2024年3月16日发(作者：申屠问玉)
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查 Ｑ年３月第１５卷第３期Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｖ．Ｍａｒ．２０１０．Ｖ０１．１５．Ｎｏ．３
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综述与讲座・
榄香烯注射液抗肿瘤作用基础研究的现状和进展
２１０００２ 南京 南京中医药大学附属八一医院全军肿瘤中心
汤秀红 ，秦叔逵 ，谢恬 综述
【摘要】榄香烯（Ｅｌｅｍｅｎｅ）是从传统中草药姜科植物温郁金（温莪术）中提取获得的萜烯类化合物。榄香烯注射液
以ｐ一榄香烯为主要成分，并含有少量 一和８一榄香烯及其它萜类化合物，通过实验研究和临床试验已于１９９４年作为国家二类
抗肿瘤新药上市应用。多年来，有关榄香烯注射液进一步的基础研究层出不穷，研究结果充分表明该药对多种肿瘤细胞具有
显著的抑杀作用，能够诱导肿瘤细胞凋亡和分化，逆转肿瘤细胞多药耐药和抗肿瘤转移，与放化疗联合具有增敏减毒、提高机
体免疫力以及毒副反应轻微等显著特点。
【关键词】榄香烯；抗肿瘤作用；作用机制；基础研究
中图分类号：Ｒ７３０．５ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００９—０４６０（２０１０）０３—０２６６—０８
Ｓｔａｔｕｓ ａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ ｂａｓｉｃ ｒｅｓｅａｒｃｈｅｓ ｏｆ ｅｌｅｍｅｎｅ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒ
ＴＡＮＧ Ｘｉｕ—ｈｏｎｇ，Ｑ１Ｎ Ｓｈｕ—ｋｕｉ，ＸＩＥ Ｔｉａｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ，ｔｈｅ Ａｆｉｆｌｉａｔｅｄ ８１ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆＰ ，Ｎａｎｊｉｎｇ
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｎａｎｊｉｎｇ ２１０００２，Ｃｈｉｎａ
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：ＱＩＮ Ｓｈｕ—ｋｕｉ，Ｅ—ｍａｉｌ：ｑｉｎｓｋ＠Ｃ￥Ｃ０．ｏｒｇ．ｃｎ
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｅｌｅｍｅｎｅ ｉｓ ｏｎｅ ｏｆ ｔｅｒｐｅｎｅｓ ｃｏｍｐｏｕｎｄ，ｗｈｉｃｈ ｅｘｔｒａｃｔｅｄ ｆｒｏｍ ｚｉｎｇｉｂｅｒａｃｅａｅ Ｗｅｎｙｕｊｉｎ（ｃｕｒｃｎｍａ ａｒｏｍａｔｉｃａ ｓａｌｉｓｂ１）．
ｐ—ｅｌｅｍｅｎｅ ｉｓ ａｓ ｔｈｅ ｍａｉｎ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ ｏｆ ｅｌｅｍｅｎｅ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｔｈａｔ ａｌｓｏ ｃｏｎｔａｉｎｓ ａ ｓｍａｌｌ ａｍｏｕｎｔ ｏｆ 一ａｎｄ ８－ｅｌｅｍｅｎｅ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｔｅｒｐｅｎｏｉｄｓ．
Ｔｈｒｏｕｇｈ ｐｒｅ－－ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ｉｎ １９９４ ｅｌｅｍｅｎｅ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｉｓ ａｎ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ａｓ ａ ｎａｔｉｏｎａｌ ｓｅｃｏｎｄ－・ｃｌａｓｓ ｎｅｗ ｄｒｕｇ ｏｆ
ａｎｔｉ—ｔｕｍｏｒ．Ｏｖｅｒ ｔｈｅ ｙｅａｒｓ，ｆｕｒｔｈｅｒ ｂａｓｉｃ ｒｅｓｅａｒｃｈｅｓ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｅｌｅｍｅｎｅ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ，ｗｈｉｃｈ ｆｕｌｌｙ ｓｈｏｗｓ ｔｈｅ ｄｒｕｇ ｆｏｒ ａ ｖａｒｉｅｔｙ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ
ｗｅｒｅ ｋｉｌｌｅｄ ｗｉｔｈ ａ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔ，ａｓ ｗｅｌｌ ａｓ ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ａｎｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，ｒｅｖｅｒｓａｌ ｏｆ ｍｕｈｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔ—
ａｎｃｅ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ａｎｔｉ—ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ．Ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ｉｔ ｈａｓ ｓｅｎｓｉｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ，ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ ｉｍｐｒｏｖｅ ｉｍ—
ｍｕｎｉｔｙ，ａｎｄ ｍｉｌｄ ｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ．
【Ｋｅｙ Ｗｏｒｄｓ】 Ｅｌｅｍｅｎｅ； Ａｎｔｉ—ｔｕｍｏｒ ｅｆｆｅｃｔ； Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ； Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ ｒｅｓｅａｒｅｈ
榄香烯（Ｅｌｅｍｅｎｅ）是从天然中草药姜科植物温郁金（温 抗肿瘤作用的基础研究的现状、进展以及存在问题进行综
莪术，ｃｕｒｃｕｍａ Ｗｅｎｙｕｊｉｎ）中提取获得的萜烯类化合物。早在
述，以供参考。
２０世纪７０年代，我国的基层医学工作者就采用莪术挥发油
局部治疗宫颈癌获得了良好效果。榄香烯注射液由我国学
１直接抑杀肿瘤细胞
者自主研发成功，主要成分为Ｂ一榄香烯（化学名：１．甲基一１一乙
１９９６年，秦叔逵等＿５ 首先发现榄香烯注射液能明显地
烯基－２，４一二异丙基环己烷），同时含有少量 一和８一榄香烯及
抑制多种肺癌细胞株的生长，包括在体外抑制人肺癌细胞株
其它萜类化合物，通过临床前实验研究和临床试验已于１９９４
ＬＡＸ、Ａｎｉｐ－９３７、Ｓｐｃ—Ａ１、Ａ５４９、Ｈ１２８、ＳＰＣ和在体内抑制小鼠
年作为国家二类抗肿瘤新药上市。多年来，大量实验研究和 Ｌｅｗｉｓ肺癌细胞株。榄香烯对肿瘤细胞的ＤＮＡ、ＲＮＡ合成均
临床实践进一步充分证实，榄香烯注射液具有广谱、高效、低
有抑制作用，尤以ＲＮＡ减少更为显著，且此抑制效应随药物
毒且能通过血脑屏障等特点 ，因此，目前广泛用于恶性胸 浓度的增高而增强。之后，许多文献都证明了这一点。鲍依
腹腔积液、多种实体瘤以及脑转移癌 。本文拟就榄香烯
稀等 报道榄香烯能明显抑制人肺腺癌细胞株Ａ５４９株的生
１ ２１００４６南京中医药大学中西医结合肿瘤学专业博士生
２ 通讯作者，Ｅ・ｍａｉｌ：ｑｉｎｓｋ＠ＣＳＣＯ．ｏｒｇ ｃｒｌ
３ ３１００１２杭州师范大学生物医药与健康研究中心
２０１０年３月第１５卷第３期Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏ￣，Ｍａｒ．２０１０，Ｖｏ１．１５，Ｎｏ．３
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长，通过流式细胞术检测证实其阻滞癌细胞从ｓ期进入Ｇ 一
Ｍ期，而透射电镜超微结构观察可见癌细胞坏死明显增多和
形态学变化。周欣等 报道榄香烯可抑制肺腺癌Ａ５４９细胞
增殖，致其ｈｎＲＮＰＡ２／Ｂ１的ｍＲＮＡ及蛋白表达水平均有下
榄香烯诱导小鼠黑色素瘤株Ｂ１６细胞凋亡的作用。电镜检
测发现１０～４０ｍｇ／Ｌ ３－榄香烯作用６～２４ｈ后，Ｂ１６细胞出现
典型的凋亡形态，表现为核膜皱缩，染色质边缘化、核凝集固
缩及形成凋亡小体等；ＴＵＮＥＬ法检测１０～４０ｍｇ／Ｌ１３一榄香烯
作用６～２４ｈ后，可见染色呈阳性的凋亡细胞；凋亡指数测定
降。方卓等 报道榄香烯能明显抑制体外培养的人肺巨细
胞癌株ＰＬＡ８０１Ｄ的生长，阻滞癌细胞从Ｇ 期向ｓ期转化进
程，且呈剂量依赖性。
结果显示Ｂ一榄香烯诱导Ｂ１６细胞凋亡具有明显的时间效应
及剂量反应关系。罗学军等 采用榄香烯处理人肝癌细胞
株ＳＭＭＣ－７７２１，通过流式细胞术证实榄香烯能阻滞肝癌细胞
对于其它肿瘤，榄香烯也具有较好的疗效。杨骅等 通
过实验研究证实，榄香烯能明显地选择性抑制白血病细胞株
从Ｇ 一Ｇ 期进入ｓ期，并诱发细胞凋亡；透射电镜观察证实榄
ＨＬ－６０和Ｋ５６２的生长，对ＨＬ－６０细胞的半数生长抑制量
（ＩＣ５０）为２７．５Ｉｘｇ／ｍｌ，对Ｋ５６２细胞的ＩＣ５。为８１ ｍ１，而对正
常人外周血白细胞的Ｉｃ 。为２５４．３ ｇ／ｍｌ；流式细胞术检测表
明榄香烯能阻滞肿瘤细胞从ｓ期进入Ｇ 一Ｍ期。窦桂荣
等ｕ。。在体内实验中观察到，不同剂量的榄香烯对鼠脑神经
胶质瘤细胞株Ｇ４２２接种的ＴＡ２小鼠的肿瘤抑制率超过
５５％。周洪语等… 报道榄香烯能够有效地抑制胶质瘤细胞
株Ｃ６／ＳＨＧ－４４的恶性增殖，并具有明显的时间和剂量依赖
性。高海德等 报道镜下可见榄香烯使荷肝癌Ｈｃａ—Ａ２／Ｐ
瘤株小鼠的肿瘤细胞呈现不同程度的变性、坏死。陈亦明
等” 报道榄香烯具有明显地抑制人胃癌细胞株ＳＧＣ一７９０１
生长的作用，倒置显微镜下观察发现榄香烯作用后癌细胞质
中颗粒、空泡增多，部分细胞漂浮、死亡，细胞数明显减少。
还有一些学者通过实验发现，榄香烯对于结肠癌 １４－１５１、舌
癌 、膀胱癌 ”］、食管癌 ”］、宫颈癌 和喉癌 等肿瘤细
胞均有很强的抑制杀伤作用。
２诱导肿瘤细胞凋亡
细胞凋亡是基因介导的异于细胞坏死的程序性死亡，是
细胞衰老、死亡的一种主动过程，在调控肿瘤细胞增殖、肿瘤
的形成和发展中起关键作用 。细胞凋亡有其特定的生化
和形态变化，如凋亡细胞质膜保持完整性，而核染色质固缩；
形成凋亡小体；内源性核酸内切酶激活，将染色质ＤＮＡ降解
成寡聚核小体，电泳带谱表现为特征性梯状带等。诱导肿瘤
细胞凋亡是许多抗肿瘤药物的重要作用机制之一。
秦叔逵等 最早报道榄香烯可以通过诱导肺癌细胞株
凋亡发挥抑瘤和抗转移作用。此后，榄香烯诱导多种癌细胞
凋亡的研究结果陆续报道，其诱导癌细胞凋亡的机制不断得
到重复和验证。邹丽娟等 报道Ｂ一榄香烯乳对人红白血病
细胞株Ｋ５６２细胞具有杀伤作用，主要机制是诱导细胞凋亡，
且随着药物浓度的增加和作用时问的延长，细胞凋亡的数目
随之增多；用Ｈ—ＰＩ染色细胞，荧光镜下观察，肿瘤细胞变小，
核皱缩，荧光强度增强，核染色质边集于核膜处，呈囊月状或
环状，核仁消失，出现凋亡小体；流式细胞仪检测表明，当药
物浓度为１０ｉｘｇＪｍｌ，Ｋ５６２细胞出现亚Ｇ 期ＤＮＡ含量的凋亡
峰（ＡＰ），随着药物浓度的升高逐步高耸，说明药物浓度大小
与细胞凋亡数目呈正相关。陈龙邦等 采用透射电镜和
ＴｄＴ介导的脱氧核苷酸缺口末端标记（ＴＵＮＥＬ）技术，检测Ｂ．
香烯能够诱发肿瘤细胞凋亡的典型形态变化。
李文秀等 。。报道榄香烯能明显抑制人喉癌细胞株
Ｈｅｐ一２细胞的生长，透射电镜下发现染色质浓缩，沿着核膜排
列，形成不同形状和大小的块状；流式细胞术证实，肿瘤细胞
凋亡具有时间和药物浓度双相依赖性；榄香烯阻滞Ｈｅｐ－２细
胞从ｓ期进入Ｇ 一Ｍ期。黄富春等 发现Ｂ一榄香烯能诱导
结肠癌株ＬｏＶｏ细胞凋亡，在癌细胞凋亡过程中，细胞质内游
离Ｃａ“浓度明显升高，以凋亡早期更为明显。周洪语等”
用流式细胞仪和ＤＮＡ凝胶电泳技术检测发现，榄香烯对于
鼠源性胶质细胞瘤Ｃ６和人源性胶质细胞瘤ＳＨＧ－４４具有诱
导凋亡作用；经榄香烯作用后，Ｃ６／ＳＨＧ－４４细胞核固缩，边染
核浆比例减少，并有凋亡小体形成，ＤＮＡ直方图观察到特征
性亚倍体峰，ＤＮＡ凝胶电泳出现有明显的梯状条带等凋亡特
征。王小晓等 报道Ｇ一榄香烯可阻滞人胃癌ＢＡＣ８２３细胞
于Ｓ期并诱导细胞凋亡，但细胞凋亡率并不完全与药物浓度
呈正相关；认为在一定药物浓度范围内，随药物浓度的增加，
Ｂ一榄香烯可使细胞凋亡率升高，但是超过一定作用浓度，药
物的细胞毒作用增强，细胞凋亡率反而呈下降趋势。另外，
还有学者报道榄香烯对肺癌细胞 、胃癌细胞 、卵巢癌
细胞 、甲状腺癌细胞 。 、膀胱癌 以及喉癌细胞Ｅ２ｏ］等
均具有诱导凋亡的作用；在一定的剂量范围内，榄香烯诱导
的癌细胞凋亡具有时间和浓度依赖性。因此，现有的研究结
果支持这样的观点：榄香烯抗肿瘤作用在低剂量时以诱导细
胞凋亡为主，而较大剂量时则主要表现为细胞毒性直接杀伤
效应。
榄香烯诱导多种肿瘤细胞凋亡是一个十分复杂的过程，
其机制尚不明确，可能通过以下途径诱导凋亡：
２．１ 通过癌基因和抑癌基因诱导肿瘤细胞凋亡 细胞凋亡
是在基因调控下完成的自我消亡过程。研究发现，榄香烯诱
导肿瘤细胞凋亡的作用机制可能与癌基因（如ｂｃｌ－２、ｃ—ｍｙｃ
等）表达降低，抑癌基因（如ｐ５３）表达增强有关。研究表明
榄香烯在诱导白血病细胞株Ｋ５６２［３ 和ＨＬ－６０［３ 、宫颈癌
细胞株ＨｅＬａｌ３ 、神经胶质瘤细胞株ｃ６ｌ３７圳、肝癌细胞株
Ｈｃａ—Ｆ２５／ＣＬ一１６Ａ３ Ｌ ３９ Ｊ以及喉癌细胞株Ｈｅｐ一２ 细胞凋亡的
同时，凋亡抑制相关基因ｂｃｌ一２表达均明显降低。
杨卫忠等 证实，榄香烯抑制人脑胶质瘤细胞株Ｕ２５１
的ｃ—ｍｙｃ基因表达，促进肿瘤细胞凋亡。另有学者报告榄香
烯能使黑色素瘤细胞株Ｂ１６ 、人肺癌细胞株Ａ５４９ｌ４ 的癌
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基因ｂｃｌ－２表达降低，同时抑癌基因ｐ５３表达增强。由此提
示榄香烯可能通过某种途径作用于癌基因和抑癌基因，诱导
肿瘤细胞凋亡。
２．２通过抑制端粒酶活性诱导肿瘤细胞凋亡 无限制地分
先升后降，因此推断Ｂ一榄香烯诱导的肿瘤细胞凋亡可能是钙
依赖性的。
由上可知，肿瘤细胞凋亡是一个复杂的过程，也可能是
癌基因、抑癌基因、端粒酶、细胞内Ｃａ 浓度以及目前尚不知
裂是肿瘤细胞的一个重要标志。端粒酶是一种核糖蛋白体 晓的其他因素综合作用的结果，需要进一步深入研究。
酶，能利用自身ＲＮＡ为模板合成端粒ＤＮＡ，它的活化是导致
永生化细胞产生和肿瘤细胞无限制生长的关键因素¨４ 。范
３诱导肿瘤细胞分化
诱导分化是指恶性肿瘤细胞在体内外分化诱导剂的作
钰等 应用榄香烯处理人胃癌细胞株ＳＧＣ一７９０１，采用ＲＴ
ＰＣＲ检测ｃ・ｍｙｃ基因ｍＲＮＡ的变化，用端粒酶ＰＣＲ—ＥＬＩＳＡ法
用下，再向正常分化方向逆转的现象。钱军等 。。在实验中
检测端粒酶活性。结果显示榄香烯可以下调ｃ—ｍｙｃ基因表
达及端粒酶活性。进一步研究证实，榄香烯对不同分化程度
的胃癌细胞均具有较强的细胞毒作用，同时对于不同分化程
度的胃癌细胞，均能抑制端粒酶活性，而且细胞分化程度越
高，对端粒酶活性的抑制率也越高；细胞凋亡发生于端粒酶
活性下降之后 Ｊ。王一等 报道榄香烯能抑制人白血病
Ｋ５６２细胞的端粒酶活性，并且抑制作用呈浓度、时间依
赖性。
人端粒酶反转录酶（ｈｕｍａｎ ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎ—
ｓｃｒｉｐｔａｓｅ，ｈＴＥＲＴ）的激活与端粒酶的激活密切相关。马东礼
等 应用ＲＴ．ＰＣＲ技术研究发现，榄香烯诱导宫颈癌ＨｅＬａ
细胞凋亡过程中ｈＴＥＲＴ转录表达受到明显抑制，提示榄香
烯可以作为一种端粒酶抑制剂诱导凋亡。陈春美等 通过
实验得出相同的结论：榄香烯能够诱导人脑胶质瘤株Ｕ２５１
细胞凋亡，并抑制瘤细胞的端粒酶活性，其机制可能是通过
抑制ｂｃｌ一２表达，下调ｈＴＥＲＴ基因，降低端粒酶活性，从而诱
导肿瘤细胞凋亡。范钰等 分别采用实时定量ＰＣＲ和免疫
荧光标记法检测榄香烯处理人胃癌细胞株ＳＧＣ７９０１中
ｈＴＥＲＴ ｍＲＮＡ和蛋白水平的表达，结果胃癌ＳＧＣ７９０１细胞的
ｈＴＥＲＴ ｍＲＮＡ和蛋白水平呈浓度和时间依赖性下调，ｈＴＥＲＴ
启动子活性明显受到抑制，并呈浓度依赖性，结论是榄香烯
可能通过下调ｈＴＥＲＴ启动子活性，抑制ｈＴＥＲＴ表达，从而抑
制胃癌端粒酶活性。
２．３细胞内Ｃａ离子的变化细胞内Ｃａ２ 稳态的相对恒定
是细胞正常运转的基础，而细胞内游离ｃａ“浓度的持续增高
又是诱发细胞凋亡的重要因素。李传刚等 发现，榄香烯
对人膀胱癌ＢＩＵ一１８细胞内钙稳态具有明显影响，使胞内游
离ｃａ 浓度升高，呈现明显的药物浓度依赖性关系（Ｐ＜
０．０１），同时通过ＤＮＡ电泳和电镜技术观察到凋亡细胞的特
征性改变，表明榄香烯可以通过改变胞内游离ｃａ“浓度诱导
凋亡的发生。
黄富春等 在Ｂ一榄香烯诱导结肠癌ＬｏＶｏ细胞凋亡的
实验中证实，在结肠癌细胞凋亡过程中，细胞质内游离ｃａ“
浓度明显升高，以凋亡早期更为明显。说明ｃａ“在Ｂ一榄香
烯诱导结肠癌细胞凋亡信号传递过程中起着一定的作用。
方宁等 用Ｆｌｕｏ一３／ＡＭ负载小鼠肝癌ＨｃａＦ细胞后，通过激
光共聚焦扫描显微镜实时观察Ｂ一榄香烯对ＨｃａＦ细胞内游离
水平的影响，发现ｐ一榄香烯可使ＨｃａＦ细胞内游离ｃａ“水平
发现，榄香烯具有诱导肺腺癌细胞分化的作用。采用８一榄香
烯处理肺癌细胞，可以导致肺癌细胞增殖减慢，Ｇ。一Ｇ。期细
胞比例增多，ｓ期比例减少，增殖指数下降；同时癌细胞缩小
变圆，形态趋于一致，细胞核浆比例下降，表现出常染色质减
少、异染色质增多等成熟分化的表征。胡守友等 报道榄
香烯可以诱导黑色素瘤Ｂ１６细胞在形态上分化趋于成熟，而
且出现黑色素生成能力和酪氨酸酶活力显著提高的功能分
化成熟的表现。钱军等 报道低浓度榄香烯具有诱导黑色
素瘤Ｂ１６细胞向正常方向分化的作用。
４抗肿瘤细胞浸润、迁徙和转移作用
早在１９９６年，秦叔逵等 就在实验中发现，榄香烯组作
用下Ｗａｌｋｅｒ一２５６肉瘤肺转移瘤结节呈粟粒状，而生理盐水组
瘤结节连成片状。此后，有关研究层出不穷。肿瘤细胞浸润
和转移与瘤细胞运动和粘附能力密切相关，细胞发生转移首
先必须突破其周围的基底膜及细胞外间质。陈龙邦等 通
过实验证实，２０～４０ｐ，ｇ／ｍｌ的Ｂ一榄香烯可显著抑制Ｂ１６细胞
对纤维结合蛋白和层粘连蛋白两种基质的粘附，抑制Ｂ１６细
胞运动，提示Ｂ一榄香烯对Ｂ１６细胞粘附和运动能力的抑制可
能是其抗转移的机制之一。冯利等 通过实验证实，榄香
烯对Ｌｅｗｉｓ肺癌小鼠基底膜及细胞外问质屏障具有保护作
用，从而起到抗肿瘤转移的作用。
肿瘤细胞只有突破细胞外结缔组织间质和血管基底膜
这些天然屏障，才能浸润和远处转移，但肿瘤细胞降解这些
屏障的能力依赖于蛋白水解酶的作用，其中基质金属蛋白酶
（ＭＭＰ）是最重要的酶。郑瑾等 用ＲＴ—ＰＣＲ检测ｐ一榄香烯
对人肝癌ＳＫ—ｈｅｐ一２细胞中基质金属蛋白酶－２（ＭＭＰ－２）ｍＲ－
ＮＡ的表达的影响，通过划痕试验及Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ细胞侵袭实验
分析榄香烯对肝癌细胞迁移和侵袭能力的影响。结果发现
Ｂ．榄香烯作用的肝癌细胞中ＭＭＰ一２ ｍＲＮＡ表达低于对照
组，Ｂ一榄香烯组穿膜细胞数及迁移数明显低于对照组，说明
Ｂ．榄香烯的确可以降低肝癌细胞的侵袭、迁移能力。
５抗肿瘤血管生成作用
肿瘤的血管生成是肿瘤发生、发展和转移的形态学基
础，起着关键作用。一般认为，如果没有血管生成，肿瘤原发
灶的生长超不过１～２ ｍｍ ，血管不仅为肿瘤提供营养和氧
气，也是肿瘤细胞进入系统循环和转移的重要通路。因此，
志２０１０年３月第ｌ５卷第３期Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎ ： ！： ！ ： ：
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肿瘤血管生成机制以及肿瘤血管靶向治疗已成为研究热点。
颜大海等 曾经采用鸡胚法对４３种抗癌方剂中出现频率
最高的１３味单味中药进行了抗血管生成作用的筛选，结果
发现莪术抗血管生成作用最为明显。肿瘤血管生成是一个
复杂的过程，抑制其中之一的任何环节都能起到抑制血管生
成的作用。目前研究认为，榄香烯可能通过以下途径抑制肿
瘤血管生成。
５．１ 抑制血管生成促进因子及其受体血管内皮生长因子
（ＶＥＧＦ）和碱性成纤维生长因子（ｂＦＧＦ）是血管生成的重要
制肿瘤血管生成及肿瘤生长的作用。
５．２抑制肿瘤血管内皮细胞活性肿瘤血管内皮细胞增殖
也是肿瘤细胞血管生成关键因素之一。郭建忠等 通过实
验证实，小剂量（１０１ｘｇ／ｍ１）Ｂ一榄香烯作用２４ｈ即可诱导人脐
静脉内皮细胞（ＥＣＶ・３０４）细胞早期凋亡，而大剂量（１Ｏ０１￣ｇ／
ｍ１）则可表现明显的细胞毒作用。李悦等 的实验证明，ｐ一
榄香烯能直接抑制人脐静脉内皮细胞ＥＣＶ一３０４细胞的增殖，
呈剂量依赖性；并将肿瘤细胞周期阻滞于Ｇ 期；接种于Ｍａ－
ｔｒｉｇｅｌ胶的ＥＣＶ－３０４细胞经Ｂ．榄香烯干预后，形成的管腔数
正调节因子，能直接或问接参与血管生成，因此抑制ＶＥＧＦ
目减少，成血管能力明显降低。以上实验均说明榄香烯通过
和ｂＦＧＦ的表达可以抗肿瘤血管生成。
抑制ＥＣＶ－３０４细胞增殖，从而发挥抗肿瘤血管生成的作用。
冯刚等 发现莪术油对小鼠肉瘤细胞株Ｓ１８０有明显
的抑制作用，其莪术油组的￥１８０瘤体内微血管密度均明显
６逆转肿瘤细胞耐药
低于对照组，免疫组化检查显示莪术油的大剂量组可明显抑
肿瘤细胞对化疗药物的耐受性是导致临床化疗失败的
制￥１８０瘤体内ＶＥＧＦ、ｂＦＧＦ的表达，作者认为莪术油降低 主要原因之一，有效遏制多药耐药（ＭＤＲ）的产生及逆转
ＶＥＧＦ和ｂＦＧＦ的表达可能是其抑制￥１８０肿瘤血管生成的
ＭＤＲ，必将使肿瘤化疗取得突破性进展。
主要机制之一。陶磊等 在体内、外实验中发现，榄香烯不 胡军等 报道，非细胞毒性剂量的Ｂ一榄香烯作用于耐
但能够显著抑制喉癌细胞株Ｈｅｐ一２增殖、诱导细胞凋亡，并
阿霉素的人乳腺癌细胞ＭＣＦ－７／ＡＤＭ，可诱导其耐药性部分
且具有抑制ｂＦＧＦ、ＶＥＧＦ表达从而抗肿瘤血管生成的作用。 逆转，细胞内ＡＤＭ浓度明显升高。郝立宏等 通过实验进
陶磊等 采用榄香烯处理人喉鳞癌细胞株Ｈｅｐ一２荷瘤
一
步发现，非细胞毒性剂量的Ｂ一榄香烯可显著降低ＡＤＭ对
裸鼠，观察其对荷瘤裸鼠移植瘤的抑制作用，并对真核细胞
Ｋ５６２／ＡＤＭ细胞的ＩＣ 。（Ｐ＜０．０１），逆转倍数为２．１８倍，明
翻译起始因子（ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ，ｅＬＦ）家族成员
显增强ＡＤＭ对Ｋ５６２／ＡＤＭ细胞的凋亡诱导作用，凋亡率由
（ｅＬＦ４Ｅ、ｅＬＦ４Ｇ）和ｂＦＧＦ、ＶＥＧＦ表达的影响。结果表明，榄
（１．８８±０．１１）％上升至（３．９３±０．０６）％（Ｐ＜０．０１）。提示
香烯可引起荷瘤体积和重量的减少，剂量越高越明显；榄香 榄香烯可部分逆转Ｋ５６２／ＡＤＭ细胞的耐药性，其逆转机制具
烯乳作用组ｅＬＦ４Ｅ、ｅＬＦ４Ｇ、ｂＦＧＦ和ＶＥＧＦ的表达也较空白 有异质性，主要以抑制ｂｃｌ－２的表达从而诱导细胞凋亡来逆
对照组明显降低（Ｐ＜０．０５）。因此提出榄香烯可抑制人喉
转多药耐药。郝立宏等 报道，Ｂ一榄香烯逆转Ｋ５６２／ＡＤＭ
鳞癌细胞株Ｈｅｐ－２移植瘤的生长，其作用机制与通过ｅＬＦ家
细胞的ＭＤＲ，可能与榄香烯下调Ｋ５６２／ＡＤＭ细胞的Ｐ—ｇＰ（多
族成员引起相关蛋白ｂＦＧＦ和ＶＥＧＦ表达下降，抑制肿瘤血
药耐药基因ｍｄｒ一１基因编码的Ｐ糖蛋白）的表达有关。王利
管生成有关。
等 报道ｐ一榄香烯能够逆转人胃癌耐药细胞系ＳＧＣ ／
淋巴管道是肿瘤转移另一条重要途径。ＶＥＧＦ及其受体
ＶＣＲ对ＶＣＲ、ＡＤＭ的耐药性。陈春美等 发现，榄香烯具
ＶＥＧＦＲ一３在肿瘤的血管、淋巴管转移中起关键性的作
有逆转人脑胶质瘤Ｕ２５１／ＡＤＭ细胞耐药性的作用，并推测可
用 ，近年来日益受到重视。周昆等 采用免疫细胞化
能与其抑制耐药基因ｍｄｒ一１、ＭＲＰ和ＧＳＴ一叮ｒ的表达有关。高
学方法检测经榄香烯作用后的人肺腺癌ＳＰＣ—Ａ １细胞
海德等 通过体内实验证实，榄香烯可降低小鼠瘤株Ｈｃａ—
ＶＥＧＦ—Ｃ及其受体ＶＥＧＦＲ一３的水平，结果发现，榄香烯能够
Ａ２／Ｐ中ｍｄｒ一１的表达，从而逆转肿瘤细胞ＭＤＲ。
明显抑制ＳＰＣ—Ａ一１的生长并降低ＶＥＧＦ—Ｃ、ＶＥＧＦＲ一３的表达
水平，从而起到抑制肿瘤血管、淋巴管转移的作用。曹忠盛
７对放化疗增敏作用
等 用榄香烯作用于人喉鳞癌细胞株Ｈｅｐ一２细胞荷瘤裸鼠
放、化疗剂量限制是影响抗肿瘤疗效的主要因素之一，
模型，发现榄香烯对荷瘤裸鼠模型移植瘤的增殖具有明显抑
放化疗增敏剂往往具有增强抗肿瘤疗效、减少放化疗毒副反
制作用，抑瘤率高达５２．２４％。在实验组和对照组之间，瘤净
应的双重作用。
重、瘤重和瘤体积相比，差异显著（Ｐ＜０．０１）；实验组ＶＥＧＦ．
郝立宏等 发现，榄香烯与阿霉素联合应用，可以显著
Ｃ和ＶＥＧＦＲ・３ ｍＲＮＡ的表达均低于对照组（Ｐ＜０．０１）。结
增强阿霉素对ＣＥＭ／ＡＤＭ细胞的生长抑制和诱导凋亡作用，
论是榄香烯可显著抑制人喉鳞癌细胞株Ｈｅｐ一２细胞荷瘤裸
并且在一定范围内呈现时间和浓度的依赖性。Ｊｉａｎｇ等 报
鼠模型肿瘤的生长，其机制与榄香烯抑制ＶＥＧＦ—Ｃ和ＶＥＧ—
道榄香烯对人肺腺癌Ａ 细胞具有明显的放射增敏作用，其
ＦＲ一３的表达有关。
机制可能与榄香烯上调肿瘤细胞ｐ５３和下调ｂｃｌ一２的表达有
张志锋等 通过实验证实：榄香烯可明显降低Ｌｅｗｉｓ肺
关。程伟等 体外实验证明，Ｂ一榄香烯对肾癌细胞株ＧＲＣ．１
癌小鼠ＶＥＧＦ的生成，抑制瘤体ＶＥＧＦ受体（ＶＥＧＦＲ一１、ＶＥＧ—
具有放射增敏作用，其作用机制可能与下调ｂｃｌ一２基因表达，
ＦＲ一２）的表达。作者认为，榄香烯通过以上机制从而起到抑
诱导ＧＲＣ一１细胞凋亡和对细胞Ｇ 一Ｍ期阻滞有关。Ｌｉ等
・
２７０・ 星 ｏ１０ 第１５卷第３期Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇ３，
Ｍａｒ．２０１０．Ｖ０ｌ＿１５．Ｎｏ．３
，
发现，榄香烯与铂类药物联合应用，具有明显地协同抑制肿
瘤细胞生长的作用。人卵巢癌Ａ： 细胞株对顺铂单药的
度均较对照组有显著增加（Ｐ＜０．００１），用Ｂ一榄香烯处理的
Ｈ２２细胞免疫Ｃ５７ＢＬ／６小鼠能诱导出很强的特异性抗肿瘤
Ｉｃ５０为１．５～６．２ Ｉｘｍｏｌ／Ｌ；如果顺铂与榄香烯合用，Ｉｃ 为０．６
～
免疫。因此认为ｐ一榄香烯处理的Ｈ２２细胞具有较强的免疫
原性，能激发机体产生特异性抗肿瘤免疫，从而取得优于一
般瘤苗的疗效。金梅等 通过体内实验进一步证实，热休
３．８ ｐ￣ｍｏｌ／Ｌ（降低了２～３倍）。吴大鹏等 报道无细胞
毒浓度的ｐ一榄香烯（４０ｐ￣ｇ／ｍ１）对舌鳞癌细胞株Ｔｃａ一８１１３具
有明显的放射增敏作用。进一步的研究 证实其放射增敏
的作用机制可能与诱导肿瘤细胞凋亡和促使肿瘤细胞Ｇ 一Ｍ
期阻滞有关。
克和榄香烯复合瘤苗比单一因素处理的瘤苗免疫效果好，说
明榄香烯和热休克处理有机地结合起来，可进一步增强瘤苗
细胞的免疫原性，提高机体的抗瘤免疫效应。赵卫红等
用榄香烯复合瘤苗处理小鼠肝癌Ｈｃａ—Ｆ，结果榄香烯复合瘤
佘军军等 发现低剂量Ｂ一榄香烯乳剂对兔ＶＸ２肾移
植癌具有放射增敏作用，并可诱导肿瘤细胞凋亡。进一步的
实验 证实，Ｂ一榄香烯乳剂对兔ＶＸ２肾移植癌的放射增敏
作用主要是通过Ｃａｓｐａｓｅ一３途径促进肿瘤细胞凋亡来实现
的。邹丽娟等 通过体内实验再次证实，低剂量的榄香烯
合并放疗能明显提高放疗疗效，榄香烯具有放射增敏作用。
８提高机体免疫功能的作用
机体免疫功能在抗御肿瘤的发生发展中起着重要作用。
榄香烯可通过多种途径改善和提高机体的免疫功能，对免疫
系统具有保护和促进作用。
８．１提高机体细胞免疫功能多项研究发现，榄香烯可显
著提高荷瘤小鼠腹腔巨噬细胞吞噬率及吞噬指数，增强脾细
胞对刀豆素Ａ的增殖反应和ＮＫ细胞的活性 ；可以明显
提高荷瘤小鼠脾细胞ＮＫ活性和白介素一２产生能力 ；可以
提高Ｔ淋巴细胞ｒ－ＤＮＡ转录活性，进而增强Ｔ细胞活性，提
高机体免疫功能 。官成浓等 用榄香烯乳配合化疗药
物治疗进展期胃癌，可使患者外周血中的白细胞及淋巴细胞
总数和红细胞免疫功能无明显下降，保护了机体的免疫功
能，为机体抵抗肿瘤，抑制肿瘤的发生、发展起积极的作用。
张思奋等 应用术前动脉灌注榄香烯乳治疗直肠癌，结果
发现榄香烯介入治疗后患者的外周Ｔ细胞亚群ＣＤ３、ＣＤ４细
胞及ＣＤ４／ＣＤ８比值较介入前有升高，提示术前动脉灌注榄
香烯有提高患者免疫功能的影响。姚淑娟等 报道，榄香
烯对荷瘤Ｃ５７Ｂｌｆ６小鼠化疗所引起的免疫功能低下具有明
显的恢复作用，可显著提高化疗荷瘤鼠Ｔ细胞转化能力，明
显促进化疗荷瘤鼠自然杀伤细胞（ＮＫ）活性和白细胞介素一２
（ＩＬ．２）产生能力。陈光等 用榄香烯衍生物榄香烯哌嗪作
用于小鼠Ｓ１８０肉瘤移植性肿瘤动物模型，结果发现，榄香烯
哌嗪剂量为５０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ，可显著提高荷瘤小鼠脾淋巴
细胞的增殖能力，对荷瘤小鼠ＮＫ细胞活性也有明显的提高
作用。
８．２增强疫苗免疫原性的表达２０世纪７０年代初人们就
发现，用抗肿瘤药物处理的肿瘤细胞去免疫动物，能使其获
得特异性的抗肿瘤免疫。热休克蛋白（ＨＳＰ）可携带多种抗
原多肽，可起到抗原递呈分子的作用。ＨＳＰ的表达可以增加
肿瘤细胞的免疫原性。
吴伟忠等 通过研究发现，使用榄香烯处理小鼠肝癌
Ｈ２２细胞后，肝癌１－１２２细胞膜ＨＳＰ７０蛋白的表达率、表达强
苗对Ｈｃａ—Ｆ有免疫治疗效应，同时发现小鼠脾细胞ＩＬ．１２分
泌增加，ＩＬ一１０分泌减少，推测其可能是榄香烯复合瘤苗抗肿
瘤的主要机制之一。
９其它作用
９．１ 影响细胞的信号转导通路ＭＡＰＫ信号通路在恶性肿
瘤的发生中起着重要作用，与细胞的增殖、转移密切相关。
其中细胞外信号调节激酶（ＥＲＫ）通路可以促进细胞增殖，对
抗细胞死亡信号。Ａｋｔ作为细胞生存通路磷脂酰肌醇３激
酶／Ａｋｔ（ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ）的关键分子，在介导细胞生长和增殖、迁
移和侵袭方面有重要作用。姚轶群等 用Ｗｅｓｔｅｒｎ印迹法
检测证实，榄香烯对大鼠ｃ６胶质瘤细胞具有明显地抑制增
殖作用，可明显下调磷酸化ＥＲＫ表达，同样呈剂量、时间依
赖性，而对Ａｋｔ表达无明显影响，推断榄香烯下调磷酸化
ＥＲＫ蛋白表达与其抑制ｃ６胶质瘤细胞的增殖有关。
９．２下调增殖细胞核抗原（ＰＣＮＡ）的表达ＰＣＮＡ是在
ＤＮＡ复制合成过程中必须的物质，并且在ＤＮＡ修复过程中
发挥重要作用，是检测细胞增殖活性的有效成分之一。张进
华等 用免疫组化和ＲＴ—ＰＣＲ检测榄香烯对人胶质瘤Ｕ２５１
细胞株ＰＣＮＡ基因和ＰＣＮＡ基因的ｍＲＮＡ表达的影响，结果
表明，榄香烯能明显抑制ＰＣＮＡ基因及其ｍＲＮＡ表达，并呈
明显的时间和剂量依赖性。推测榄香烯对Ｕ２５１细胞的抑制
作用可能是通过抑制ＰＣＮＡ基因的表达而实现的。
１０结语和展望
综上所述，榄香烯注射液是我国拥有自主知识产权的植
化新药，主要属于非细胞毒类抗肿瘤药物。迄今为止，有关
研究已经表明榄香烯注射液对于多种肿瘤细胞均具有显著
的抑杀作用，能够诱导肿瘤细胞凋亡和分化、逆转肿瘤细胞
多药耐药性、抗肿瘤转移和血管生成、与放化疗联合增敏减
毒以及可以提高机体免疫力，同时毒副反应轻微，因此应用
前景广阔。然而，总体上讲既往对于榄香烯注射液抗肿瘤作
用的靶点和机制的实验研究还比较肤浅，面面俱到却似是而
非，有的缺乏说服力，有的说法前后不一，有的需要核实，因
此需要大力加强，特别提倡采用现代生物学高新技术去进一
步深入研究
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收稿日期：２００９—０９—２６；修回日期：２００９—１１—２２
2024年3月16日发(作者：申屠问玉)
・
２６６・
查 Ｑ年３月第１５卷第３期Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｖ．Ｍａｒ．２０１０．Ｖ０１．１５．Ｎｏ．３
・
综述与讲座・
榄香烯注射液抗肿瘤作用基础研究的现状和进展
２１０００２ 南京 南京中医药大学附属八一医院全军肿瘤中心
汤秀红 ，秦叔逵 ，谢恬 综述
【摘要】榄香烯（Ｅｌｅｍｅｎｅ）是从传统中草药姜科植物温郁金（温莪术）中提取获得的萜烯类化合物。榄香烯注射液
以ｐ一榄香烯为主要成分，并含有少量 一和８一榄香烯及其它萜类化合物，通过实验研究和临床试验已于１９９４年作为国家二类
抗肿瘤新药上市应用。多年来，有关榄香烯注射液进一步的基础研究层出不穷，研究结果充分表明该药对多种肿瘤细胞具有
显著的抑杀作用，能够诱导肿瘤细胞凋亡和分化，逆转肿瘤细胞多药耐药和抗肿瘤转移，与放化疗联合具有增敏减毒、提高机
体免疫力以及毒副反应轻微等显著特点。
【关键词】榄香烯；抗肿瘤作用；作用机制；基础研究
中图分类号：Ｒ７３０．５ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００９—０４６０（２０１０）０３—０２６６—０８
Ｓｔａｔｕｓ ａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ ｂａｓｉｃ ｒｅｓｅａｒｃｈｅｓ ｏｆ ｅｌｅｍｅｎｅ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒ
ＴＡＮＧ Ｘｉｕ—ｈｏｎｇ，Ｑ１Ｎ Ｓｈｕ—ｋｕｉ，ＸＩＥ Ｔｉａｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ，ｔｈｅ Ａｆｉｆｌｉａｔｅｄ ８１ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆＰ ，Ｎａｎｊｉｎｇ
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｎａｎｊｉｎｇ ２１０００２，Ｃｈｉｎａ
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：ＱＩＮ Ｓｈｕ—ｋｕｉ，Ｅ—ｍａｉｌ：ｑｉｎｓｋ＠Ｃ￥Ｃ０．ｏｒｇ．ｃｎ
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｅｌｅｍｅｎｅ ｉｓ ｏｎｅ ｏｆ ｔｅｒｐｅｎｅｓ ｃｏｍｐｏｕｎｄ，ｗｈｉｃｈ ｅｘｔｒａｃｔｅｄ ｆｒｏｍ ｚｉｎｇｉｂｅｒａｃｅａｅ Ｗｅｎｙｕｊｉｎ（ｃｕｒｃｎｍａ ａｒｏｍａｔｉｃａ ｓａｌｉｓｂ１）．
ｐ—ｅｌｅｍｅｎｅ ｉｓ ａｓ ｔｈｅ ｍａｉｎ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ ｏｆ ｅｌｅｍｅｎｅ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｔｈａｔ ａｌｓｏ ｃｏｎｔａｉｎｓ ａ ｓｍａｌｌ ａｍｏｕｎｔ ｏｆ 一ａｎｄ ８－ｅｌｅｍｅｎｅ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｔｅｒｐｅｎｏｉｄｓ．
Ｔｈｒｏｕｇｈ ｐｒｅ－－ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ｉｎ １９９４ ｅｌｅｍｅｎｅ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｉｓ ａｎ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ａｓ ａ ｎａｔｉｏｎａｌ ｓｅｃｏｎｄ－・ｃｌａｓｓ ｎｅｗ ｄｒｕｇ ｏｆ
ａｎｔｉ—ｔｕｍｏｒ．Ｏｖｅｒ ｔｈｅ ｙｅａｒｓ，ｆｕｒｔｈｅｒ ｂａｓｉｃ ｒｅｓｅａｒｃｈｅｓ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｅｌｅｍｅｎｅ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ，ｗｈｉｃｈ ｆｕｌｌｙ ｓｈｏｗｓ ｔｈｅ ｄｒｕｇ ｆｏｒ ａ ｖａｒｉｅｔｙ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ
ｗｅｒｅ ｋｉｌｌｅｄ ｗｉｔｈ ａ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔ，ａｓ ｗｅｌｌ ａｓ ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ａｎｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，ｒｅｖｅｒｓａｌ ｏｆ ｍｕｈｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔ—
ａｎｃｅ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ａｎｔｉ—ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ．Ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ｉｔ ｈａｓ ｓｅｎｓｉｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ，ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ ｉｍｐｒｏｖｅ ｉｍ—
ｍｕｎｉｔｙ，ａｎｄ ｍｉｌｄ ｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ．
【Ｋｅｙ Ｗｏｒｄｓ】 Ｅｌｅｍｅｎｅ； Ａｎｔｉ—ｔｕｍｏｒ ｅｆｆｅｃｔ； Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ； Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ ｒｅｓｅａｒｅｈ
榄香烯（Ｅｌｅｍｅｎｅ）是从天然中草药姜科植物温郁金（温 抗肿瘤作用的基础研究的现状、进展以及存在问题进行综
莪术，ｃｕｒｃｕｍａ Ｗｅｎｙｕｊｉｎ）中提取获得的萜烯类化合物。早在
述，以供参考。
２０世纪７０年代，我国的基层医学工作者就采用莪术挥发油
局部治疗宫颈癌获得了良好效果。榄香烯注射液由我国学
１直接抑杀肿瘤细胞
者自主研发成功，主要成分为Ｂ一榄香烯（化学名：１．甲基一１一乙
１９９６年，秦叔逵等＿５ 首先发现榄香烯注射液能明显地
烯基－２，４一二异丙基环己烷），同时含有少量 一和８一榄香烯及
抑制多种肺癌细胞株的生长，包括在体外抑制人肺癌细胞株
其它萜类化合物，通过临床前实验研究和临床试验已于１９９４
ＬＡＸ、Ａｎｉｐ－９３７、Ｓｐｃ—Ａ１、Ａ５４９、Ｈ１２８、ＳＰＣ和在体内抑制小鼠
年作为国家二类抗肿瘤新药上市。多年来，大量实验研究和 Ｌｅｗｉｓ肺癌细胞株。榄香烯对肿瘤细胞的ＤＮＡ、ＲＮＡ合成均
临床实践进一步充分证实，榄香烯注射液具有广谱、高效、低
有抑制作用，尤以ＲＮＡ减少更为显著，且此抑制效应随药物
毒且能通过血脑屏障等特点 ，因此，目前广泛用于恶性胸 浓度的增高而增强。之后，许多文献都证明了这一点。鲍依
腹腔积液、多种实体瘤以及脑转移癌 。本文拟就榄香烯
稀等 报道榄香烯能明显抑制人肺腺癌细胞株Ａ５４９株的生
１ ２１００４６南京中医药大学中西医结合肿瘤学专业博士生
２ 通讯作者，Ｅ・ｍａｉｌ：ｑｉｎｓｋ＠ＣＳＣＯ．ｏｒｇ ｃｒｌ
３ ３１００１２杭州师范大学生物医药与健康研究中心
２０１０年３月第１５卷第３期Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏ￣，Ｍａｒ．２０１０，Ｖｏ１．１５，Ｎｏ．３
・
２６７・
长，通过流式细胞术检测证实其阻滞癌细胞从ｓ期进入Ｇ 一
Ｍ期，而透射电镜超微结构观察可见癌细胞坏死明显增多和
形态学变化。周欣等 报道榄香烯可抑制肺腺癌Ａ５４９细胞
增殖，致其ｈｎＲＮＰＡ２／Ｂ１的ｍＲＮＡ及蛋白表达水平均有下
榄香烯诱导小鼠黑色素瘤株Ｂ１６细胞凋亡的作用。电镜检
测发现１０～４０ｍｇ／Ｌ ３－榄香烯作用６～２４ｈ后，Ｂ１６细胞出现
典型的凋亡形态，表现为核膜皱缩，染色质边缘化、核凝集固
缩及形成凋亡小体等；ＴＵＮＥＬ法检测１０～４０ｍｇ／Ｌ１３一榄香烯
作用６～２４ｈ后，可见染色呈阳性的凋亡细胞；凋亡指数测定
降。方卓等 报道榄香烯能明显抑制体外培养的人肺巨细
胞癌株ＰＬＡ８０１Ｄ的生长，阻滞癌细胞从Ｇ 期向ｓ期转化进
程，且呈剂量依赖性。
结果显示Ｂ一榄香烯诱导Ｂ１６细胞凋亡具有明显的时间效应
及剂量反应关系。罗学军等 采用榄香烯处理人肝癌细胞
株ＳＭＭＣ－７７２１，通过流式细胞术证实榄香烯能阻滞肝癌细胞
对于其它肿瘤，榄香烯也具有较好的疗效。杨骅等 通
过实验研究证实，榄香烯能明显地选择性抑制白血病细胞株
从Ｇ 一Ｇ 期进入ｓ期，并诱发细胞凋亡；透射电镜观察证实榄
ＨＬ－６０和Ｋ５６２的生长，对ＨＬ－６０细胞的半数生长抑制量
（ＩＣ５０）为２７．５Ｉｘｇ／ｍｌ，对Ｋ５６２细胞的ＩＣ５。为８１ ｍ１，而对正
常人外周血白细胞的Ｉｃ 。为２５４．３ ｇ／ｍｌ；流式细胞术检测表
明榄香烯能阻滞肿瘤细胞从ｓ期进入Ｇ 一Ｍ期。窦桂荣
等ｕ。。在体内实验中观察到，不同剂量的榄香烯对鼠脑神经
胶质瘤细胞株Ｇ４２２接种的ＴＡ２小鼠的肿瘤抑制率超过
５５％。周洪语等… 报道榄香烯能够有效地抑制胶质瘤细胞
株Ｃ６／ＳＨＧ－４４的恶性增殖，并具有明显的时间和剂量依赖
性。高海德等 报道镜下可见榄香烯使荷肝癌Ｈｃａ—Ａ２／Ｐ
瘤株小鼠的肿瘤细胞呈现不同程度的变性、坏死。陈亦明
等” 报道榄香烯具有明显地抑制人胃癌细胞株ＳＧＣ一７９０１
生长的作用，倒置显微镜下观察发现榄香烯作用后癌细胞质
中颗粒、空泡增多，部分细胞漂浮、死亡，细胞数明显减少。
还有一些学者通过实验发现，榄香烯对于结肠癌 １４－１５１、舌
癌 、膀胱癌 ”］、食管癌 ”］、宫颈癌 和喉癌 等肿瘤细
胞均有很强的抑制杀伤作用。
２诱导肿瘤细胞凋亡
细胞凋亡是基因介导的异于细胞坏死的程序性死亡，是
细胞衰老、死亡的一种主动过程，在调控肿瘤细胞增殖、肿瘤
的形成和发展中起关键作用 。细胞凋亡有其特定的生化
和形态变化，如凋亡细胞质膜保持完整性，而核染色质固缩；
形成凋亡小体；内源性核酸内切酶激活，将染色质ＤＮＡ降解
成寡聚核小体，电泳带谱表现为特征性梯状带等。诱导肿瘤
细胞凋亡是许多抗肿瘤药物的重要作用机制之一。
秦叔逵等 最早报道榄香烯可以通过诱导肺癌细胞株
凋亡发挥抑瘤和抗转移作用。此后，榄香烯诱导多种癌细胞
凋亡的研究结果陆续报道，其诱导癌细胞凋亡的机制不断得
到重复和验证。邹丽娟等 报道Ｂ一榄香烯乳对人红白血病
细胞株Ｋ５６２细胞具有杀伤作用，主要机制是诱导细胞凋亡，
且随着药物浓度的增加和作用时问的延长，细胞凋亡的数目
随之增多；用Ｈ—ＰＩ染色细胞，荧光镜下观察，肿瘤细胞变小，
核皱缩，荧光强度增强，核染色质边集于核膜处，呈囊月状或
环状，核仁消失，出现凋亡小体；流式细胞仪检测表明，当药
物浓度为１０ｉｘｇＪｍｌ，Ｋ５６２细胞出现亚Ｇ 期ＤＮＡ含量的凋亡
峰（ＡＰ），随着药物浓度的升高逐步高耸，说明药物浓度大小
与细胞凋亡数目呈正相关。陈龙邦等 采用透射电镜和
ＴｄＴ介导的脱氧核苷酸缺口末端标记（ＴＵＮＥＬ）技术，检测Ｂ．
香烯能够诱发肿瘤细胞凋亡的典型形态变化。
李文秀等 。。报道榄香烯能明显抑制人喉癌细胞株
Ｈｅｐ一２细胞的生长，透射电镜下发现染色质浓缩，沿着核膜排
列，形成不同形状和大小的块状；流式细胞术证实，肿瘤细胞
凋亡具有时间和药物浓度双相依赖性；榄香烯阻滞Ｈｅｐ－２细
胞从ｓ期进入Ｇ 一Ｍ期。黄富春等 发现Ｂ一榄香烯能诱导
结肠癌株ＬｏＶｏ细胞凋亡，在癌细胞凋亡过程中，细胞质内游
离Ｃａ“浓度明显升高，以凋亡早期更为明显。周洪语等”
用流式细胞仪和ＤＮＡ凝胶电泳技术检测发现，榄香烯对于
鼠源性胶质细胞瘤Ｃ６和人源性胶质细胞瘤ＳＨＧ－４４具有诱
导凋亡作用；经榄香烯作用后，Ｃ６／ＳＨＧ－４４细胞核固缩，边染
核浆比例减少，并有凋亡小体形成，ＤＮＡ直方图观察到特征
性亚倍体峰，ＤＮＡ凝胶电泳出现有明显的梯状条带等凋亡特
征。王小晓等 报道Ｇ一榄香烯可阻滞人胃癌ＢＡＣ８２３细胞
于Ｓ期并诱导细胞凋亡，但细胞凋亡率并不完全与药物浓度
呈正相关；认为在一定药物浓度范围内，随药物浓度的增加，
Ｂ一榄香烯可使细胞凋亡率升高，但是超过一定作用浓度，药
物的细胞毒作用增强，细胞凋亡率反而呈下降趋势。另外，
还有学者报道榄香烯对肺癌细胞 、胃癌细胞 、卵巢癌
细胞 、甲状腺癌细胞 。 、膀胱癌 以及喉癌细胞Ｅ２ｏ］等
均具有诱导凋亡的作用；在一定的剂量范围内，榄香烯诱导
的癌细胞凋亡具有时间和浓度依赖性。因此，现有的研究结
果支持这样的观点：榄香烯抗肿瘤作用在低剂量时以诱导细
胞凋亡为主，而较大剂量时则主要表现为细胞毒性直接杀伤
效应。
榄香烯诱导多种肿瘤细胞凋亡是一个十分复杂的过程，
其机制尚不明确，可能通过以下途径诱导凋亡：
２．１ 通过癌基因和抑癌基因诱导肿瘤细胞凋亡 细胞凋亡
是在基因调控下完成的自我消亡过程。研究发现，榄香烯诱
导肿瘤细胞凋亡的作用机制可能与癌基因（如ｂｃｌ－２、ｃ—ｍｙｃ
等）表达降低，抑癌基因（如ｐ５３）表达增强有关。研究表明
榄香烯在诱导白血病细胞株Ｋ５６２［３ 和ＨＬ－６０［３ 、宫颈癌
细胞株ＨｅＬａｌ３ 、神经胶质瘤细胞株ｃ６ｌ３７圳、肝癌细胞株
Ｈｃａ—Ｆ２５／ＣＬ一１６Ａ３ Ｌ ３９ Ｊ以及喉癌细胞株Ｈｅｐ一２ 细胞凋亡的
同时，凋亡抑制相关基因ｂｃｌ一２表达均明显降低。
杨卫忠等 证实，榄香烯抑制人脑胶质瘤细胞株Ｕ２５１
的ｃ—ｍｙｃ基因表达，促进肿瘤细胞凋亡。另有学者报告榄香
烯能使黑色素瘤细胞株Ｂ１６ 、人肺癌细胞株Ａ５４９ｌ４ 的癌
・
２６８・ 盘２０１０年３月第１５卷第３期Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏ￣ｗ．Ｍａｒ．２０１０．Ｖ０１．１５
Ｎｏ．３
．
基因ｂｃｌ－２表达降低，同时抑癌基因ｐ５３表达增强。由此提
示榄香烯可能通过某种途径作用于癌基因和抑癌基因，诱导
肿瘤细胞凋亡。
２．２通过抑制端粒酶活性诱导肿瘤细胞凋亡 无限制地分
先升后降，因此推断Ｂ一榄香烯诱导的肿瘤细胞凋亡可能是钙
依赖性的。
由上可知，肿瘤细胞凋亡是一个复杂的过程，也可能是
癌基因、抑癌基因、端粒酶、细胞内Ｃａ 浓度以及目前尚不知
裂是肿瘤细胞的一个重要标志。端粒酶是一种核糖蛋白体 晓的其他因素综合作用的结果，需要进一步深入研究。
酶，能利用自身ＲＮＡ为模板合成端粒ＤＮＡ，它的活化是导致
永生化细胞产生和肿瘤细胞无限制生长的关键因素¨４ 。范
３诱导肿瘤细胞分化
诱导分化是指恶性肿瘤细胞在体内外分化诱导剂的作
钰等 应用榄香烯处理人胃癌细胞株ＳＧＣ一７９０１，采用ＲＴ
ＰＣＲ检测ｃ・ｍｙｃ基因ｍＲＮＡ的变化，用端粒酶ＰＣＲ—ＥＬＩＳＡ法
用下，再向正常分化方向逆转的现象。钱军等 。。在实验中
检测端粒酶活性。结果显示榄香烯可以下调ｃ—ｍｙｃ基因表
达及端粒酶活性。进一步研究证实，榄香烯对不同分化程度
的胃癌细胞均具有较强的细胞毒作用，同时对于不同分化程
度的胃癌细胞，均能抑制端粒酶活性，而且细胞分化程度越
高，对端粒酶活性的抑制率也越高；细胞凋亡发生于端粒酶
活性下降之后 Ｊ。王一等 报道榄香烯能抑制人白血病
Ｋ５６２细胞的端粒酶活性，并且抑制作用呈浓度、时间依
赖性。
人端粒酶反转录酶（ｈｕｍａｎ ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎ—
ｓｃｒｉｐｔａｓｅ，ｈＴＥＲＴ）的激活与端粒酶的激活密切相关。马东礼
等 应用ＲＴ．ＰＣＲ技术研究发现，榄香烯诱导宫颈癌ＨｅＬａ
细胞凋亡过程中ｈＴＥＲＴ转录表达受到明显抑制，提示榄香
烯可以作为一种端粒酶抑制剂诱导凋亡。陈春美等 通过
实验得出相同的结论：榄香烯能够诱导人脑胶质瘤株Ｕ２５１
细胞凋亡，并抑制瘤细胞的端粒酶活性，其机制可能是通过
抑制ｂｃｌ一２表达，下调ｈＴＥＲＴ基因，降低端粒酶活性，从而诱
导肿瘤细胞凋亡。范钰等 分别采用实时定量ＰＣＲ和免疫
荧光标记法检测榄香烯处理人胃癌细胞株ＳＧＣ７９０１中
ｈＴＥＲＴ ｍＲＮＡ和蛋白水平的表达，结果胃癌ＳＧＣ７９０１细胞的
ｈＴＥＲＴ ｍＲＮＡ和蛋白水平呈浓度和时间依赖性下调，ｈＴＥＲＴ
启动子活性明显受到抑制，并呈浓度依赖性，结论是榄香烯
可能通过下调ｈＴＥＲＴ启动子活性，抑制ｈＴＥＲＴ表达，从而抑
制胃癌端粒酶活性。
２．３细胞内Ｃａ离子的变化细胞内Ｃａ２ 稳态的相对恒定
是细胞正常运转的基础，而细胞内游离ｃａ“浓度的持续增高
又是诱发细胞凋亡的重要因素。李传刚等 发现，榄香烯
对人膀胱癌ＢＩＵ一１８细胞内钙稳态具有明显影响，使胞内游
离ｃａ 浓度升高，呈现明显的药物浓度依赖性关系（Ｐ＜
０．０１），同时通过ＤＮＡ电泳和电镜技术观察到凋亡细胞的特
征性改变，表明榄香烯可以通过改变胞内游离ｃａ“浓度诱导
凋亡的发生。
黄富春等 在Ｂ一榄香烯诱导结肠癌ＬｏＶｏ细胞凋亡的
实验中证实，在结肠癌细胞凋亡过程中，细胞质内游离ｃａ“
浓度明显升高，以凋亡早期更为明显。说明ｃａ“在Ｂ一榄香
烯诱导结肠癌细胞凋亡信号传递过程中起着一定的作用。
方宁等 用Ｆｌｕｏ一３／ＡＭ负载小鼠肝癌ＨｃａＦ细胞后，通过激
光共聚焦扫描显微镜实时观察Ｂ一榄香烯对ＨｃａＦ细胞内游离
水平的影响，发现ｐ一榄香烯可使ＨｃａＦ细胞内游离ｃａ“水平
发现，榄香烯具有诱导肺腺癌细胞分化的作用。采用８一榄香
烯处理肺癌细胞，可以导致肺癌细胞增殖减慢，Ｇ。一Ｇ。期细
胞比例增多，ｓ期比例减少，增殖指数下降；同时癌细胞缩小
变圆，形态趋于一致，细胞核浆比例下降，表现出常染色质减
少、异染色质增多等成熟分化的表征。胡守友等 报道榄
香烯可以诱导黑色素瘤Ｂ１６细胞在形态上分化趋于成熟，而
且出现黑色素生成能力和酪氨酸酶活力显著提高的功能分
化成熟的表现。钱军等 报道低浓度榄香烯具有诱导黑色
素瘤Ｂ１６细胞向正常方向分化的作用。
４抗肿瘤细胞浸润、迁徙和转移作用
早在１９９６年，秦叔逵等 就在实验中发现，榄香烯组作
用下Ｗａｌｋｅｒ一２５６肉瘤肺转移瘤结节呈粟粒状，而生理盐水组
瘤结节连成片状。此后，有关研究层出不穷。肿瘤细胞浸润
和转移与瘤细胞运动和粘附能力密切相关，细胞发生转移首
先必须突破其周围的基底膜及细胞外间质。陈龙邦等 通
过实验证实，２０～４０ｐ，ｇ／ｍｌ的Ｂ一榄香烯可显著抑制Ｂ１６细胞
对纤维结合蛋白和层粘连蛋白两种基质的粘附，抑制Ｂ１６细
胞运动，提示Ｂ一榄香烯对Ｂ１６细胞粘附和运动能力的抑制可
能是其抗转移的机制之一。冯利等 通过实验证实，榄香
烯对Ｌｅｗｉｓ肺癌小鼠基底膜及细胞外问质屏障具有保护作
用，从而起到抗肿瘤转移的作用。
肿瘤细胞只有突破细胞外结缔组织间质和血管基底膜
这些天然屏障，才能浸润和远处转移，但肿瘤细胞降解这些
屏障的能力依赖于蛋白水解酶的作用，其中基质金属蛋白酶
（ＭＭＰ）是最重要的酶。郑瑾等 用ＲＴ—ＰＣＲ检测ｐ一榄香烯
对人肝癌ＳＫ—ｈｅｐ一２细胞中基质金属蛋白酶－２（ＭＭＰ－２）ｍＲ－
ＮＡ的表达的影响，通过划痕试验及Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ细胞侵袭实验
分析榄香烯对肝癌细胞迁移和侵袭能力的影响。结果发现
Ｂ．榄香烯作用的肝癌细胞中ＭＭＰ一２ ｍＲＮＡ表达低于对照
组，Ｂ一榄香烯组穿膜细胞数及迁移数明显低于对照组，说明
Ｂ．榄香烯的确可以降低肝癌细胞的侵袭、迁移能力。
５抗肿瘤血管生成作用
肿瘤的血管生成是肿瘤发生、发展和转移的形态学基
础，起着关键作用。一般认为，如果没有血管生成，肿瘤原发
灶的生长超不过１～２ ｍｍ ，血管不仅为肿瘤提供营养和氧
气，也是肿瘤细胞进入系统循环和转移的重要通路。因此，
志２０１０年３月第ｌ５卷第３期Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎ ： ！： ！ ： ：
－
２６９・
肿瘤血管生成机制以及肿瘤血管靶向治疗已成为研究热点。
颜大海等 曾经采用鸡胚法对４３种抗癌方剂中出现频率
最高的１３味单味中药进行了抗血管生成作用的筛选，结果
发现莪术抗血管生成作用最为明显。肿瘤血管生成是一个
复杂的过程，抑制其中之一的任何环节都能起到抑制血管生
成的作用。目前研究认为，榄香烯可能通过以下途径抑制肿
瘤血管生成。
５．１ 抑制血管生成促进因子及其受体血管内皮生长因子
（ＶＥＧＦ）和碱性成纤维生长因子（ｂＦＧＦ）是血管生成的重要
制肿瘤血管生成及肿瘤生长的作用。
５．２抑制肿瘤血管内皮细胞活性肿瘤血管内皮细胞增殖
也是肿瘤细胞血管生成关键因素之一。郭建忠等 通过实
验证实，小剂量（１０１ｘｇ／ｍ１）Ｂ一榄香烯作用２４ｈ即可诱导人脐
静脉内皮细胞（ＥＣＶ・３０４）细胞早期凋亡，而大剂量（１Ｏ０１￣ｇ／
ｍ１）则可表现明显的细胞毒作用。李悦等 的实验证明，ｐ一
榄香烯能直接抑制人脐静脉内皮细胞ＥＣＶ一３０４细胞的增殖，
呈剂量依赖性；并将肿瘤细胞周期阻滞于Ｇ 期；接种于Ｍａ－
ｔｒｉｇｅｌ胶的ＥＣＶ－３０４细胞经Ｂ．榄香烯干预后，形成的管腔数
正调节因子，能直接或问接参与血管生成，因此抑制ＶＥＧＦ
目减少，成血管能力明显降低。以上实验均说明榄香烯通过
和ｂＦＧＦ的表达可以抗肿瘤血管生成。
抑制ＥＣＶ－３０４细胞增殖，从而发挥抗肿瘤血管生成的作用。
冯刚等 发现莪术油对小鼠肉瘤细胞株Ｓ１８０有明显
的抑制作用，其莪术油组的￥１８０瘤体内微血管密度均明显
６逆转肿瘤细胞耐药
低于对照组，免疫组化检查显示莪术油的大剂量组可明显抑
肿瘤细胞对化疗药物的耐受性是导致临床化疗失败的
制￥１８０瘤体内ＶＥＧＦ、ｂＦＧＦ的表达，作者认为莪术油降低 主要原因之一，有效遏制多药耐药（ＭＤＲ）的产生及逆转
ＶＥＧＦ和ｂＦＧＦ的表达可能是其抑制￥１８０肿瘤血管生成的
ＭＤＲ，必将使肿瘤化疗取得突破性进展。
主要机制之一。陶磊等 在体内、外实验中发现，榄香烯不 胡军等 报道，非细胞毒性剂量的Ｂ一榄香烯作用于耐
但能够显著抑制喉癌细胞株Ｈｅｐ一２增殖、诱导细胞凋亡，并
阿霉素的人乳腺癌细胞ＭＣＦ－７／ＡＤＭ，可诱导其耐药性部分
且具有抑制ｂＦＧＦ、ＶＥＧＦ表达从而抗肿瘤血管生成的作用。 逆转，细胞内ＡＤＭ浓度明显升高。郝立宏等 通过实验进
陶磊等 采用榄香烯处理人喉鳞癌细胞株Ｈｅｐ一２荷瘤
一
步发现，非细胞毒性剂量的Ｂ一榄香烯可显著降低ＡＤＭ对
裸鼠，观察其对荷瘤裸鼠移植瘤的抑制作用，并对真核细胞
Ｋ５６２／ＡＤＭ细胞的ＩＣ 。（Ｐ＜０．０１），逆转倍数为２．１８倍，明
翻译起始因子（ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ，ｅＬＦ）家族成员
显增强ＡＤＭ对Ｋ５６２／ＡＤＭ细胞的凋亡诱导作用，凋亡率由
（ｅＬＦ４Ｅ、ｅＬＦ４Ｇ）和ｂＦＧＦ、ＶＥＧＦ表达的影响。结果表明，榄
（１．８８±０．１１）％上升至（３．９３±０．０６）％（Ｐ＜０．０１）。提示
香烯可引起荷瘤体积和重量的减少，剂量越高越明显；榄香 榄香烯可部分逆转Ｋ５６２／ＡＤＭ细胞的耐药性，其逆转机制具
烯乳作用组ｅＬＦ４Ｅ、ｅＬＦ４Ｇ、ｂＦＧＦ和ＶＥＧＦ的表达也较空白 有异质性，主要以抑制ｂｃｌ－２的表达从而诱导细胞凋亡来逆
对照组明显降低（Ｐ＜０．０５）。因此提出榄香烯可抑制人喉
转多药耐药。郝立宏等 报道，Ｂ一榄香烯逆转Ｋ５６２／ＡＤＭ
鳞癌细胞株Ｈｅｐ－２移植瘤的生长，其作用机制与通过ｅＬＦ家
细胞的ＭＤＲ，可能与榄香烯下调Ｋ５６２／ＡＤＭ细胞的Ｐ—ｇＰ（多
族成员引起相关蛋白ｂＦＧＦ和ＶＥＧＦ表达下降，抑制肿瘤血
药耐药基因ｍｄｒ一１基因编码的Ｐ糖蛋白）的表达有关。王利
管生成有关。
等 报道ｐ一榄香烯能够逆转人胃癌耐药细胞系ＳＧＣ ／
淋巴管道是肿瘤转移另一条重要途径。ＶＥＧＦ及其受体
ＶＣＲ对ＶＣＲ、ＡＤＭ的耐药性。陈春美等 发现，榄香烯具
ＶＥＧＦＲ一３在肿瘤的血管、淋巴管转移中起关键性的作
有逆转人脑胶质瘤Ｕ２５１／ＡＤＭ细胞耐药性的作用，并推测可
用 ，近年来日益受到重视。周昆等 采用免疫细胞化
能与其抑制耐药基因ｍｄｒ一１、ＭＲＰ和ＧＳＴ一叮ｒ的表达有关。高
学方法检测经榄香烯作用后的人肺腺癌ＳＰＣ—Ａ １细胞
海德等 通过体内实验证实，榄香烯可降低小鼠瘤株Ｈｃａ—
ＶＥＧＦ—Ｃ及其受体ＶＥＧＦＲ一３的水平，结果发现，榄香烯能够
Ａ２／Ｐ中ｍｄｒ一１的表达，从而逆转肿瘤细胞ＭＤＲ。
明显抑制ＳＰＣ—Ａ一１的生长并降低ＶＥＧＦ—Ｃ、ＶＥＧＦＲ一３的表达
水平，从而起到抑制肿瘤血管、淋巴管转移的作用。曹忠盛
７对放化疗增敏作用
等 用榄香烯作用于人喉鳞癌细胞株Ｈｅｐ一２细胞荷瘤裸鼠
放、化疗剂量限制是影响抗肿瘤疗效的主要因素之一，
模型，发现榄香烯对荷瘤裸鼠模型移植瘤的增殖具有明显抑
放化疗增敏剂往往具有增强抗肿瘤疗效、减少放化疗毒副反
制作用，抑瘤率高达５２．２４％。在实验组和对照组之间，瘤净
应的双重作用。
重、瘤重和瘤体积相比，差异显著（Ｐ＜０．０１）；实验组ＶＥＧＦ．
郝立宏等 发现，榄香烯与阿霉素联合应用，可以显著
Ｃ和ＶＥＧＦＲ・３ ｍＲＮＡ的表达均低于对照组（Ｐ＜０．０１）。结
增强阿霉素对ＣＥＭ／ＡＤＭ细胞的生长抑制和诱导凋亡作用，
论是榄香烯可显著抑制人喉鳞癌细胞株Ｈｅｐ一２细胞荷瘤裸
并且在一定范围内呈现时间和浓度的依赖性。Ｊｉａｎｇ等 报
鼠模型肿瘤的生长，其机制与榄香烯抑制ＶＥＧＦ—Ｃ和ＶＥＧ—
道榄香烯对人肺腺癌Ａ 细胞具有明显的放射增敏作用，其
ＦＲ一３的表达有关。
机制可能与榄香烯上调肿瘤细胞ｐ５３和下调ｂｃｌ一２的表达有
张志锋等 通过实验证实：榄香烯可明显降低Ｌｅｗｉｓ肺
关。程伟等 体外实验证明，Ｂ一榄香烯对肾癌细胞株ＧＲＣ．１
癌小鼠ＶＥＧＦ的生成，抑制瘤体ＶＥＧＦ受体（ＶＥＧＦＲ一１、ＶＥＧ—
具有放射增敏作用，其作用机制可能与下调ｂｃｌ一２基因表达，
ＦＲ一２）的表达。作者认为，榄香烯通过以上机制从而起到抑
诱导ＧＲＣ一１细胞凋亡和对细胞Ｇ 一Ｍ期阻滞有关。Ｌｉ等
・
２７０・ 星 ｏ１０ 第１５卷第３期Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇ３，
Ｍａｒ．２０１０．Ｖ０ｌ＿１５．Ｎｏ．３
，
发现，榄香烯与铂类药物联合应用，具有明显地协同抑制肿
瘤细胞生长的作用。人卵巢癌Ａ： 细胞株对顺铂单药的
度均较对照组有显著增加（Ｐ＜０．００１），用Ｂ一榄香烯处理的
Ｈ２２细胞免疫Ｃ５７ＢＬ／６小鼠能诱导出很强的特异性抗肿瘤
Ｉｃ５０为１．５～６．２ Ｉｘｍｏｌ／Ｌ；如果顺铂与榄香烯合用，Ｉｃ 为０．６
～
免疫。因此认为ｐ一榄香烯处理的Ｈ２２细胞具有较强的免疫
原性，能激发机体产生特异性抗肿瘤免疫，从而取得优于一
般瘤苗的疗效。金梅等 通过体内实验进一步证实，热休
３．８ ｐ￣ｍｏｌ／Ｌ（降低了２～３倍）。吴大鹏等 报道无细胞
毒浓度的ｐ一榄香烯（４０ｐ￣ｇ／ｍ１）对舌鳞癌细胞株Ｔｃａ一８１１３具
有明显的放射增敏作用。进一步的研究 证实其放射增敏
的作用机制可能与诱导肿瘤细胞凋亡和促使肿瘤细胞Ｇ 一Ｍ
期阻滞有关。
克和榄香烯复合瘤苗比单一因素处理的瘤苗免疫效果好，说
明榄香烯和热休克处理有机地结合起来，可进一步增强瘤苗
细胞的免疫原性，提高机体的抗瘤免疫效应。赵卫红等
用榄香烯复合瘤苗处理小鼠肝癌Ｈｃａ—Ｆ，结果榄香烯复合瘤
佘军军等 发现低剂量Ｂ一榄香烯乳剂对兔ＶＸ２肾移
植癌具有放射增敏作用，并可诱导肿瘤细胞凋亡。进一步的
实验 证实，Ｂ一榄香烯乳剂对兔ＶＸ２肾移植癌的放射增敏
作用主要是通过Ｃａｓｐａｓｅ一３途径促进肿瘤细胞凋亡来实现
的。邹丽娟等 通过体内实验再次证实，低剂量的榄香烯
合并放疗能明显提高放疗疗效，榄香烯具有放射增敏作用。
８提高机体免疫功能的作用
机体免疫功能在抗御肿瘤的发生发展中起着重要作用。
榄香烯可通过多种途径改善和提高机体的免疫功能，对免疫
系统具有保护和促进作用。
８．１提高机体细胞免疫功能多项研究发现，榄香烯可显
著提高荷瘤小鼠腹腔巨噬细胞吞噬率及吞噬指数，增强脾细
胞对刀豆素Ａ的增殖反应和ＮＫ细胞的活性 ；可以明显
提高荷瘤小鼠脾细胞ＮＫ活性和白介素一２产生能力 ；可以
提高Ｔ淋巴细胞ｒ－ＤＮＡ转录活性，进而增强Ｔ细胞活性，提
高机体免疫功能 。官成浓等 用榄香烯乳配合化疗药
物治疗进展期胃癌，可使患者外周血中的白细胞及淋巴细胞
总数和红细胞免疫功能无明显下降，保护了机体的免疫功
能，为机体抵抗肿瘤，抑制肿瘤的发生、发展起积极的作用。
张思奋等 应用术前动脉灌注榄香烯乳治疗直肠癌，结果
发现榄香烯介入治疗后患者的外周Ｔ细胞亚群ＣＤ３、ＣＤ４细
胞及ＣＤ４／ＣＤ８比值较介入前有升高，提示术前动脉灌注榄
香烯有提高患者免疫功能的影响。姚淑娟等 报道，榄香
烯对荷瘤Ｃ５７Ｂｌｆ６小鼠化疗所引起的免疫功能低下具有明
显的恢复作用，可显著提高化疗荷瘤鼠Ｔ细胞转化能力，明
显促进化疗荷瘤鼠自然杀伤细胞（ＮＫ）活性和白细胞介素一２
（ＩＬ．２）产生能力。陈光等 用榄香烯衍生物榄香烯哌嗪作
用于小鼠Ｓ１８０肉瘤移植性肿瘤动物模型，结果发现，榄香烯
哌嗪剂量为５０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ，可显著提高荷瘤小鼠脾淋巴
细胞的增殖能力，对荷瘤小鼠ＮＫ细胞活性也有明显的提高
作用。
８．２增强疫苗免疫原性的表达２０世纪７０年代初人们就
发现，用抗肿瘤药物处理的肿瘤细胞去免疫动物，能使其获
得特异性的抗肿瘤免疫。热休克蛋白（ＨＳＰ）可携带多种抗
原多肽，可起到抗原递呈分子的作用。ＨＳＰ的表达可以增加
肿瘤细胞的免疫原性。
吴伟忠等 通过研究发现，使用榄香烯处理小鼠肝癌
Ｈ２２细胞后，肝癌１－１２２细胞膜ＨＳＰ７０蛋白的表达率、表达强
苗对Ｈｃａ—Ｆ有免疫治疗效应，同时发现小鼠脾细胞ＩＬ．１２分
泌增加，ＩＬ一１０分泌减少，推测其可能是榄香烯复合瘤苗抗肿
瘤的主要机制之一。
９其它作用
９．１ 影响细胞的信号转导通路ＭＡＰＫ信号通路在恶性肿
瘤的发生中起着重要作用，与细胞的增殖、转移密切相关。
其中细胞外信号调节激酶（ＥＲＫ）通路可以促进细胞增殖，对
抗细胞死亡信号。Ａｋｔ作为细胞生存通路磷脂酰肌醇３激
酶／Ａｋｔ（ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ）的关键分子，在介导细胞生长和增殖、迁
移和侵袭方面有重要作用。姚轶群等 用Ｗｅｓｔｅｒｎ印迹法
检测证实，榄香烯对大鼠ｃ６胶质瘤细胞具有明显地抑制增
殖作用，可明显下调磷酸化ＥＲＫ表达，同样呈剂量、时间依
赖性，而对Ａｋｔ表达无明显影响，推断榄香烯下调磷酸化
ＥＲＫ蛋白表达与其抑制ｃ６胶质瘤细胞的增殖有关。
９．２下调增殖细胞核抗原（ＰＣＮＡ）的表达ＰＣＮＡ是在
ＤＮＡ复制合成过程中必须的物质，并且在ＤＮＡ修复过程中
发挥重要作用，是检测细胞增殖活性的有效成分之一。张进
华等 用免疫组化和ＲＴ—ＰＣＲ检测榄香烯对人胶质瘤Ｕ２５１
细胞株ＰＣＮＡ基因和ＰＣＮＡ基因的ｍＲＮＡ表达的影响，结果
表明，榄香烯能明显抑制ＰＣＮＡ基因及其ｍＲＮＡ表达，并呈
明显的时间和剂量依赖性。推测榄香烯对Ｕ２５１细胞的抑制
作用可能是通过抑制ＰＣＮＡ基因的表达而实现的。
１０结语和展望
综上所述，榄香烯注射液是我国拥有自主知识产权的植
化新药，主要属于非细胞毒类抗肿瘤药物。迄今为止，有关
研究已经表明榄香烯注射液对于多种肿瘤细胞均具有显著
的抑杀作用，能够诱导肿瘤细胞凋亡和分化、逆转肿瘤细胞
多药耐药性、抗肿瘤转移和血管生成、与放化疗联合增敏减
毒以及可以提高机体免疫力，同时毒副反应轻微，因此应用
前景广阔。然而，总体上讲既往对于榄香烯注射液抗肿瘤作
用的靶点和机制的实验研究还比较肤浅，面面俱到却似是而
非，有的缺乏说服力，有的说法前后不一，有的需要核实，因
此需要大力加强，特别提倡采用现代生物学高新技术去进一
步深入研究
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收稿日期：２００９—０９—２６；修回日期：２００９—１１—２２