2024年4月16日发(作者：矫黎昕)
罕见突变不罕见！遇上EGFR罕见突变，应该如何治疗？
在肺癌中，有超过八成患者是非小细胞肺癌。非小细胞肺癌中又
有高达50%的亚洲患者携带EGFR基因突变，这些患者接受EGFR靶
向药治疗能获得较好的生存结果，因此，EGFR靶向药也被称为上帝赐
予亚洲肺癌患者的礼物。
19号外显子缺失突变和21号外显子L858R点突变约占EGFR突
变的90%，且这两种突变对EGFR靶向药的敏感性都很高，被称为
EGFR敏感突变。其他EGFR突变类型因为突变率低，一般统称为
EGFR罕见突变，因为人群较少，大部分临床研究都不涉及EGFR罕见
突变的患者，这就导致罕见突变患者很多时候无药可用。 罕见突变其
实并没有那么罕见。很多EGFR突变患者同时存在多种突变类型，不少
耐药后就表现为EGFR罕见突变。因此，对EGFR罕见突变的治疗也是
目前肺癌治疗的重点、难点。1
18号外显子突变
18号外显子突变约占所有EGFR突变的3%~4%，主要包括
G719X、E709X和delE790_T710insD等。 是18外显子
突变最常见的突变类型，约占EGFR罕见突变的20%。G719X突变的
患者使用第一代靶向药的反应较好，但相比敏感突变的患者还是略低，
客观缓解率在14%~53.3%之间。而第二代靶向药治疗G719X突变的
患者客观缓解率达75%~77.8%，效果和敏感突变相似。因此，推荐
携带G719X突变的晚期非小细胞肺癌患者首选第二代靶向药。
占所有EGFR突变的比例小于0.5%，由于发生率低，且多与其他
突变联合出现，因此相关研究较少。目前的研究表明，E790X突变使
用第一代靶向药有效，但敏感度偏低。 约占
所有EGFR突变的0.16%，目前认为，该突变是18号外显子突变中对
靶向药最不敏感的，第二代靶向药治疗可能有效，目前缺乏大型研
究。 其他更少见的18号外显子基因突变，
•
对EGFR-TKIs有反应的包括：V689M、S720P/F、P699S、
N700D、E709Q、G721A、V740A、L718P等；
•
对EGFRTKIs耐药的包括：E711K、G721D、G729R、I744M、
K708M、L692P、L703F、L703P等；
•
敏感性不确定的有：I715S、L718P、L688P、P694X、G724S
等。
2
19号外显子突变
19号外显子突变包括一种敏感突变即19号外显子缺失突变，其
他则是罕见突变，包括不常见缺失突变、插入突变和点突变等。
19非常少见，约占所EGFR突变的0.2%。由于
发生率低，目前缺乏大型研究证实靶向药疗效。目前认为，19号外显
子插入突变对第一、二代靶向药都敏感，但比敏感突变的敏感度低。
其他19号外显子罕见突变类型报道较少，它们对不同EGFR-TKIs
的敏感性也各不相同，
•
对TKIs有反应的包括：P733L/S、N756D、E758G、N756D、
TKIs耐药的包括：D761Y/N、E746V、L747S/P、R748W、
E758G等；
•
对
V742A等；
•
敏感性不确定的有：G735S、P733L、S752Y、T751I、V738F、
V742A等。
3
20号外显子突变
20号外显子突变包括插入突变，T790M突变和S768I突变等。
20 是EGFR罕见突变中最常见的一种突变类型，
约占EGFR罕见突变的30%，占所有EGFR突变的4.8%~12%。突变
插入的位置和大小变化很大，这导致20号外显子插入突变的患者对靶
向药的敏感度高度异质。20号外显子插入突变的患者对第一、二代靶
向药反应较差，常将化疗作为一线治疗。但最新研究表明，20号外显
子插入突变患者接受第三代靶向药受益会更好。
发生率约占所有EGFR突变的3%，该突变对
第一、二代靶向药的敏感度偏低。并且，即使和敏感突变共存，复合
T790M突变对第一、二代靶向药的敏感度也不高。T790M突变还被
认为是第一、二代靶向药获得性耐药机制中最常见的类型，耐药患者
中约50%存在继发性T790M突变。随着第三代靶向药的问世，继发
性T790M突变患者有了更好的生存结局，且对中枢神经系统转移患者
同样疗效良好。
可以单独发生，但常和其他EGFR敏感突变共同出现，
约占所有EGFR突变的2%~3%。研究表明，S768I突变对第一代靶向
药敏感，但敏感度差异较大，无进展生存期在3个月至20个月不等，
并且敏感性还是略低于敏感突变。相比之下，第二代靶向药治疗的敏
感性要远好与第一代，但仍需要注意个体的敏感性差异问题。
20号外显子其他罕见突变，
•
对TKIs敏感的突变有：V765A、T783A、V774A、S784P、
R776C、R776H、V765M、G779C、G779F、G779S、T783A、
T783I、L798F、L798H、K806E、Q812R、L814P等；
•
不敏感的突变有：D770_N771insNPG/D770_N771insNPG、
N771GYdelN771insGY、N771dupNA767_V769dupASV
等。
、
H773_V774insH，770_771insVDSVDNP等；
•
突变敏感性不确定的有：G810S、L792P、T783A
4
21号外显子突变
21号外显子突变除敏感突变L858R突变外，最常见的就是
，占所有EGFR突变的1%。多项研究表明，L861Q突变对第一
代靶向药敏感，但敏感性不然敏感突变，并且复合L861Q突变对第一
代靶向药的敏感性要比单突变好得多。第二代靶向药治疗的疗效比第
一代更好，第三代靶向药暂缺乏系统研究，目前推荐选择第二代靶向
药作为首选治疗。
其他21外显子罕见突变发生率低，
•
对EGFRTKIs有反应的有：A871V/G、E868G、L836C、L838P、
L839T、L861Q/R、L863D等；
•
耐药的有：G857E、V851I、A859T、G863S、G874S、K860E、
L862Y、N826Y、N826S等；
•
敏感性不确定的有：E866K、H835L、H870R、I853T、T847I、
V851X等。
虽然目前基因检测技术的发展日新月异，但临床上大部分的罕见
突变仍不能被识别。当务之急是尽快研发并使用能够更准确地识别不
同EGFR罕见突变的基因检测方法，为EGFR罕见突变患者制定合理有
效的治疗方案。 同时，随着第三代靶向药的不断探索和发展，携带
EGFR罕见突变的非小细胞肺癌患者的一线治疗方案可能会被改变，首
选EGFR靶向药治疗的患者会更多。靶向药治疗伴EGFR罕见突变的患
者前景非常可观！
责任编辑：觅健科普君
2024年4月16日发(作者：矫黎昕)
罕见突变不罕见！遇上EGFR罕见突变，应该如何治疗？
在肺癌中，有超过八成患者是非小细胞肺癌。非小细胞肺癌中又
有高达50%的亚洲患者携带EGFR基因突变，这些患者接受EGFR靶
向药治疗能获得较好的生存结果，因此，EGFR靶向药也被称为上帝赐
予亚洲肺癌患者的礼物。
19号外显子缺失突变和21号外显子L858R点突变约占EGFR突
变的90%，且这两种突变对EGFR靶向药的敏感性都很高，被称为
EGFR敏感突变。其他EGFR突变类型因为突变率低，一般统称为
EGFR罕见突变，因为人群较少，大部分临床研究都不涉及EGFR罕见
突变的患者，这就导致罕见突变患者很多时候无药可用。 罕见突变其
实并没有那么罕见。很多EGFR突变患者同时存在多种突变类型，不少
耐药后就表现为EGFR罕见突变。因此，对EGFR罕见突变的治疗也是
目前肺癌治疗的重点、难点。1
18号外显子突变
18号外显子突变约占所有EGFR突变的3%~4%，主要包括
G719X、E709X和delE790_T710insD等。 是18外显子
突变最常见的突变类型，约占EGFR罕见突变的20%。G719X突变的
患者使用第一代靶向药的反应较好，但相比敏感突变的患者还是略低，
客观缓解率在14%~53.3%之间。而第二代靶向药治疗G719X突变的
患者客观缓解率达75%~77.8%，效果和敏感突变相似。因此，推荐
携带G719X突变的晚期非小细胞肺癌患者首选第二代靶向药。
占所有EGFR突变的比例小于0.5%，由于发生率低，且多与其他
突变联合出现，因此相关研究较少。目前的研究表明，E790X突变使
用第一代靶向药有效，但敏感度偏低。 约占
所有EGFR突变的0.16%，目前认为，该突变是18号外显子突变中对
靶向药最不敏感的，第二代靶向药治疗可能有效，目前缺乏大型研
究。 其他更少见的18号外显子基因突变，
•
对EGFR-TKIs有反应的包括：V689M、S720P/F、P699S、
N700D、E709Q、G721A、V740A、L718P等；
•
对EGFRTKIs耐药的包括：E711K、G721D、G729R、I744M、
K708M、L692P、L703F、L703P等；
•
敏感性不确定的有：I715S、L718P、L688P、P694X、G724S
等。
2
19号外显子突变
19号外显子突变包括一种敏感突变即19号外显子缺失突变，其
他则是罕见突变，包括不常见缺失突变、插入突变和点突变等。
19非常少见，约占所EGFR突变的0.2%。由于
发生率低，目前缺乏大型研究证实靶向药疗效。目前认为，19号外显
子插入突变对第一、二代靶向药都敏感，但比敏感突变的敏感度低。
其他19号外显子罕见突变类型报道较少，它们对不同EGFR-TKIs
的敏感性也各不相同，
•
对TKIs有反应的包括：P733L/S、N756D、E758G、N756D、
TKIs耐药的包括：D761Y/N、E746V、L747S/P、R748W、
E758G等；
•
对
V742A等；
•
敏感性不确定的有：G735S、P733L、S752Y、T751I、V738F、
V742A等。
3
20号外显子突变
20号外显子突变包括插入突变，T790M突变和S768I突变等。
20 是EGFR罕见突变中最常见的一种突变类型，
约占EGFR罕见突变的30%，占所有EGFR突变的4.8%~12%。突变
插入的位置和大小变化很大，这导致20号外显子插入突变的患者对靶
向药的敏感度高度异质。20号外显子插入突变的患者对第一、二代靶
向药反应较差，常将化疗作为一线治疗。但最新研究表明，20号外显
子插入突变患者接受第三代靶向药受益会更好。
发生率约占所有EGFR突变的3%，该突变对
第一、二代靶向药的敏感度偏低。并且，即使和敏感突变共存，复合
T790M突变对第一、二代靶向药的敏感度也不高。T790M突变还被
认为是第一、二代靶向药获得性耐药机制中最常见的类型，耐药患者
中约50%存在继发性T790M突变。随着第三代靶向药的问世，继发
性T790M突变患者有了更好的生存结局，且对中枢神经系统转移患者
同样疗效良好。
可以单独发生，但常和其他EGFR敏感突变共同出现，
约占所有EGFR突变的2%~3%。研究表明，S768I突变对第一代靶向
药敏感，但敏感度差异较大，无进展生存期在3个月至20个月不等，
并且敏感性还是略低于敏感突变。相比之下，第二代靶向药治疗的敏
感性要远好与第一代，但仍需要注意个体的敏感性差异问题。
20号外显子其他罕见突变，
•
对TKIs敏感的突变有：V765A、T783A、V774A、S784P、
R776C、R776H、V765M、G779C、G779F、G779S、T783A、
T783I、L798F、L798H、K806E、Q812R、L814P等；
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不敏感的突变有：D770_N771insNPG/D770_N771insNPG、
N771GYdelN771insGY、N771dupNA767_V769dupASV
等。
、
H773_V774insH，770_771insVDSVDNP等；
•
突变敏感性不确定的有：G810S、L792P、T783A
4
21号外显子突变
21号外显子突变除敏感突变L858R突变外，最常见的就是
，占所有EGFR突变的1%。多项研究表明，L861Q突变对第一
代靶向药敏感，但敏感性不然敏感突变，并且复合L861Q突变对第一
代靶向药的敏感性要比单突变好得多。第二代靶向药治疗的疗效比第
一代更好，第三代靶向药暂缺乏系统研究，目前推荐选择第二代靶向
药作为首选治疗。
其他21外显子罕见突变发生率低，
•
对EGFRTKIs有反应的有：A871V/G、E868G、L836C、L838P、
L839T、L861Q/R、L863D等；
•
耐药的有：G857E、V851I、A859T、G863S、G874S、K860E、
L862Y、N826Y、N826S等；
•
敏感性不确定的有：E866K、H835L、H870R、I853T、T847I、
V851X等。
虽然目前基因检测技术的发展日新月异，但临床上大部分的罕见
突变仍不能被识别。当务之急是尽快研发并使用能够更准确地识别不
同EGFR罕见突变的基因检测方法，为EGFR罕见突变患者制定合理有
效的治疗方案。 同时，随着第三代靶向药的不断探索和发展，携带
EGFR罕见突变的非小细胞肺癌患者的一线治疗方案可能会被改变，首
选EGFR靶向药治疗的患者会更多。靶向药治疗伴EGFR罕见突变的患
者前景非常可观！
责任编辑：觅健科普君