2024年5月8日发(作者：郎修齐)
骨桥蛋白在免疫调节和肿瘤中的研究进展
姚辉（1978-），女，硕士研究生，副主任检验师，主要从事分子生物学及生物化学检验
关键词：骨桥蛋白(OPN),免疫调节,肿瘤;
骨桥蛋白(OPN)，是一种在多种组织和细胞广泛表达的磷酸化糖蛋白。研究中发现，OPN能
够被启动的淋巴细胞和巨噬细胞所分泌，是一种可能的淋巴细胞因子，因此又称为Eta-1（早
期淋巴细胞启动基因-1）。在T淋巴细胞、上皮细胞、骨细胞、巨噬细胞、内皮细胞及肿瘤
细胞中均有表达；在骨组织的矿化与重建、动脉硬化、自身免疫性疾病及感染、缺血－再灌
注损伤、肿瘤的发生发展等过程中发挥着重要的作用。
OPN已经被作为多种肿瘤和炎症性疾病的生物标志物。研究表明，过表达和OPN表达失调
和多发性硬化症，系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，炎症性肠病等自身免疫疾病有着密切
的联系。虽然OPN早期被认为是包含RGD结构的骨粘连基质蛋白，但是现在充足的证据证
明OPN作为可溶性的细胞因子能激活多种细胞信号转导通路。
1 OPN的结构及受体
1.1 OPN的结构
人OPN基因具有7个外显子和6个内含子,位于染色体4q13。人OPN 共有314个氨基酸 ,其
中RGD序列是骨桥蛋白分子发挥黏附功能的结构基础，具有高度保守性，如果变异或缺失，
将丧失促黏附功能。另外，骨桥蛋白还有一个有意义的结构特征是：在RGD序列附近区域
(离RGD列仅有6个氨基酸残基有1个RSK位点结构)存在凝血酶裂解位点，能被凝血酶裂解
成大小不同的一个氨基末端片段和一个羧基末端片段, 把OPN 分子分开成为两个功能区,包括
GRGDS 区在内的N 端片段对整合素αvβ3 (在恶性肿瘤中表达异常丰富)和αvβ5 (广泛存在于正
常组织)特异性较强；C端片段和黏附分子与CD44结合。另外在RGD片段和CD44 结合位点
之间含有整合素β1识别位点,整合素β1可能作为OPN 的受体将其同整合素α链(α4和α9)结
合，诱导细胞迁移。
1.2整合素和CD44
OPN和细胞表达的多种受体相互作用，包括αvβ1、αvβ3、αvβ5、αvβ6和α5β1一个隐藏的
整合素结合位点（人SVVYGLR和鼠SLAYGLR）通过促进α4和α9(α4β7、α9β1)的表达 ，调节
细胞黏附，运动和迁移。OPN与CD44v6和 v7相互作用，刺激（人肿瘤细胞）CD44基因转
录，和大量的CD44s,v6和v9在细胞表面大量表达单克隆抗体识别OPN的C端阻碍细胞和
OPN结合，提升OPN和CD44结合的能力促进细胞RGD作用[8]。在肿瘤发生过程中,N端的
功能区与肿瘤播散有关,C 端的功能区与免疫逃逸有关。
2 OPN的功能
2.1 OPN和凋亡
OPN已经确认为抗凋亡因子，在许多疾病中发挥重要的作用。例如，OPN促进肿瘤的转移，
归咎于OPN抑制肿瘤细胞的凋亡和促进肿瘤细胞恶性增殖的性质在H2O2损伤和caspase–3
依赖的坏死中，OPN明显增加心肌纤维细胞的存活。在炎症性肠病中，OPN抑制细胞的凋亡
[10]。
2.2 OPN与免疫细胞分化和迁移
OPN在细胞免疫中发挥重要作用，OPN缺失会导致机体细胞免疫受损、易发生感染和迟发型
变态反应。Shinohara等证明激活的T细胞OPN基因表达受转录因子T-bet调控，而T-bet转
录因子又控制着CD4+T、CD8+ T分别向Thl、细胞毒性T细胞(CTL)转化。O’Regan等证明OPN
能够增强抗CD3单克隆抗体诱导T细胞表达CD40L和IFN-γ的能力，实现了在免疫应答早期
的调控作用。OPN在体液免疫应答过程中同样发挥了调节作用，Iizuka等检测OPN转基因小
鼠腹腔的B淋巴细胞数量及血浆中的免疫球蛋白滴度，并与野生型小鼠进行了比较，结果腹
腔中B淋巴细胞数量及血浆中的IgM、IgG3在转基因小鼠均有显著的提高。
3 OPN在固有免疫和适应性免疫
3.1 OPN与固有免疫
树突状细胞(DCs)是唯一一群既联系固有免疫又和适应性免疫相关的细胞群。在固有免疫中，
DC通过识别非特异性识别来清除病原体。抗OPN抗体能抑制LPS诱导DC的成熟，因此认为
OPN通过自分泌和旁分泌来诱导DC成熟。OPN通过αv和CD44启动朗汉细胞/DC从皮肤向
淋巴结迁移。OPN-/-小鼠接触性超敏反应发生明显减少。
3.2 OPN和细胞介导的免疫
在多种免疫疾病中都证实了OPN高表达。例如结核肉芽肿，郝-伯二氏病和矽肺OPN-/-小鼠
研究证实，OPN调节免疫，增强Th1免疫。主要通过两种机制调节细胞因子的产生：1）与
αvβ3相互作用，诱导IL-12表达。2）与CD44相互作用抑制IL-10表达。
近期的研究表明，与静止期克罗恩病（Crohn’s）病人和抗TNF-α抗体治疗的病人相比，活动
期的克罗恩病（Crohn’s）病人外周血OPN明显增高.
4 OPN与自身免疫系统疾病
4.1 OPN与类风湿性关节炎
许多免疫病被认为是Th1介导的免疫应答。Th1型免疫失调导致针对自身抗原的免疫应答。
在骨关节病和类风湿关节炎中，OPN被确认为自身抗原Yamamoto等在胶原诱导的CIA模型
中，OPN招募炎症细胞浸润病变关节。与健康人群相比，类风湿关节炎病人外周血和关节滑
液中凝血酶切割的OPN明显增高。
4.2 系统性红斑狼疮
系统性红斑狼疮(SLE)是一种病因未明的、自身免疫性介导的、炎症性结缔组织病，体内产生
多种自身抗体，可损伤各个系统、器官和组织。Wong等证明SLE患者血清的OPN的含量较
正常对照组有显著提高，而且有肾脏损伤的SLE患者的血清OPN的含量与促炎性因子IL-18
之间呈正相关。Iizuka等证明SLE患者血清的OPN的含量较正常对照组有显著提高，而且有
肾脏损伤的SLE患者的血清OPN的含量与促炎性因子IL-18之间呈正相关。Iizuka等培养了
OPN转基因鼠，并发现这种转基因鼠腹膜腔内的B-1细胞数量显著增多，血清IgM、IgG3抗
体的滴度显著高于野生型鼠血清抗体的滴度，最重要的是转基因鼠IgM抗双链和单链DNA抗
体的滴度显著提高，从而证明OPN对B-1细胞的增殖、分化以及自身抗体的产生均有显著的
影响。
5 OPN与肿瘤发生和转移的关系
5.1 OPN与肿瘤发生
OPN在人类许多肿瘤中过表达，肿瘤细胞的发生和发展过程需要OPN的参与。体外研究发
现，外源性OPN能够通过整合素受体促进肿瘤细胞的黏附和迁移，并产生抗凋亡信号，促进
肿瘤细胞的生长，而体内的实验表明OPN促进了肿瘤组织的生长。
5. 2 OPN与肿瘤转移
OPN mRNA的表达水平与原发性肝细胞癌的分期、早期复发、转移和预后有相关性，在有浸
润和无浸润的肝癌中， OPN表达水平的差异有统计学意义，OPN特异性抗体能有效地抑制肝
细胞癌体外浸润。发生骨转移的前列腺癌患者其血清OPN水平明显的高于未发生转移的前列
腺癌患者。
OPN使肿瘤细胞的基质金属蛋白酶MMP-2和MMP-9分泌量增加，加快了Ⅳ、V型胶原、纤
维黏连蛋白和层黏连蛋白等细胞外基质的降解，从而促进了肿瘤的浸润和转移。在肿瘤转移
过程中，OPN和MMP在肿瘤组织中的表达明显提高。OPN也可通过激活尿激酶型纤溶酶原
激活物(uPA)等降解细胞外基质，进一步引起肿瘤转移。整合素αvβ3的表达增加可使肿瘤细
胞与更多的OPN结合，从而增强肿瘤细胞的侵袭。
6 总结 OPN是一种多功能的细胞因子和黏附蛋白，在多种疾病的发展过程中发挥着重要作用。
OPN分子中包含着许多具有潜在生物活性的结构位点。OPN通过这些结构位点与相应的受体
结合而发挥其功能。凝血酶和MMP家族分子的酶切作用以及磷酸化修饰能够促进这些位点
的暴露而实现OPN活化。在免疫系统中，多种活化的免疫细胞能表达OPN来调节免疫反应。
第一，它的趋化性招募细胞到炎症部位。第二，它的黏附功能促进细胞黏附和伤口愈合。第
三，OPN作用于胞内信号通路介导细胞激活和细胞因子产生。第四，通过调节凋亡途径，促
进细胞存活。和OPN相关的这些调节功能的机制现在还不是很清楚。OPN能够促进肿瘤组织
细胞的生存、增殖和迂移，参与肿瘤组织中毛细血管床的形成，在肿瘤的发生和发展过程中
发挥着重要作用。设计针对OPN 及其受体的干预,是防治肿瘤转移、治疗自身免疫病的重要
策略。
[1] Coppola D , Correlation of osteopontin protein expression and pathological stage across a wide
variety of tumor histologies. Clin Cancer Res, 2004. 10(1): 184-190.
[2] Rangaswami HA Bulbule and GC Kundu, Osteopontin: role in cell signaling and cancer
progression. Trends Cell Biol, 2006. 16(2): 79-87.
[3] Steinman L. Multiple sclerosis: deeper understanding of its pathogenesis reveals new targets
for therapy. Annu Rev Neurosci, 2002. 25: 491-505.
[4] Zandman-Goddard G, SLE and infections. Clin Rev Allergy Immunol, 2003. 25(1): 29-40.
[5] Gassler N， Expression of osteopontin (Eta-1) in Crohn disease of the terminal ileum. Scand J
Gastroenterol, 2002. 37(11): 1286-1295.
[6] O'Regan A and J S. Berman, Osteopontin: a key cytokine in cell-mediated and granulomatous
inflammation. Int J Exp Pathol, 2000. 81(6): 373-390.
[7] Khan SA, Enhanced cell surface CD44 variant (v6, v9) expression by osteopontin in breast
cancer epithelial cells facilitates tumor cell migration: novel post-transcriptional, post-translational
regulation. Clin Exp Metastasis, 2005. 22(8): 663-673.
[8] Kazanecki CC, Control of osteopontin signaling and function by post-translational
phosphorylation and protein folding. J Cell Biochem, 2007. 102(4): 912-924.
[9] Hsieh YH, Papilloma development is delayed in osteopontin-null mice: implicating an
antiapoptosis role for osteopontin. Cancer Res, 2006. 66(14): 7119-7127.
[10] Da Silva AP, Exacerbated tissue destruction in DSS-induced acute colitis of OPN-null mice is
associated with downregulation of TNF-alpha expression and non-programmed cell death. J Cell
Physiol, 2006. 208(3): 629-639.
[11] Shinohara ML,T-bet-dependent expression of osteopontin contributes to T cell polarization.
Proc Natl Acad Sci U S A, 2005. 102(47): 17101-17106.
[12] O'Regan AW, Osteopontin augments CD3-mediated interferon-gamma and CD40 ligand
expression by T cells, which results in IL-12 production from peripheral blood mononuclear cells. J
Leukoc Biol, 2000. 68(4): 495-502.
[13] Iizuka J, Introduction of an osteopontin gene confers the increase in B1 cell population and
the production of anti-DNA autoantibodies. Lab Invest, 1998. 78(12):1523-1533.
[14] Nau GJ, A chemoattractant cytokine associated with granulomas in tuberculosis and silicosis.
Proc Natl Acad Sci U S A, 1997. 94(12): 6414-6419.
[15] Du H, The prevalence of autoantibodies against cartilage intermediate layer protein, YKL-39,
osteopontin, and cyclic citrullinated peptide in patients with early-stage knee osteoarthritis:
evidence of a variety of autoimmune processes. Rheumatol Int, 2005. 26(1):35-41.
2024年5月8日发(作者：郎修齐)
骨桥蛋白在免疫调节和肿瘤中的研究进展
姚辉（1978-），女，硕士研究生，副主任检验师，主要从事分子生物学及生物化学检验
关键词：骨桥蛋白(OPN),免疫调节,肿瘤;
骨桥蛋白(OPN)，是一种在多种组织和细胞广泛表达的磷酸化糖蛋白。研究中发现，OPN能
够被启动的淋巴细胞和巨噬细胞所分泌，是一种可能的淋巴细胞因子，因此又称为Eta-1（早
期淋巴细胞启动基因-1）。在T淋巴细胞、上皮细胞、骨细胞、巨噬细胞、内皮细胞及肿瘤
细胞中均有表达；在骨组织的矿化与重建、动脉硬化、自身免疫性疾病及感染、缺血－再灌
注损伤、肿瘤的发生发展等过程中发挥着重要的作用。
OPN已经被作为多种肿瘤和炎症性疾病的生物标志物。研究表明，过表达和OPN表达失调
和多发性硬化症，系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，炎症性肠病等自身免疫疾病有着密切
的联系。虽然OPN早期被认为是包含RGD结构的骨粘连基质蛋白，但是现在充足的证据证
明OPN作为可溶性的细胞因子能激活多种细胞信号转导通路。
1 OPN的结构及受体
1.1 OPN的结构
人OPN基因具有7个外显子和6个内含子,位于染色体4q13。人OPN 共有314个氨基酸 ,其
中RGD序列是骨桥蛋白分子发挥黏附功能的结构基础，具有高度保守性，如果变异或缺失，
将丧失促黏附功能。另外，骨桥蛋白还有一个有意义的结构特征是：在RGD序列附近区域
(离RGD列仅有6个氨基酸残基有1个RSK位点结构)存在凝血酶裂解位点，能被凝血酶裂解
成大小不同的一个氨基末端片段和一个羧基末端片段, 把OPN 分子分开成为两个功能区,包括
GRGDS 区在内的N 端片段对整合素αvβ3 (在恶性肿瘤中表达异常丰富)和αvβ5 (广泛存在于正
常组织)特异性较强；C端片段和黏附分子与CD44结合。另外在RGD片段和CD44 结合位点
之间含有整合素β1识别位点,整合素β1可能作为OPN 的受体将其同整合素α链(α4和α9)结
合，诱导细胞迁移。
1.2整合素和CD44
OPN和细胞表达的多种受体相互作用，包括αvβ1、αvβ3、αvβ5、αvβ6和α5β1一个隐藏的
整合素结合位点（人SVVYGLR和鼠SLAYGLR）通过促进α4和α9(α4β7、α9β1)的表达 ，调节
细胞黏附，运动和迁移。OPN与CD44v6和 v7相互作用，刺激（人肿瘤细胞）CD44基因转
录，和大量的CD44s,v6和v9在细胞表面大量表达单克隆抗体识别OPN的C端阻碍细胞和
OPN结合，提升OPN和CD44结合的能力促进细胞RGD作用[8]。在肿瘤发生过程中,N端的
功能区与肿瘤播散有关,C 端的功能区与免疫逃逸有关。
2 OPN的功能
2.1 OPN和凋亡
OPN已经确认为抗凋亡因子，在许多疾病中发挥重要的作用。例如，OPN促进肿瘤的转移，
归咎于OPN抑制肿瘤细胞的凋亡和促进肿瘤细胞恶性增殖的性质在H2O2损伤和caspase–3
依赖的坏死中，OPN明显增加心肌纤维细胞的存活。在炎症性肠病中，OPN抑制细胞的凋亡
[10]。
2.2 OPN与免疫细胞分化和迁移
OPN在细胞免疫中发挥重要作用，OPN缺失会导致机体细胞免疫受损、易发生感染和迟发型
变态反应。Shinohara等证明激活的T细胞OPN基因表达受转录因子T-bet调控，而T-bet转
录因子又控制着CD4+T、CD8+ T分别向Thl、细胞毒性T细胞(CTL)转化。O’Regan等证明OPN
能够增强抗CD3单克隆抗体诱导T细胞表达CD40L和IFN-γ的能力，实现了在免疫应答早期
的调控作用。OPN在体液免疫应答过程中同样发挥了调节作用，Iizuka等检测OPN转基因小
鼠腹腔的B淋巴细胞数量及血浆中的免疫球蛋白滴度，并与野生型小鼠进行了比较，结果腹
腔中B淋巴细胞数量及血浆中的IgM、IgG3在转基因小鼠均有显著的提高。
3 OPN在固有免疫和适应性免疫
3.1 OPN与固有免疫
树突状细胞(DCs)是唯一一群既联系固有免疫又和适应性免疫相关的细胞群。在固有免疫中，
DC通过识别非特异性识别来清除病原体。抗OPN抗体能抑制LPS诱导DC的成熟，因此认为
OPN通过自分泌和旁分泌来诱导DC成熟。OPN通过αv和CD44启动朗汉细胞/DC从皮肤向
淋巴结迁移。OPN-/-小鼠接触性超敏反应发生明显减少。
3.2 OPN和细胞介导的免疫
在多种免疫疾病中都证实了OPN高表达。例如结核肉芽肿，郝-伯二氏病和矽肺OPN-/-小鼠
研究证实，OPN调节免疫，增强Th1免疫。主要通过两种机制调节细胞因子的产生：1）与
αvβ3相互作用，诱导IL-12表达。2）与CD44相互作用抑制IL-10表达。
近期的研究表明，与静止期克罗恩病（Crohn’s）病人和抗TNF-α抗体治疗的病人相比，活动
期的克罗恩病（Crohn’s）病人外周血OPN明显增高.
4 OPN与自身免疫系统疾病
4.1 OPN与类风湿性关节炎
许多免疫病被认为是Th1介导的免疫应答。Th1型免疫失调导致针对自身抗原的免疫应答。
在骨关节病和类风湿关节炎中，OPN被确认为自身抗原Yamamoto等在胶原诱导的CIA模型
中，OPN招募炎症细胞浸润病变关节。与健康人群相比，类风湿关节炎病人外周血和关节滑
液中凝血酶切割的OPN明显增高。
4.2 系统性红斑狼疮
系统性红斑狼疮(SLE)是一种病因未明的、自身免疫性介导的、炎症性结缔组织病，体内产生
多种自身抗体，可损伤各个系统、器官和组织。Wong等证明SLE患者血清的OPN的含量较
正常对照组有显著提高，而且有肾脏损伤的SLE患者的血清OPN的含量与促炎性因子IL-18
之间呈正相关。Iizuka等证明SLE患者血清的OPN的含量较正常对照组有显著提高，而且有
肾脏损伤的SLE患者的血清OPN的含量与促炎性因子IL-18之间呈正相关。Iizuka等培养了
OPN转基因鼠，并发现这种转基因鼠腹膜腔内的B-1细胞数量显著增多，血清IgM、IgG3抗
体的滴度显著高于野生型鼠血清抗体的滴度，最重要的是转基因鼠IgM抗双链和单链DNA抗
体的滴度显著提高，从而证明OPN对B-1细胞的增殖、分化以及自身抗体的产生均有显著的
影响。
5 OPN与肿瘤发生和转移的关系
5.1 OPN与肿瘤发生
OPN在人类许多肿瘤中过表达，肿瘤细胞的发生和发展过程需要OPN的参与。体外研究发
现，外源性OPN能够通过整合素受体促进肿瘤细胞的黏附和迁移，并产生抗凋亡信号，促进
肿瘤细胞的生长，而体内的实验表明OPN促进了肿瘤组织的生长。
5. 2 OPN与肿瘤转移
OPN mRNA的表达水平与原发性肝细胞癌的分期、早期复发、转移和预后有相关性，在有浸
润和无浸润的肝癌中， OPN表达水平的差异有统计学意义，OPN特异性抗体能有效地抑制肝
细胞癌体外浸润。发生骨转移的前列腺癌患者其血清OPN水平明显的高于未发生转移的前列
腺癌患者。
OPN使肿瘤细胞的基质金属蛋白酶MMP-2和MMP-9分泌量增加，加快了Ⅳ、V型胶原、纤
维黏连蛋白和层黏连蛋白等细胞外基质的降解，从而促进了肿瘤的浸润和转移。在肿瘤转移
过程中，OPN和MMP在肿瘤组织中的表达明显提高。OPN也可通过激活尿激酶型纤溶酶原
激活物(uPA)等降解细胞外基质，进一步引起肿瘤转移。整合素αvβ3的表达增加可使肿瘤细
胞与更多的OPN结合，从而增强肿瘤细胞的侵袭。
6 总结 OPN是一种多功能的细胞因子和黏附蛋白，在多种疾病的发展过程中发挥着重要作用。
OPN分子中包含着许多具有潜在生物活性的结构位点。OPN通过这些结构位点与相应的受体
结合而发挥其功能。凝血酶和MMP家族分子的酶切作用以及磷酸化修饰能够促进这些位点
的暴露而实现OPN活化。在免疫系统中，多种活化的免疫细胞能表达OPN来调节免疫反应。
第一，它的趋化性招募细胞到炎症部位。第二，它的黏附功能促进细胞黏附和伤口愈合。第
三，OPN作用于胞内信号通路介导细胞激活和细胞因子产生。第四，通过调节凋亡途径，促
进细胞存活。和OPN相关的这些调节功能的机制现在还不是很清楚。OPN能够促进肿瘤组织
细胞的生存、增殖和迂移，参与肿瘤组织中毛细血管床的形成，在肿瘤的发生和发展过程中
发挥着重要作用。设计针对OPN 及其受体的干预,是防治肿瘤转移、治疗自身免疫病的重要
策略。
[1] Coppola D , Correlation of osteopontin protein expression and pathological stage across a wide
variety of tumor histologies. Clin Cancer Res, 2004. 10(1): 184-190.
[2] Rangaswami HA Bulbule and GC Kundu, Osteopontin: role in cell signaling and cancer
progression. Trends Cell Biol, 2006. 16(2): 79-87.
[3] Steinman L. Multiple sclerosis: deeper understanding of its pathogenesis reveals new targets
for therapy. Annu Rev Neurosci, 2002. 25: 491-505.
[4] Zandman-Goddard G, SLE and infections. Clin Rev Allergy Immunol, 2003. 25(1): 29-40.
[5] Gassler N， Expression of osteopontin (Eta-1) in Crohn disease of the terminal ileum. Scand J
Gastroenterol, 2002. 37(11): 1286-1295.
[6] O'Regan A and J S. Berman, Osteopontin: a key cytokine in cell-mediated and granulomatous
inflammation. Int J Exp Pathol, 2000. 81(6): 373-390.
[7] Khan SA, Enhanced cell surface CD44 variant (v6, v9) expression by osteopontin in breast
cancer epithelial cells facilitates tumor cell migration: novel post-transcriptional, post-translational
regulation. Clin Exp Metastasis, 2005. 22(8): 663-673.
[8] Kazanecki CC, Control of osteopontin signaling and function by post-translational
phosphorylation and protein folding. J Cell Biochem, 2007. 102(4): 912-924.
[9] Hsieh YH, Papilloma development is delayed in osteopontin-null mice: implicating an
antiapoptosis role for osteopontin. Cancer Res, 2006. 66(14): 7119-7127.
[10] Da Silva AP, Exacerbated tissue destruction in DSS-induced acute colitis of OPN-null mice is
associated with downregulation of TNF-alpha expression and non-programmed cell death. J Cell
Physiol, 2006. 208(3): 629-639.
[11] Shinohara ML,T-bet-dependent expression of osteopontin contributes to T cell polarization.
Proc Natl Acad Sci U S A, 2005. 102(47): 17101-17106.
[12] O'Regan AW, Osteopontin augments CD3-mediated interferon-gamma and CD40 ligand
expression by T cells, which results in IL-12 production from peripheral blood mononuclear cells. J
Leukoc Biol, 2000. 68(4): 495-502.
[13] Iizuka J, Introduction of an osteopontin gene confers the increase in B1 cell population and
the production of anti-DNA autoantibodies. Lab Invest, 1998. 78(12):1523-1533.
[14] Nau GJ, A chemoattractant cytokine associated with granulomas in tuberculosis and silicosis.
Proc Natl Acad Sci U S A, 1997. 94(12): 6414-6419.
[15] Du H, The prevalence of autoantibodies against cartilage intermediate layer protein, YKL-39,
osteopontin, and cyclic citrullinated peptide in patients with early-stage knee osteoarthritis:
evidence of a variety of autoimmune processes. Rheumatol Int, 2005. 26(1):35-41.