质降解，刺激内
皮细胞的 和迁移。Baino等2194 硅 生物陶
瓷中释放的Cu21，促进人 内皮细胞和人皮
肤成纤维细胞中VEGF的表达。杂有低Cu21令
(<5 at%，at_为原子数百分 ）的HA涂层对
MC3T3-E1有良好细胞相容性2204， 344 #mol/L
对人牙龈成纤维细胞相对无毒&269.4 #mol/L对人
成骨细胞系保持相对无毒2214。 他 人
掺杂1 at%的Cu-HA对Balb/c3T3小鼠成纤维细胞、
人胎儿成骨细胞(hFOB 1.19)有重细胞毒性2224。
杂水平以外， 成技术以及测试细
胞系对掺杂Cu2+的生物学性 有 。
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口腔颌面外科杂志
2021
年
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月第
31
卷第
2
期
Journal of Oral and Maxillofacial Surgery Vol.31 No.2 April,2021
1.3.2锌(Zn)锌离子对机体骨骼的正常生长至关
重要，锌刺激骨形成和矿化，在模拟体液SBF中浸
泡3 d后，Zn掺杂(2.4at%)HA表面出现仿生磷灰
石样层，Zn2+浓度分别低于15、7 !g/mL时，对破骨
细胞和内皮细胞无毒7238。掺锌介孔羟基磷灰石微球/
胶原支架可增强大鼠BMSC成骨分化；与纯HA相
比，掺锌HA植入大鼠体内能够促 骨形成间，锌
的 层的锌离子 TGF- "/Smad
径，促进骨质疏松兔体内植入物周 '
骨的形成7258。由于以上锌对成骨细生成、成骨细胞
和 矿化的促 ，锌离子被认
的骨 。
1.3.3钴(Co) 促进骨组织血管形成的作用，
低掺杂 （0.37 at%)Co-HA可 骨 ：
细胞 ，增强成骨、促血管生成〜。在成骨期
段，钴浓度为1x104时，成骨和促 生成因子均
&在成骨晚期 ，其浓度 1x10—时骨
生 ，5x10“时，破骨细生成活性
强。 掺入磷酸三钙中可以激活HIF目标基因
(VEGF)来促 生成； 的磷
MC3T3-E1细 低、细骨架 。
但是大鼠动物模表，Co-HA可以在植入后6个
月生颌 成骨[27]。因此，
的 ， 可能 骨骼和
系统的协作，在生物 中的 在 。
1.4 子
子外，还有一些离子：被应用
于成骨材料中， 、 简单介绍。钆
(Gd)基生物陶瓷或螯合剂已经用于抗癌治疗、磁共
振成像中。Liao等™现掺杂 激了 Wnt/"-
catenin 径，促细胞增殖和成骨相关基
因的表达。 前仍很少有关于基于Gd的生物材
料用于骨 愈的研究，生物相容性和成骨
待于讨论。镓（Ga)抗增殖特，多在癌
症治疗中研究， 破坏微生物对铁的利用，抑
制细菌生长。Ga的磷酸盐玻璃 抑制破骨相
关基的表达，上调晚期成骨基的表达[20]。
2展望
生物材料中离子发挥的作用是复杂而精妙的，
在临床 着可观的前景，离子成骨 的
发挥受到 、离子浓度、 释放 离
子等的影响
。
离子产生的化学 影响相邻细胞间
，
从加速 生
。 ，
特定化学
离子掺杂的生物材料已 骨 工中一
前的策略
。
需对材料的生物学特 更好
的了解
，
并判断离子与骨生的潜在 传递级联
关
，
先的 和/或干细胞和/或生长因子等
结起来
，
用基于离子的支架进行骨生
。
并 1
步研究以评估它们的生物相容
、
细胞毒性
、
骨 和生物解特
，
从研出更有效的成骨
，
期为临床 提供参考
。
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