2024年4月26日发(作者：雀荌)
7α-甲氧基头孢菌素
的重要中间体合成路线简析
甲氧基头孢菌素是指链霉菌（
Streptomyces lactamdurans
）发酵产生的头霉素C
（Cephamycin C）经半合成制得的一类以头孢烯为母核，在β-内酰胺环上的C
7
位有一个
反式甲氧基的头孢菌素。这类抗生素又称头霉素类抗生素（Cephamycins）。甲氧基的存
在阻止内酰胺环与酶分子的接近，增强药物对β-内酰胺酶的稳定性，并提高对厌氧菌的活
性，使本类抗生素具有较强的耐β-内酰胺酶性能，对一些产生β-内酰胺酶的细菌有较强的
抗菌作用。
甲氧基头孢菌素对脆弱拟杆菌有特异的抗菌作用，但是对粪链球菌、难辨梭状芽孢杆
菌，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌均无抗菌作用。甲氧基头孢菌素的抗菌性能与头孢菌素相
似，按头孢菌素的分类方法，头孢美唑、头孢西丁属于第二代，头孢米诺属于第三代。
甲氧基头孢菌素的合成可以通过两种方法获得。一种是化学合成法，另一种是微生物
法，即所谓的两酶法。本文主要讲述如何通过化学方法在头孢烯母核上引入7α-甲氧基。
一、在7-ACA的各种衍生物上引入7α-甲氧基。
1、叠氮中间体：
在甲醇中AgBF
4
存在的条件下，甲氧基亲核进攻7-叠氮-7-溴代头孢烯获得7α-甲氧
基头孢菌素的中间体。反应路线见图1。
P-TSA
H
2
N
N
O
S
CH
2
OAc
COOH
(C
6
H
5
)
2
CHN
2
H
2
N
N
O
S
CH
2
OAc
CO
2
CH(C
6
H
5
)
2
HNO
2
/H
2
O
CH
2
Cl
2
N
2
N
O
S
CH
2
OAc
CO
2
CH(C
6
H
5
)
2
1
BrN
3
N
3
Br
N
O
2
S
CH
2
OAc
CO
2
CH(C
6
H
5
)
2
AgBF
4
MeOH
N
3
OMe
N
O
CH
2
Cl
2
S
CH
2
OAc
CO
2
CH(C
6
H
5
)
2
PtO
2
dioxane
OMe
H
2
N
N
O
S
CH
2
OAc
CO
2
CH(C
6
H
5
)
2
3
4
5
图1
7-ACA的对甲苯磺酸盐1先与Ph
2
CHN
2
在室温下酯化，再在0℃，二氯甲烷中与HNO
2
的水溶液反应，提取到有机相，获得二苯甲基7-叠氮头孢烯2，再在-15℃，CH
2
Cl
2
中与
叠氮化溴以及过量的叠氮化三乙基铵反应获得溴化物3；化合物3在甲醇存在的条件下，
与AgBF
4
反应得到7α-甲氧基叠氮化合物4，通过氢化作用，在二氧杂环已烷中使用PtO
2
获得目标物5。文献中未谈及收率情况。但是文献中提及母核为6-APA的反应收率。
2、酰基亚胺中间体：
上面介绍的反应步骤较长，下面介绍一种被作者称之为“直接介入法”的合成方法。
A、 直接进行通过重排反应，由6α-甲氧基青霉素直接获得7α-甲氧基头孢烯。（图
2）
青霉素V的酸酐1与次氯酸叔丁基酯（1比3比例）在含有硼酸钠的缓冲液的甲醇溶
2024年4月26日发(作者：雀荌)
7α-甲氧基头孢菌素
的重要中间体合成路线简析
甲氧基头孢菌素是指链霉菌（
Streptomyces lactamdurans
）发酵产生的头霉素C
（Cephamycin C）经半合成制得的一类以头孢烯为母核，在β-内酰胺环上的C
7
位有一个
反式甲氧基的头孢菌素。这类抗生素又称头霉素类抗生素（Cephamycins）。甲氧基的存
在阻止内酰胺环与酶分子的接近，增强药物对β-内酰胺酶的稳定性，并提高对厌氧菌的活
性，使本类抗生素具有较强的耐β-内酰胺酶性能，对一些产生β-内酰胺酶的细菌有较强的
抗菌作用。
甲氧基头孢菌素对脆弱拟杆菌有特异的抗菌作用，但是对粪链球菌、难辨梭状芽孢杆
菌，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌均无抗菌作用。甲氧基头孢菌素的抗菌性能与头孢菌素相
似，按头孢菌素的分类方法，头孢美唑、头孢西丁属于第二代，头孢米诺属于第三代。
甲氧基头孢菌素的合成可以通过两种方法获得。一种是化学合成法，另一种是微生物
法，即所谓的两酶法。本文主要讲述如何通过化学方法在头孢烯母核上引入7α-甲氧基。
一、在7-ACA的各种衍生物上引入7α-甲氧基。
1、叠氮中间体：
在甲醇中AgBF
4
存在的条件下，甲氧基亲核进攻7-叠氮-7-溴代头孢烯获得7α-甲氧
基头孢菌素的中间体。反应路线见图1。
P-TSA
H
2
N
N
O
S
CH
2
OAc
COOH
(C
6
H
5
)
2
CHN
2
H
2
N
N
O
S
CH
2
OAc
CO
2
CH(C
6
H
5
)
2
HNO
2
/H
2
O
CH
2
Cl
2
N
2
N
O
S
CH
2
OAc
CO
2
CH(C
6
H
5
)
2
1
BrN
3
N
3
Br
N
O
2
S
CH
2
OAc
CO
2
CH(C
6
H
5
)
2
AgBF
4
MeOH
N
3
OMe
N
O
CH
2
Cl
2
S
CH
2
OAc
CO
2
CH(C
6
H
5
)
2
PtO
2
dioxane
OMe
H
2
N
N
O
S
CH
2
OAc
CO
2
CH(C
6
H
5
)
2
3
4
5
图1
7-ACA的对甲苯磺酸盐1先与Ph
2
CHN
2
在室温下酯化，再在0℃，二氯甲烷中与HNO
2
的水溶液反应，提取到有机相，获得二苯甲基7-叠氮头孢烯2，再在-15℃，CH
2
Cl
2
中与
叠氮化溴以及过量的叠氮化三乙基铵反应获得溴化物3；化合物3在甲醇存在的条件下，
与AgBF
4
反应得到7α-甲氧基叠氮化合物4，通过氢化作用，在二氧杂环已烷中使用PtO
2
获得目标物5。文献中未谈及收率情况。但是文献中提及母核为6-APA的反应收率。
2、酰基亚胺中间体：
上面介绍的反应步骤较长，下面介绍一种被作者称之为“直接介入法”的合成方法。
A、 直接进行通过重排反应，由6α-甲氧基青霉素直接获得7α-甲氧基头孢烯。（图
2）
青霉素V的酸酐1与次氯酸叔丁基酯（1比3比例）在含有硼酸钠的缓冲液的甲醇溶