2024年2月21日发(作者：劳碧蓉)
·226·,国际呼吸杂志2013年2月第33卷第3期 IntJResirFebruar013,Vol.33,No.3py2·综述·Dectin1和Dectin2在抗真菌免疫中的作用--孙禾
徐小勇
苏欣
施毅摘要】属C型凝集素受体家族,在胞外区有独立的糖结合
【 Dectin1和Dectin2是Ⅱ型跨膜蛋白,--域,主要在树突状细胞和巨噬细胞表面表达。D葡聚糖,依赖胞浆内的酪ectin1识别真菌细胞壁上的β--ITAM样基序传递信号。激活后的Dectin1和Dectin2募集脾脏酪氨酸激酶与酪氨酸激活基序(ITAM--基序)结合,并激活C导致促炎因子等多种基因表达。DARD9-NF-κB信号通路,ectin1诱导真菌感染宿-主产生活性氧,在免疫防御中发挥重要作用。D对真菌感ectin1和Dectin2均优先诱导Th17细胞分化,--染宿主起保护作用。【关键词】细胞因子;固有免疫; Dectin1;Dectin2;Th17--Dectin-1andDectin-2ininnateimmunitainstfunalinfection
SUNHe,XUXiao-onSUXin,SHIyg,yagg氨酸激活基序(传递信号;甘露聚糖,通过胞内的补体FITAM样基序)Dectin2识别α-C段的γ链结合-Collee,SecondMilitaredicalUniversitNanin10002,ChinagyMy,jg2:Corresondinuthor:SHIYi,Emailshii56@entoesiratorndCriticalCareMedicine,Jinlinosital,NaninlinicalpfRpyagHpjgCtransducessinalsthrouhitsimmunorecetortrosinebasedactivationmotif(ITAM)-likemotifintheggpy-,wctolasmicdomainhileDectin2reconizesalhamannansandtransducesitssinalthrouhypgpgg--,n1reconizesbetalucanswithitsCRDandppggg--,withsinlecarbohdratereconitiondomains(CRD)intheextracellularreionwhicharemainlgyggy【】Abstract Dectin1andDectin2areteⅡtransmembraneproteinsoftheC-telectinfamilypypy--)kinaseisrecruitedtotheITAMandactivatesthecasaserecruitmentdomainfamilember9(CARD9-pym,nuclearfactorkaaBaxisresultinntheactivation1isimortantinprotectionaainstfunalinfectionbnducineactiveycypggyigr-,woxensecieshereasbothDectin1andDectin2plamortantrolesindefenseaainstfunibygpyipggy--)(【】;;Keords Dectin1;Dectin2;CtokineInnateimmunitTh17yyyw--配体
随着对侵袭性真菌感染机制研究的深入,-受体间的关系及其信号转导机制日益引起关注。近)期研究证实,模式识别受体(在宿主体内分布PRRs)广泛,参与识别各种病原相关分子模式(及PAMPs体内损伤相关分子模式,介导体内多种重要的感染及损伤相关的免疫反应。C型凝集素家族是PRRs的重要成员,在宿主抗真菌免疫中发挥的重要作1]。与T)用[样受体(不同,ollTLRsC型凝集素的-),胞外C端有凝集素样糖的识别域(参与识-CRDs别微生物PAMPs中的多糖类,NK细胞上的C型凝集素还参与识别内源性配体来区分自体和异2]。多糖是真菌细胞壁的主要组分,体[包括甘露聚,糖(甘露糖的多聚物)葡聚糖(葡萄--ββ配糖链和D。主要由甘露糖受体(,物)MR、CD206、MVC1),人甘露糖凝集素SIGNR-1(CD209、-DC-SIGN)-3(/(甘露聚糖,α-1,2)1,3)-SIGN-1识别分支状的(甘露聚糖,甘露聚糖。α-Galetin3识别β-1,2)--葡聚糖和Dectin1和Dectin2分别特异性识别β---甘露聚糖,刺激机体产生细胞因子及活性氧α-(),),巨噬细胞激活的C型凝集素(Galetin3Mincle-Dectin1和Dectin2等C型凝集素识别。MR识别--,糖连接的多聚物)壳多糖(乙酰葡糖胺的多聚N--D-:/DOI10.3760cma..issn.1673-436X.2013.003.016j)基金项目:国家自然科学基金青年科学基金(-81000003南京总医院)呼吸与危重症医学科作者单位:南京军区210002第二军医大学南京临床学院(:通信作者:施毅,Emailshii56@
,国际呼吸杂志2013年2月第33卷第3期 IntJResirFebruar013,Vol.33,No.3py2·227·(),)/巨噬细胞的脾通过激活树突状细胞(ROSDCs脏酪氨酸激酶(半胱天冬酶募集域家族9SYK)-(核因子发挥抗真菌防御作CARD9)--κB(NF-κB)3]。本文对D用[配体、信ectin1和Dectin2的结构、--号转导通路及其在抗真菌感染中的作用进展作一综述,探讨C型凝集素受体在抗真菌免疫中的作用机制。1 Dectin-1和Dectin-2的结构Dectin1和Dectin2是C型凝集素家族成员,--该受体的基因位于小鼠6号染色体和人12q染色体末端的着丝粒区,此区域汇集众多型凝集素基因因缺失小鼠的BMDCs和巨噬细胞却不产生上述细胞因子,Dectin1基因敲除的巨噬细胞也不能结合-白念菌株纯化的β葡聚糖,表明D葡聚-ectin1是β--6]。但在另一项研究中,糖的功能性受体[Dectin1-基因敲除的腹膜巨噬细胞能正常结合有活性的白念珠菌并产生细胞因子,并且依赖骨髓细胞样分化初,级应答基因8提示此信号通路主要由8(MYD88)[][]TLRs介导1。但在Talor等7的研究中,Dectin1y-基因敲除的细胞不能结合和有活性白念珠菌,提示葡聚糖在不同菌株的表达有差异。昆布多糖是一-β种可溶性葡聚糖,能特异性的结合结合细胞表面并形成基因簇,Ⅱ型跨膜蛋白,D基因结构在人和小鼠中高度保守ectin-1和Dectin-2C均为糖基化的(人和小鼠氨基酸的同源性:5%),人和小Dectin-1:63%,Dectin-2:无类似的信号分子he鼠mI的TD[AMecti])n1在,胞内区和酪氨酸活物样分子(结合-激Dectin2的胞质区则4-Dectin1最初在。小鼠DCs细胞系XS52中发现,被称为-在巨噬细胞和中性粒细胞表面均有表DCs细胞特异性的C型凝集素,后证实达,与其他型凝集素不同,葡聚糖的C2+Dectin-1与β-结合不依赖配体a,。并可诱导有学者报T道细T细胞表面也存在胞增殖,但其成分还De需cti进n-1的一步证实[5]发现,称。为De朗cti罕n-2最初在小鼠朗罕细胞系细胞特异性的XS52中细胞和巨噬细胞中均有表达,其C型凝集素,在DC基序(酸结合Gl序u-列Pro,-结As合n)高,是2+CRDs中存在EPNs聚C甘a依赖的甘露聚糖露聚糖及白念珠菌-氨基的菌丝[3]。跨膜区的精氨酸分子能连接链(ITAM样基序,再跟补体激活蛋白(FC段的,D)γFcRγ)或12000的DNAX后不产生细FcA胞RPγ12基连接因缺,失但小De鼠cti在n2的胞内区无精氨酸分子-甘露聚糖刺激因子,Dectin2是通α过-胞内的精氨残基与机制还需进一步明确FcRγ连接,再激活相关的信号通路-酸,但具体[6] Dectin-1和Dectin-2。的配体真菌β、-葡聚糖是真菌细胞壁的重要成分,在可食用海藻、酵母菌和病原真菌中广泛存在,不同菌属的糖链及侧链的长短不同,但均由吡喃葡萄糖基单元与()成-D,-是白念珠菌的细胞壁骨架β-(1,位于甘露聚糖和壳多,6)侧β链-1相,3互连相连的接而糖之间,在出芽的部位暴露于细胞的表面[1]菌中纯化的的酵母多糖β分-葡聚糖和别刺激BMNaDCClsO-氧化的无蛋白聚糖。食用和巨噬细胞,可诱导二者产生TNF-α,IL-12等细胞因子,但Dectin-1基的Dectin-β1-并阻断下游信号的传导。商品化的ectin1功能性阻断抗体也能特异性的结合ectin-1并阻断下游信号的转导。(通过聚糖芯片结合多种微生物表面的高聚甘露聚糖底物表面-黏附不同种类的聚糖)证实,:并进一步证Dectin-2能实A血清型白念菌株的甘露聚糖结构由聚甘露糖通过连接可激活β-1甘露糖组成α-1,2-甘露糖侧链连接[6]细胞因子B,2M-,而DC。白念珠菌的Asα-1,6-多并诱导α-n残基,再甘露聚糖产生多种产生相应的细胞因子Ds表面的ectin-2基De因ct缺in-失2,小鼠的BMDCs不,证实的功能性受体[6]能性阻断抗体。,但目前尚无商品化的Dectin-2是α甘露聚糖D-ectin-2功 Dectin-1和Dectin-2的信号通路[]在酵母多糖入胞过程中,产生细胞因子YKR被og募ers等8发现:集到,激活丝裂原活化蛋白激酶Dectin-1的ITAM区域并磷酸化,(和NF-κB,SYK基因缺失或抗体阻断后此过程被抑MAPK)制,提示SYK参与Dectin1信号刺激ectinYKB-2单克隆抗体(基M因DC敲s可诱导D除的BMDSectin--2mAb)的转导。同样或α-甘露聚糖而NF等细胞因子,表明CYSsK及则不MA产生PK磷酸化,YK也是DecItLi-n122,信IL-号10中,的重要分子[9]C。-端呈螺NA-R端D9分子的,和B细C胞-旋状排列,淋巴瘤10(BCLC10A)RD区位于通小鼠ARD研-C究A中RD方式连接[10]证实:。在CARD9基因敲过除诱导产生细胞因子十分重要CARD9对,而De淋巴瘤样组织淋巴瘤转移基因1Bc(CtiLn1-1和0和黏膜相关Dectin-2失的MALT1)基因缺在骨髓源性BMDCs不产生相应的细胞因子,提示细胞中形成与淋巴细胞中的CARD9基因缺失小CL10-MALCARD11-鼠T1相类似的三分子复合体。对念珠菌更加易感,而且CACRADR9D基97DDC3SDT2βSCB
·228·,国际呼吸杂志2013年2月第33卷第3期 IntJResirFebruar013,Vol.33,No.3py2因缺失的BMDCs在白念珠菌酵母相和菌丝相感染后,几乎没有细胞因子产生,提示CARD9在介导细胞因子产生及抗真菌防御中发挥重要作用。尽管MAPK和NF-κB信号通路均能被Dectin1和-但CDectin2激活,ARD9的基因缺失只阻断NF-κB-信号通路而抑制细胞因子的产生,并不影响MAPK(通路,提示SYK-CARD9-BCL10-MALT1)-NF-κB[]而MAPK并不参与此过程中信号的转导9。激活下游SYK与FcRc链的ITAM分子结合,CBM复合物。真菌细胞表面蛋白聚糖类是TLR-2真菌,激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1和Raf1。-与D甘露聚糖,诱导ectin1相似,Dectin2识别α---的配体,可通过激活M活D88激活CBM复合物,y,化的C分泌pBM复合物通过激活NF-κB,roIL-1-β信号通路是C型凝集素诱导产生细胞因子的关键,Dectin1不仅通过SYK激活经典的NF-κB亚-、单位p65(RelA)cRel和非经典的NF-κB亚单位-赖S对RYK的方式激活Raf1,elB的激活发挥拮-抗作用,因此Dectin1在抗真菌防御中存在两条独-[1]。立的信号通路;SYK和Raf1激活通路1-IL-23和IL-12等细胞因子。Raf1可增强p65的磷-酸化激活NF-κB。MAPKs家族的p38和Erk也以Th17细胞分泌的IL-17A可募集中性粒细胞到达炎症部位并激活T细胞和B细胞,促进清除体内的细胞的分化,活化的炎症细胞可分泌IFN-γ激活巨噬细胞,促进清除真菌。Dectins也能刺激产生其他的细胞因子如T图中未NF、IL-2、IL-6和IL-10等(。显示)作用但不介导分泌细Sk和MD88依赖的方式被激活,yy胞因子。IL-23和IL-1h17细胞的分化,β促进T真菌。NF-κB活化后也分泌少量的IL-12诱导Th1也可诱导pRelB抑制Th1和Th17细胞的分化,65磷酸化促进无活性的p以不依65-RelB二聚体形成,通路相互协同,进一步放大D而ectin1的信号,-SYK非依赖的Raf1信号通路可诱导p65乙酰化、-[]Dectin2的信号转导通路2。-除β葡聚糖和α甘露聚糖外,真菌细胞表面还--有TLR2及TLR6的配体,TLR2和Dectin1信号-4 Dectin-1和Dectin-2在宿主抗真菌免疫中的Dectin1基因缺失的小鼠对肺孢子菌更易感,-Dectin1基因缺失的肺泡巨噬细胞也不产生ROS,-而R诱OS能通过炎症免疫复合物激活Casase1,p-导I对炎症发展和TL-1h17细胞的分化起重β成熟,12]。但在肺孢子菌感染中,要作用[Dectin1的基因-突变并不影响T提示NF、IL-12等细胞因子的产生,抑制S是连接TYK激活的RelB,LR2和Dectin1-]1,11。图1显示了D信号通路的桥梁[ectin1和-图1葡聚糖结合后诱导Dectin1与其配体β--SYK与ITAM的结合,激活CARD9-BCL10-(复合物,刺激细胞产生活性氧杀灭MALTICBM)Dectin1诱导的呼吸爆发对体内真菌的清除更重-图1 dectin1和dectin2的信号转导通路--
,国际呼吸杂志2013年2月第33卷第3期 IntJResirFebruar013,Vol.33,No.3py2·229·要,但Dectin1诱导ROS产生的具体机制还需进一-9]。步阐明[的产生,提示白念珠菌的酵母相只表达甘露聚糖配体,而菌丝表面还存在其他配体,菌丝通过激活这些配体能和CARD9和MYD88产生细胞因子,TLR2、TLR6结合。白念菌丝与BMDCs共培养的Dectin2基因的缺失只部分抑制了Th17细胞的分-化,提示除Dectin1和Dectin2以外,BMDCs表面--还有其他受体共同参与识别白念珠菌的菌丝,并诱导Th17细胞的分化。上清液也能诱导未致敏的T细胞分化成Th17细胞,此过程不受Dectin1基因缺失的影响,而-基因缺失小鼠对白念菌株的易感性增加,并促使感]13。D染向胃肠道和肾脏的播散[ectin1基因敲除-在小鼠白念珠菌血源性感染模型中,Dectin1-小鼠白念感染后,募集到腹腔的巨噬细胞和中性粒细胞数量明显减少,Dectin1基因敲除的巨噬细胞-[]产生ROS和TNF的能力明显减低4。另一项近期研究却与上述结果相反,Dectin1基因敲除小鼠-对念珠菌的易感性不变,ROS和细胞因子的产生也不依赖于依然能结合白念珠菌Dectin-1,De。cti提示除n-1基因缺失的巨噬细胞其他受体介导真菌和细胞黏附,D且感染的白念菌株ectin-1以外,还有不同,D基因缺失小鼠感染烟曲霉后生存率下降ecetc[,4]itni-n11在抗真菌免疫中的作用也不同11D-也参与抗烟曲霉感染免疫,。,体内细胞Dectin-1因子和化学因子水平降低,募集到感染部位的中性粒细胞减少,ROS的产生受到抑制[13]人群中发现:Dectin1基因突变者易反。复研发究生者黏在膜念珠菌病,细胞因子反应低下-,且异基因造血干细胞移植受者定植、侵袭性曲霉病的发生呈正相关Dectin-1Y238X基因的多态性和念珠菌。提示在人类抗真菌防御中也发挥重要作用[15]。Dectin-1在小鼠念珠菌感染模型中,三株不同的念珠菌分别感染均增加,小D鼠ect生in-肾脏的真菌负荷存2基因缺失小鼠,率下降。真菌免疫中更重要,这可能是因为Dectin-2似乎在宿主抗在真菌细胞的表面,而人类Dectin-2α-甘露聚糖暴露分子中的基序识别结合甘露聚糖。EPN有趣的是,由和IL-23等细胞因D子ec优tin先-1诱导产生的诱导Th17细I胞L-分6、化T,N而FL。R9诱导产生的细胞因子则诱导Th白念珠菌感染的Robinson等1报道:在白念珠菌系统性感染中同时抑制了BMDCs产生DectIinL--22、mILA1细胞的分化[6]-b不仅抑制发育。Saijo等[6]也发现,白念珠菌的T1酵h0和1母7细胞的TNF,相感染MDectiinCn-s的上清液能优先诱导2基因缺失的1和Dectin2信BM号D通Cs却Th无17细胞分化,而ect此作用。因此路虽然都能诱导细胞分化-,却优先诱导-h1和ThTh17细胞分化,但如何平衡Th1MDDCescti产生n1-7细胞分化还需进一步研究。2敏感的白念菌株的酵母相能诱导TNF、IL-1同一菌株作产生被完全抑制ectin-2基因缺失2等细胞因子,用于D的BMDCs后,细胞因子的,而菌丝只部分抑制上述细胞因子在系统性念珠菌感染小鼠模型中证实:基因缺失小鼠对白念珠菌的易感性增加,而I基因缺失小鼠的易感性不变,提示IL-17AIL在L--1宿177A主F抗真菌免疫中有保护作用[6],信号转导蛋白和转录激活因子。Th17细胞对人类抗真菌防御同样重要常染色体显性突变的高)由于Th17细胞分化受到抑制Job综合征患者(合征,常常出现慢性IgE综黏膜念珠菌病(CMC),而且IL-17F基因的常染色体显性突变及IL-17RA基因的隐形突变的人也易患发CMC,自身免疫调节器突变引起的自身免疫性多(性内分泌病念珠菌病外胚层营平的APEICL-E1D7F)患自身抗体者-和胸腺,也易患瘤患-养不良者C由M于C体。内提示存I在L-高17水对保护机体抵御念珠菌感染起重要作用,尽管这些F患者体内的L-17F抗体的关IL-17系A抗体水平也有升高,但更密切,提示IL-17A在C抵M御C和系统性念珠菌感染中更重要,而菌病防御中的保护作用更明显IL。-1可能是因为黏膜上7F在抗黏膜念珠皮细胞优先产生IL-22是Th1I7L-1细胞产生的细胞因子之一7F[17]。,也参与机体抗真菌防御,抗患者CMC的进展相关I。L-2因2抗体水平和为在AAPECED,PECED患者发生的CM。C中念珠I菌L-1表7A的反应正常但面的甘露聚糖/葡IL聚-22的作用更重要糖能人外周血单个核细胞产生前列腺素β-诱导抗炎药阻断后,IL-E2当用非甾体的17易A和感性IL增-2,加2的分泌受抑制。机体对念珠菌感染。在染模型中,念珠菌的生长、促进上皮细胞的完整ILI,-L对小鼠起重要2-217通RA基因敲除小鼠的白念珠菌感过控制的保护作用。IL-22的受体广泛分布在消化道,皮肤和呼吸系统黏膜表面,因此对黏膜上皮感染的保护作用更明显[18]。明,IILL-1-177AA和对产生和募集中性粒细胞到达感染部位IL-17F控制真菌感染的机制还未阐很重要,而中性粒细胞对机体抗真菌防御其重要的3ITBDTDB
·230·,国际呼吸杂志2013年2月第33卷第3期 IntJResirFebruar013,Vol.33,No.3py2,e2009,48:148-yay[],,Y6 SaioSIkedaSamabeK,2reconitionofjg-alhamannansandinductionofTh17celldifferentiationisp-essentialforhostdefenseaainstCandidaalbicans.g155.作用,因此IL-17A对机体的保护作用可能与此有Dectin1基因缺失小鼠腹腔中的中性粒细胞数量减-少。但在血源性念珠菌感染中,Dectin2基因缺失-通过产生和募集中性粒细胞到达感染部位发挥抗真还可激活T细胞和B细胞,有可能IL-17A通过激活机体的获得性免疫帮助清除体内的真菌。尽管防御IL-17A和IL-17F能诱导产生抗微生物肽β-素,但防御素在抗真菌免疫中的作用目前还不清关。实际上,在腹腔念珠菌感染小鼠模型中观察到,小鼠肾脏的中性粒细胞数并没减少。因此IL-17A]6。而I菌防御作用这一假说还需深入验证[L-17A[]7 TalorPR,TsoniSV,WillmentJA,1isy-,unol2007,8:31-38.,Immunit2010,32:edforbetalucanreconitionandcontroloffunalqggg-[]8 RoersNC,SlackEC,EdwardsAD,dentgyp-ctokineinductionbectin1revealsanovelpatternyyD-除。而且在胃肠道念珠菌感染小鼠中发现β-,过多的h17细胞因子能促进验证进展,损伤抗真菌免疫反应[19]
总结。综上所述,凝集素样模式识别受体Dectin-1和,主要在Decti分别识别真菌细胞壁上的Dn-C2是重要的s和巨噬细胞表C型面表达,露聚糖,激活后的与ITAM结合,并激Dec活tinC-1和ARD9D-eNcβFt-葡聚糖和i-nκ-B2募集信号通Sα-甘Y路K,导致多种促炎因子的表达。优先诱导Th17细胞分化,在De抗cti真n-1和菌感染De中cti起n-2均重要的保护作用。一些研究组发现Dectin1也在抗结核免起保护作用,但因结核分枝杆菌不合成-疫中测在其表面还有其他Dectin-1配体[20]β,-葡聚糖,推也能与结核杆菌,肺炎链球菌、血吸虫等多种细菌及而Dectin-2寄生虫结合,同时可识别室尘螨,产生白三烯,参与机体的抗过敏反应[21-22]和在内的多种配体Dectin-2功能广泛,并可能存在包括内源性配体。上述研究表明Dectin-1,阐明配体真菌及抗过敏治疗有重要的意义-受体作用关系对优化抗。参
考
文
献[1] R20o1m1a,n1i1L:Immunol,[2] SaagiajioSnst,uctnionl-1,20a1n1dD,2e3c:munity[3] Hs[4] ,yhcaAorbiridiioezlsbumiK,itionofnon-ogyy,2C0-0t9yp,1el9:dectin-1andanadTutiehr1S,SousaMdaG,BrownGD.C-typelectins,fungi[5] neGrowthFactorRev,2010,21:LM,ty,2005,22:[9] DrummondRA,SaijoS,IwakuraY,eofSyk/ICmmARuDn9col,o2u0p1l1edC,41-:[10] BiiL,Goe,WanhcdytiupvchaedjIsktaapnpiaSBalphuaWki,RuiDti9namtieodniatelsdeadeinctgin-2t-oatliofnofNF-kappaBinresponsetostimulationbythe[11] hem,2010,285:acrtiinvgahtiuoinvsSiIaM,Waelvte1crsoBntAro,lsaKapntteiinTfunMalT,eta(lH.S)-el1ectiveC-Rel[12]
bSyhaoidsjtdoSectie,n-feF1anusjieaknadddgoNectiainst,LuaToSPmoc,yea-stthaoglg.D,2e0ct1i1n,-17i:unol,20ti0sc7,8ar:i3n9i-ib46u.t[13] WdeecrnerJL,MetzAE,HornD,mmtoriunnolp,2u0l0m9o,n1a8r2y:[14] FiinrmmfalnacummhineraLseo,smEpoein:gaesecnsaabsrpoadse-T1-,actMivuañtiooz-nPlpalantilfloormtR,es15] P20mu0uecl9,1ocA0ut,:unol,[immC,unCityypotwoyjCanSd,siornhneurrmoarsns:ofroleforIL-17cytokines?.CurrOpinImmunol,2010,22:467-a[16] esdonpMatJt,erOnsorrieoFco,gnitRioosnasreMce,d,2009,206:2037-[17] KmisuacnocdutKan,eoBuøsecaWnodlifdfiasAisSi,nAPoPdkErCajEseDokrKtTh,[18] DEeLxpuMcaedA,2,01Z0el,a2n0t7e:2T99,-3D0′,-22definesaT5
,国际呼吸杂志2013年2月第33卷第3期 IntJResirFebruar013,Vol.33,lyog·231·[]19 KhaderSA,GaffenSL,17cellsatthe,lImmunol2009,2:403-411.,Immunol2010,3:361-373.[]21 BarrettNA,MaekawaA,RahmanOM,oadsofinnateandadativeimmunitainstinfectiouspyag,ol2009,182:1119-gyd[]20 LeeHM,YukJM,ShinDM,1isinducibleand-[],22 RitterM,GrossO,osomamansoniytriersDectin2,whictlAcadSciUppSA,2010,107:20459-20464.()收稿日期:2012-05-17,mmunolpyep2009,29:ssentialroleformcobacteriainducedinnatepyy-﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏实用无创机械通气技术进修班招生简介北京朝阳医院呼吸与危重症医学科(西区)·简讯·展至治疗多种急性呼吸衰竭,在慢性呼吸衰竭的机械通气治疗中无创通气已居于主导地位。目前,国内多数医院在呼吸科、急诊科、心脏科等开展了无创通气治疗,取得一定疗效,但长期以来关于无创通气的一ICU、些基本问题仍困扰着临床,如:何种呼吸机可用于无创通气、为何上机后患者的血C患者无法O2反而更高、耐受无创通气怎么办……,成为制约无创通气进一步规范、普及应用的重要因素。北京朝阳医院呼吸与危重症医学科北京呼吸疾病研究所在国内较早开展无创通气,是国内无创通气多-无创正压机械通气的临床应用日趋广泛,从早期用于治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(逐步扩OSAS)),中心研究的牵头单位(中华结核和呼吸杂志,中华结核和呼吸杂志,对无2005,28:680-684;2006,29:13-17气专项进修班,时间安排为4个月的短期进修,教学安排为前半程在I后半程CU进行理论学习和临床见习、期内初步规范掌握无创通气的临床应用。招生范围:临床工作中需开展无创机械通气,具有一定呼吸衰竭治疗经验的医生。招生时间:每年招收3期,每期4个月,分别于6月、10月、2月开学。:///)报名方式:首页左下方“最新下载”或在潮阳呼吸支①在朝阳医院网站(创通气的教学具有丰富经验。现以北京朝阳医院呼吸与危重症医学科(西区)为教学基地,举办无创机械通在呼吸病房由带教老师指导完整管理无创机械通气患者,通过理论与实践相结合的强化培训使进修生在短:///“。②填写《持技术学院网站(培训专区”下载《进修申请表》进修申请),”,表》封面进修科目栏填写“呼吸与危重症医学科(西区)第三页进修科目要求栏填写“无创机械通气的临床。③将《应用”进修申请表》邮寄至:北京市石景山区京原路5号北京朝阳医院(西区)ICU朱剑收100043,。我们会及时与您联系,请在信封上注明“无创通气进修”我们的联系电话。
2024年2月21日发(作者：劳碧蓉)
·226·,国际呼吸杂志2013年2月第33卷第3期 IntJResirFebruar013,Vol.33,No.3py2·综述·Dectin1和Dectin2在抗真菌免疫中的作用--孙禾
徐小勇
苏欣
施毅摘要】属C型凝集素受体家族,在胞外区有独立的糖结合
【 Dectin1和Dectin2是Ⅱ型跨膜蛋白,--域,主要在树突状细胞和巨噬细胞表面表达。D葡聚糖,依赖胞浆内的酪ectin1识别真菌细胞壁上的β--ITAM样基序传递信号。激活后的Dectin1和Dectin2募集脾脏酪氨酸激酶与酪氨酸激活基序(ITAM--基序)结合,并激活C导致促炎因子等多种基因表达。DARD9-NF-κB信号通路,ectin1诱导真菌感染宿-主产生活性氧,在免疫防御中发挥重要作用。D对真菌感ectin1和Dectin2均优先诱导Th17细胞分化,--染宿主起保护作用。【关键词】细胞因子;固有免疫; Dectin1;Dectin2;Th17--Dectin-1andDectin-2ininnateimmunitainstfunalinfection
SUNHe,XUXiao-onSUXin,SHIyg,yagg氨酸激活基序(传递信号;甘露聚糖,通过胞内的补体FITAM样基序)Dectin2识别α-C段的γ链结合-Collee,SecondMilitaredicalUniversitNanin10002,ChinagyMy,jg2:Corresondinuthor:SHIYi,Emailshii56@entoesiratorndCriticalCareMedicine,Jinlinosital,NaninlinicalpfRpyagHpjgCtransducessinalsthrouhitsimmunorecetortrosinebasedactivationmotif(ITAM)-likemotifintheggpy-,wctolasmicdomainhileDectin2reconizesalhamannansandtransducesitssinalthrouhypgpgg--,n1reconizesbetalucanswithitsCRDandppggg--,withsinlecarbohdratereconitiondomains(CRD)intheextracellularreionwhicharemainlgyggy【】Abstract Dectin1andDectin2areteⅡtransmembraneproteinsoftheC-telectinfamilypypy--)kinaseisrecruitedtotheITAMandactivatesthecasaserecruitmentdomainfamilember9(CARD9-pym,nuclearfactorkaaBaxisresultinntheactivation1isimortantinprotectionaainstfunalinfectionbnducineactiveycypggyigr-,woxensecieshereasbothDectin1andDectin2plamortantrolesindefenseaainstfunibygpyipggy--)(【】;;Keords Dectin1;Dectin2;CtokineInnateimmunitTh17yyyw--配体
随着对侵袭性真菌感染机制研究的深入,-受体间的关系及其信号转导机制日益引起关注。近)期研究证实,模式识别受体(在宿主体内分布PRRs)广泛,参与识别各种病原相关分子模式(及PAMPs体内损伤相关分子模式,介导体内多种重要的感染及损伤相关的免疫反应。C型凝集素家族是PRRs的重要成员,在宿主抗真菌免疫中发挥的重要作1]。与T)用[样受体(不同,ollTLRsC型凝集素的-),胞外C端有凝集素样糖的识别域(参与识-CRDs别微生物PAMPs中的多糖类,NK细胞上的C型凝集素还参与识别内源性配体来区分自体和异2]。多糖是真菌细胞壁的主要组分,体[包括甘露聚,糖(甘露糖的多聚物)葡聚糖(葡萄--ββ配糖链和D。主要由甘露糖受体(,物)MR、CD206、MVC1),人甘露糖凝集素SIGNR-1(CD209、-DC-SIGN)-3(/(甘露聚糖,α-1,2)1,3)-SIGN-1识别分支状的(甘露聚糖,甘露聚糖。α-Galetin3识别β-1,2)--葡聚糖和Dectin1和Dectin2分别特异性识别β---甘露聚糖,刺激机体产生细胞因子及活性氧α-(),),巨噬细胞激活的C型凝集素(Galetin3Mincle-Dectin1和Dectin2等C型凝集素识别。MR识别--,糖连接的多聚物)壳多糖(乙酰葡糖胺的多聚N--D-:/DOI10.3760cma..issn.1673-436X.2013.003.016j)基金项目:国家自然科学基金青年科学基金(-81000003南京总医院)呼吸与危重症医学科作者单位:南京军区210002第二军医大学南京临床学院(:通信作者:施毅,Emailshii56@
,国际呼吸杂志2013年2月第33卷第3期 IntJResirFebruar013,Vol.33,No.3py2·227·(),)/巨噬细胞的脾通过激活树突状细胞(ROSDCs脏酪氨酸激酶(半胱天冬酶募集域家族9SYK)-(核因子发挥抗真菌防御作CARD9)--κB(NF-κB)3]。本文对D用[配体、信ectin1和Dectin2的结构、--号转导通路及其在抗真菌感染中的作用进展作一综述,探讨C型凝集素受体在抗真菌免疫中的作用机制。1 Dectin-1和Dectin-2的结构Dectin1和Dectin2是C型凝集素家族成员,--该受体的基因位于小鼠6号染色体和人12q染色体末端的着丝粒区,此区域汇集众多型凝集素基因因缺失小鼠的BMDCs和巨噬细胞却不产生上述细胞因子,Dectin1基因敲除的巨噬细胞也不能结合-白念菌株纯化的β葡聚糖,表明D葡聚-ectin1是β--6]。但在另一项研究中,糖的功能性受体[Dectin1-基因敲除的腹膜巨噬细胞能正常结合有活性的白念珠菌并产生细胞因子,并且依赖骨髓细胞样分化初,级应答基因8提示此信号通路主要由8(MYD88)[][]TLRs介导1。但在Talor等7的研究中,Dectin1y-基因敲除的细胞不能结合和有活性白念珠菌,提示葡聚糖在不同菌株的表达有差异。昆布多糖是一-β种可溶性葡聚糖,能特异性的结合结合细胞表面并形成基因簇,Ⅱ型跨膜蛋白,D基因结构在人和小鼠中高度保守ectin-1和Dectin-2C均为糖基化的(人和小鼠氨基酸的同源性:5%),人和小Dectin-1:63%,Dectin-2:无类似的信号分子he鼠mI的TD[AMecti])n1在,胞内区和酪氨酸活物样分子(结合-激Dectin2的胞质区则4-Dectin1最初在。小鼠DCs细胞系XS52中发现,被称为-在巨噬细胞和中性粒细胞表面均有表DCs细胞特异性的C型凝集素,后证实达,与其他型凝集素不同,葡聚糖的C2+Dectin-1与β-结合不依赖配体a,。并可诱导有学者报T道细T细胞表面也存在胞增殖,但其成分还De需cti进n-1的一步证实[5]发现,称。为De朗cti罕n-2最初在小鼠朗罕细胞系细胞特异性的XS52中细胞和巨噬细胞中均有表达,其C型凝集素,在DC基序(酸结合Gl序u-列Pro,-结As合n)高,是2+CRDs中存在EPNs聚C甘a依赖的甘露聚糖露聚糖及白念珠菌-氨基的菌丝[3]。跨膜区的精氨酸分子能连接链(ITAM样基序,再跟补体激活蛋白(FC段的,D)γFcRγ)或12000的DNAX后不产生细FcA胞RPγ12基连接因缺,失但小De鼠cti在n2的胞内区无精氨酸分子-甘露聚糖刺激因子,Dectin2是通α过-胞内的精氨残基与机制还需进一步明确FcRγ连接,再激活相关的信号通路-酸,但具体[6] Dectin-1和Dectin-2。的配体真菌β、-葡聚糖是真菌细胞壁的重要成分,在可食用海藻、酵母菌和病原真菌中广泛存在,不同菌属的糖链及侧链的长短不同,但均由吡喃葡萄糖基单元与()成-D,-是白念珠菌的细胞壁骨架β-(1,位于甘露聚糖和壳多,6)侧β链-1相,3互连相连的接而糖之间,在出芽的部位暴露于细胞的表面[1]菌中纯化的的酵母多糖β分-葡聚糖和别刺激BMNaDCClsO-氧化的无蛋白聚糖。食用和巨噬细胞,可诱导二者产生TNF-α,IL-12等细胞因子,但Dectin-1基的Dectin-β1-并阻断下游信号的传导。商品化的ectin1功能性阻断抗体也能特异性的结合ectin-1并阻断下游信号的转导。(通过聚糖芯片结合多种微生物表面的高聚甘露聚糖底物表面-黏附不同种类的聚糖)证实,:并进一步证Dectin-2能实A血清型白念菌株的甘露聚糖结构由聚甘露糖通过连接可激活β-1甘露糖组成α-1,2-甘露糖侧链连接[6]细胞因子B,2M-,而DC。白念珠菌的Asα-1,6-多并诱导α-n残基,再甘露聚糖产生多种产生相应的细胞因子Ds表面的ectin-2基De因ct缺in-失2,小鼠的BMDCs不,证实的功能性受体[6]能性阻断抗体。,但目前尚无商品化的Dectin-2是α甘露聚糖D-ectin-2功 Dectin-1和Dectin-2的信号通路[]在酵母多糖入胞过程中,产生细胞因子YKR被og募ers等8发现:集到,激活丝裂原活化蛋白激酶Dectin-1的ITAM区域并磷酸化,(和NF-κB,SYK基因缺失或抗体阻断后此过程被抑MAPK)制,提示SYK参与Dectin1信号刺激ectinYKB-2单克隆抗体(基M因DC敲s可诱导D除的BMDSectin--2mAb)的转导。同样或α-甘露聚糖而NF等细胞因子,表明CYSsK及则不MA产生PK磷酸化,YK也是DecItLi-n122,信IL-号10中,的重要分子[9]C。-端呈螺NA-R端D9分子的,和B细C胞-旋状排列,淋巴瘤10(BCLC10A)RD区位于通小鼠ARD研-C究A中RD方式连接[10]证实:。在CARD9基因敲过除诱导产生细胞因子十分重要CARD9对,而De淋巴瘤样组织淋巴瘤转移基因1Bc(CtiLn1-1和0和黏膜相关Dectin-2失的MALT1)基因缺在骨髓源性BMDCs不产生相应的细胞因子,提示细胞中形成与淋巴细胞中的CARD9基因缺失小CL10-MALCARD11-鼠T1相类似的三分子复合体。对念珠菌更加易感,而且CACRADR9D基97DDC3SDT2βSCB
·228·,国际呼吸杂志2013年2月第33卷第3期 IntJResirFebruar013,Vol.33,No.3py2因缺失的BMDCs在白念珠菌酵母相和菌丝相感染后,几乎没有细胞因子产生,提示CARD9在介导细胞因子产生及抗真菌防御中发挥重要作用。尽管MAPK和NF-κB信号通路均能被Dectin1和-但CDectin2激活,ARD9的基因缺失只阻断NF-κB-信号通路而抑制细胞因子的产生,并不影响MAPK(通路,提示SYK-CARD9-BCL10-MALT1)-NF-κB[]而MAPK并不参与此过程中信号的转导9。激活下游SYK与FcRc链的ITAM分子结合,CBM复合物。真菌细胞表面蛋白聚糖类是TLR-2真菌,激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1和Raf1。-与D甘露聚糖,诱导ectin1相似,Dectin2识别α---的配体,可通过激活M活D88激活CBM复合物,y,化的C分泌pBM复合物通过激活NF-κB,roIL-1-β信号通路是C型凝集素诱导产生细胞因子的关键,Dectin1不仅通过SYK激活经典的NF-κB亚-、单位p65(RelA)cRel和非经典的NF-κB亚单位-赖S对RYK的方式激活Raf1,elB的激活发挥拮-抗作用,因此Dectin1在抗真菌防御中存在两条独-[1]。立的信号通路;SYK和Raf1激活通路1-IL-23和IL-12等细胞因子。Raf1可增强p65的磷-酸化激活NF-κB。MAPKs家族的p38和Erk也以Th17细胞分泌的IL-17A可募集中性粒细胞到达炎症部位并激活T细胞和B细胞,促进清除体内的细胞的分化,活化的炎症细胞可分泌IFN-γ激活巨噬细胞,促进清除真菌。Dectins也能刺激产生其他的细胞因子如T图中未NF、IL-2、IL-6和IL-10等(。显示)作用但不介导分泌细Sk和MD88依赖的方式被激活,yy胞因子。IL-23和IL-1h17细胞的分化,β促进T真菌。NF-κB活化后也分泌少量的IL-12诱导Th1也可诱导pRelB抑制Th1和Th17细胞的分化,65磷酸化促进无活性的p以不依65-RelB二聚体形成,通路相互协同,进一步放大D而ectin1的信号,-SYK非依赖的Raf1信号通路可诱导p65乙酰化、-[]Dectin2的信号转导通路2。-除β葡聚糖和α甘露聚糖外,真菌细胞表面还--有TLR2及TLR6的配体,TLR2和Dectin1信号-4 Dectin-1和Dectin-2在宿主抗真菌免疫中的Dectin1基因缺失的小鼠对肺孢子菌更易感,-Dectin1基因缺失的肺泡巨噬细胞也不产生ROS,-而R诱OS能通过炎症免疫复合物激活Casase1,p-导I对炎症发展和TL-1h17细胞的分化起重β成熟,12]。但在肺孢子菌感染中,要作用[Dectin1的基因-突变并不影响T提示NF、IL-12等细胞因子的产生,抑制S是连接TYK激活的RelB,LR2和Dectin1-]1,11。图1显示了D信号通路的桥梁[ectin1和-图1葡聚糖结合后诱导Dectin1与其配体β--SYK与ITAM的结合,激活CARD9-BCL10-(复合物,刺激细胞产生活性氧杀灭MALTICBM)Dectin1诱导的呼吸爆发对体内真菌的清除更重-图1 dectin1和dectin2的信号转导通路--
,国际呼吸杂志2013年2月第33卷第3期 IntJResirFebruar013,Vol.33,No.3py2·229·要,但Dectin1诱导ROS产生的具体机制还需进一-9]。步阐明[的产生,提示白念珠菌的酵母相只表达甘露聚糖配体,而菌丝表面还存在其他配体,菌丝通过激活这些配体能和CARD9和MYD88产生细胞因子,TLR2、TLR6结合。白念菌丝与BMDCs共培养的Dectin2基因的缺失只部分抑制了Th17细胞的分-化,提示除Dectin1和Dectin2以外,BMDCs表面--还有其他受体共同参与识别白念珠菌的菌丝,并诱导Th17细胞的分化。上清液也能诱导未致敏的T细胞分化成Th17细胞,此过程不受Dectin1基因缺失的影响,而-基因缺失小鼠对白念菌株的易感性增加,并促使感]13。D染向胃肠道和肾脏的播散[ectin1基因敲除-在小鼠白念珠菌血源性感染模型中,Dectin1-小鼠白念感染后,募集到腹腔的巨噬细胞和中性粒细胞数量明显减少,Dectin1基因敲除的巨噬细胞-[]产生ROS和TNF的能力明显减低4。另一项近期研究却与上述结果相反,Dectin1基因敲除小鼠-对念珠菌的易感性不变,ROS和细胞因子的产生也不依赖于依然能结合白念珠菌Dectin-1,De。cti提示除n-1基因缺失的巨噬细胞其他受体介导真菌和细胞黏附,D且感染的白念菌株ectin-1以外,还有不同,D基因缺失小鼠感染烟曲霉后生存率下降ecetc[,4]itni-n11在抗真菌免疫中的作用也不同11D-也参与抗烟曲霉感染免疫,。,体内细胞Dectin-1因子和化学因子水平降低,募集到感染部位的中性粒细胞减少,ROS的产生受到抑制[13]人群中发现:Dectin1基因突变者易反。复研发究生者黏在膜念珠菌病,细胞因子反应低下-,且异基因造血干细胞移植受者定植、侵袭性曲霉病的发生呈正相关Dectin-1Y238X基因的多态性和念珠菌。提示在人类抗真菌防御中也发挥重要作用[15]。Dectin-1在小鼠念珠菌感染模型中,三株不同的念珠菌分别感染均增加,小D鼠ect生in-肾脏的真菌负荷存2基因缺失小鼠,率下降。真菌免疫中更重要,这可能是因为Dectin-2似乎在宿主抗在真菌细胞的表面,而人类Dectin-2α-甘露聚糖暴露分子中的基序识别结合甘露聚糖。EPN有趣的是,由和IL-23等细胞因D子ec优tin先-1诱导产生的诱导Th17细I胞L-分6、化T,N而FL。R9诱导产生的细胞因子则诱导Th白念珠菌感染的Robinson等1报道:在白念珠菌系统性感染中同时抑制了BMDCs产生DectIinL--22、mILA1细胞的分化[6]-b不仅抑制发育。Saijo等[6]也发现,白念珠菌的T1酵h0和1母7细胞的TNF,相感染MDectiinCn-s的上清液能优先诱导2基因缺失的1和Dectin2信BM号D通Cs却Th无17细胞分化,而ect此作用。因此路虽然都能诱导细胞分化-,却优先诱导-h1和ThTh17细胞分化,但如何平衡Th1MDDCescti产生n1-7细胞分化还需进一步研究。2敏感的白念菌株的酵母相能诱导TNF、IL-1同一菌株作产生被完全抑制ectin-2基因缺失2等细胞因子,用于D的BMDCs后,细胞因子的,而菌丝只部分抑制上述细胞因子在系统性念珠菌感染小鼠模型中证实:基因缺失小鼠对白念珠菌的易感性增加,而I基因缺失小鼠的易感性不变,提示IL-17AIL在L--1宿177A主F抗真菌免疫中有保护作用[6],信号转导蛋白和转录激活因子。Th17细胞对人类抗真菌防御同样重要常染色体显性突变的高)由于Th17细胞分化受到抑制Job综合征患者(合征,常常出现慢性IgE综黏膜念珠菌病(CMC),而且IL-17F基因的常染色体显性突变及IL-17RA基因的隐形突变的人也易患发CMC,自身免疫调节器突变引起的自身免疫性多(性内分泌病念珠菌病外胚层营平的APEICL-E1D7F)患自身抗体者-和胸腺,也易患瘤患-养不良者C由M于C体。内提示存I在L-高17水对保护机体抵御念珠菌感染起重要作用,尽管这些F患者体内的L-17F抗体的关IL-17系A抗体水平也有升高,但更密切,提示IL-17A在C抵M御C和系统性念珠菌感染中更重要,而菌病防御中的保护作用更明显IL。-1可能是因为黏膜上7F在抗黏膜念珠皮细胞优先产生IL-22是Th1I7L-1细胞产生的细胞因子之一7F[17]。,也参与机体抗真菌防御,抗患者CMC的进展相关I。L-2因2抗体水平和为在AAPECED,PECED患者发生的CM。C中念珠I菌L-1表7A的反应正常但面的甘露聚糖/葡IL聚-22的作用更重要糖能人外周血单个核细胞产生前列腺素β-诱导抗炎药阻断后,IL-E2当用非甾体的17易A和感性IL增-2,加2的分泌受抑制。机体对念珠菌感染。在染模型中,念珠菌的生长、促进上皮细胞的完整ILI,-L对小鼠起重要2-217通RA基因敲除小鼠的白念珠菌感过控制的保护作用。IL-22的受体广泛分布在消化道,皮肤和呼吸系统黏膜表面,因此对黏膜上皮感染的保护作用更明显[18]。明,IILL-1-177AA和对产生和募集中性粒细胞到达感染部位IL-17F控制真菌感染的机制还未阐很重要,而中性粒细胞对机体抗真菌防御其重要的3ITBDTDB
·230·,国际呼吸杂志2013年2月第33卷第3期 IntJResirFebruar013,Vol.33,No.3py2,e2009,48:148-yay[],,Y6 SaioSIkedaSamabeK,2reconitionofjg-alhamannansandinductionofTh17celldifferentiationisp-essentialforhostdefenseaainstCandidaalbicans.g155.作用,因此IL-17A对机体的保护作用可能与此有Dectin1基因缺失小鼠腹腔中的中性粒细胞数量减-少。但在血源性念珠菌感染中,Dectin2基因缺失-通过产生和募集中性粒细胞到达感染部位发挥抗真还可激活T细胞和B细胞,有可能IL-17A通过激活机体的获得性免疫帮助清除体内的真菌。尽管防御IL-17A和IL-17F能诱导产生抗微生物肽β-素,但防御素在抗真菌免疫中的作用目前还不清关。实际上,在腹腔念珠菌感染小鼠模型中观察到,小鼠肾脏的中性粒细胞数并没减少。因此IL-17A]6。而I菌防御作用这一假说还需深入验证[L-17A[]7 TalorPR,TsoniSV,WillmentJA,1isy-,unol2007,8:31-38.,Immunit2010,32:edforbetalucanreconitionandcontroloffunalqggg-[]8 RoersNC,SlackEC,EdwardsAD,dentgyp-ctokineinductionbectin1revealsanovelpatternyyD-除。而且在胃肠道念珠菌感染小鼠中发现β-,过多的h17细胞因子能促进验证进展,损伤抗真菌免疫反应[19]
总结。综上所述,凝集素样模式识别受体Dectin-1和,主要在Decti分别识别真菌细胞壁上的Dn-C2是重要的s和巨噬细胞表C型面表达,露聚糖,激活后的与ITAM结合,并激Dec活tinC-1和ARD9D-eNcβFt-葡聚糖和i-nκ-B2募集信号通Sα-甘Y路K,导致多种促炎因子的表达。优先诱导Th17细胞分化,在De抗cti真n-1和菌感染De中cti起n-2均重要的保护作用。一些研究组发现Dectin1也在抗结核免起保护作用,但因结核分枝杆菌不合成-疫中测在其表面还有其他Dectin-1配体[20]β,-葡聚糖,推也能与结核杆菌,肺炎链球菌、血吸虫等多种细菌及而Dectin-2寄生虫结合,同时可识别室尘螨,产生白三烯,参与机体的抗过敏反应[21-22]和在内的多种配体Dectin-2功能广泛,并可能存在包括内源性配体。上述研究表明Dectin-1,阐明配体真菌及抗过敏治疗有重要的意义-受体作用关系对优化抗。参
考
文
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,国际呼吸杂志2013年2月第33卷第3期 IntJResirFebruar013,Vol.33,lyog·231·[]19 KhaderSA,GaffenSL,17cellsatthe,lImmunol2009,2:403-411.,Immunol2010,3:361-373.[]21 BarrettNA,MaekawaA,RahmanOM,oadsofinnateandadativeimmunitainstinfectiouspyag,ol2009,182:1119-gyd[]20 LeeHM,YukJM,ShinDM,1isinducibleand-[],22 RitterM,GrossO,osomamansoniytriersDectin2,whictlAcadSciUppSA,2010,107:20459-20464.()收稿日期:2012-05-17,mmunolpyep2009,29:ssentialroleformcobacteriainducedinnatepyy-﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏实用无创机械通气技术进修班招生简介北京朝阳医院呼吸与危重症医学科(西区)·简讯·展至治疗多种急性呼吸衰竭,在慢性呼吸衰竭的机械通气治疗中无创通气已居于主导地位。目前,国内多数医院在呼吸科、急诊科、心脏科等开展了无创通气治疗,取得一定疗效,但长期以来关于无创通气的一ICU、些基本问题仍困扰着临床,如:何种呼吸机可用于无创通气、为何上机后患者的血C患者无法O2反而更高、耐受无创通气怎么办……,成为制约无创通气进一步规范、普及应用的重要因素。北京朝阳医院呼吸与危重症医学科北京呼吸疾病研究所在国内较早开展无创通气,是国内无创通气多-无创正压机械通气的临床应用日趋广泛,从早期用于治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(逐步扩OSAS)),中心研究的牵头单位(中华结核和呼吸杂志,中华结核和呼吸杂志,对无2005,28:680-684;2006,29:13-17气专项进修班,时间安排为4个月的短期进修,教学安排为前半程在I后半程CU进行理论学习和临床见习、期内初步规范掌握无创通气的临床应用。招生范围:临床工作中需开展无创机械通气,具有一定呼吸衰竭治疗经验的医生。招生时间:每年招收3期,每期4个月,分别于6月、10月、2月开学。:///)报名方式:首页左下方“最新下载”或在潮阳呼吸支①在朝阳医院网站(创通气的教学具有丰富经验。现以北京朝阳医院呼吸与危重症医学科(西区)为教学基地,举办无创机械通在呼吸病房由带教老师指导完整管理无创机械通气患者,通过理论与实践相结合的强化培训使进修生在短:///“。②填写《持技术学院网站(培训专区”下载《进修申请表》进修申请),”,表》封面进修科目栏填写“呼吸与危重症医学科(西区)第三页进修科目要求栏填写“无创机械通气的临床。③将《应用”进修申请表》邮寄至:北京市石景山区京原路5号北京朝阳医院(西区)ICU朱剑收100043,。我们会及时与您联系,请在信封上注明“无创通气进修”我们的联系电话。