2024年4月10日发(作者：莱北辰)
第21卷3期
2015年5月
Journal
ofTianjinMedicalUniversity
天津医科大学学报
Vol．21,
No．3
May．2015
269
文章编号1006－8147
（
2015
）
03-0269-03
综
述
SHP2在肿瘤中的研究进展
张飞综述，牛瑞芳审校
张
洁，
（天津医科大学肿瘤医院公共实验室，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市“肿瘤防治”重点实验室，天津
300060）
关键词SHP2
；肿瘤；促癌基因
中图分类号R730.231文献标志码A
含Src同源区2蛋白质酪氨酸磷酸酶2（SHP2）是由
PTPN11基因编码的一种非受体型蛋白质酪氨酸磷酸酶，
SHP2被证明与多种疾病相关，如Noonan综合征（NS），儿童
白血病等。NS和LEOPARD综合征（LS）是PTPN11基因突变
最常见的疾病，病人伴随多形性发育障碍，在LS中，SHP2的
酪氨酸磷酸酶催化活性失活，而在NS中催化活性激活。目
前发现两个突变体tyr279cys和thr468met85普遍存在于LS
患者中，其中t468m突变已经被应用来构建LS动物模型。由
于SHP2的异常激活，其在癌症中的作用逐渐被发现。大多
数的研究发现，SHP2是一个促癌基因，其在肿瘤的增殖、侵
袭、转移以及凋亡等方面都发挥了重要的作用，本文即对
SHP2在癌症中的研究进展予以综述。
1SHP2概述
SHP2有一个位于C端的蛋白磷酸酶催化结构域和N
端的两个SH2结构域。N-SH2被认为是一个构象开关，在未
受刺激的情况下处于关闭构象，SHP2的PTP活性受到抑
制，在一定的刺激下其与磷酸化蛋白结合并激活酶活性，而
C-SH2提供结合能量和特异性，但是并无直接激活的功能。
另外，SHP2还有两个重要的酪氨酸磷酸化位点，Y542和
Y580，在外源性刺激下，包括一些细胞因子和生长因子，这
两个位点的酪氨酸残基被磷酸化从而激活SHP2，这两个位
点的磷酸化能够解除SHP2的磷酸酶活性在构象上的抑制。
早期研究证明了在PDGF的刺激下能使SHP2被磷酸化。实
验和临床数据均证实，SHP2在大多数癌症中起到了促进作
用，作为第一个被发现的促进癌症发展的酪氨酸磷酸酶，其
在癌症领域得到了极大地关注，它的磷酸酶活性在细胞内信
号调控中起到了重要作用。
SHP2被认为与癌症密切相关，人们相继在各种癌症中
发现SHP2发挥重要的作用。由于在肿瘤中SHP2的多种功
能，各种针对SHP2的抑制剂为治疗带来了希望，SHP2可能
成为新的药物靶点。比如隐丹参酮被报道可能被用来治疗
PTPN11基因相关恶性疾病，SHP2-E76K突变（SHP2酶活性
激活突变）的小鼠对该药敏感
[1]
。II-B08
能够有效抑制SHP2
[2]
。
基金项目
国家自然科学基金资助项目（８１３７２８４４）；天津医科大学科
研基金（２００９ｋｙ２１）；教育部博士点基金（２０１３１２０２１１０００２）
作者简介张洁（１９８９－），女，硕士在读，研究方向：生物化学与分子生
物学；通信作者：牛瑞芳，Ｅ－ｍａｉｌ：ｎｉｕｒｕｉｆａｎｇ＠ｔｊｍｕｃｈ．ｃｏｍ。
计算机辅助药物设计也被用来寻找
SHP2抑制剂
[3]
，
抑制剂发
挥了部分作用，但是这为治疗癌症提供了可能。在早期研究
中，SHP2被证明在乳腺癌细胞中存在高表达现象并促进乳
腺癌的转移
[4]
，
大量数据相继揭示了SHP2在乳腺癌中的分
子调控机制，甚至有人筛选出“SHP2标志”基因，这些基因在
那些转移能力较强预后较差的人类乳腺癌中被激活，为
SHP2靶向治疗乳腺癌提供了理论基础
[5]
。SHP2
能够与Grb2/
Gab1相互作用
[6]
，
参与调节Stat1
[7]
，
促进乳腺癌标志物Her2
信号转导
[8]
等，
从而多方面参与并调节癌症的进展。人们发现
SHP2在胃癌
[9]
和肺癌
[10]
发生发展中起到了重要作用，
在口腔
鳞癌
[11]
、喉癌
[12]
、宫颈癌
[13]
中也相继发现
SHP2的作用。受体酪
氨酸激酶（RTK）激活了一系列的信号通路并影响了肿瘤的
发展。SHP2是一种磷酸酶，RTK信号自然成为主要的研究
对象。早期的研究显示，SHP2是激活Ras-Erk信号通路上的
一个关键因子，被认为是Erk活性的正向调控因子。目前，
SHP2在信号通路上的研究也根据其结构和功能主要集中在
Erk通路上。
SHP2作为一种致癌基因在癌症中的研究得到迅速发
展。但是，有研究者证明SHP2在肝癌中是一种抑制因子
[14]
。
与其相似的是，
有数据显示，在软骨组织中，SHP2也是一种
抑制因子
[15]
，
这预示SHP2可能存在组织特异性，其多种功能
有待揭示。
2SHP2在肿瘤中的研究进展
2.1SHP2与肿瘤的侵袭和转移SHP2在乳腺癌中高表达
并介导上皮间质转化（EMT）
[4]
，
降表达SHP2减弱了癌细胞
在小鼠体内的生长和转移能力
[5]
。而Her2
是乳腺癌的重要标
志物之一，其靶向药物已经应用于临床，研究表明SHP2在
乳腺癌中的高表达能够促进Her2的表达以及淋巴转移
[16]
。
研究发现，
SHP2在三阴性乳腺癌中通过激活SRC家族激酶
以及下游靶点从而影响了肿瘤细胞的迁移和侵袭能力
[17]
。另
外，在乳腺癌细胞系
MDA-MB-231和MDA-MB-468中，
SHP2通过对黏着斑激酶（FAK）的397位酪氨酸脱磷酸化作
用来调节FAK的活性从而调控板状伪足的保持和细胞极性
来促进细胞的迁移
[18]
。除了乳腺癌，
在其他癌症中，如口腔鳞
癌（OSCC），SHP2高表达能增加体内的淋巴结转移，降表达
则能抑制细胞的生存能力和侵袭能力
[11]
，
在口腔癌中通过
SHP2-ERK1/2-Snail/Twist信号通路促进癌细胞的侵袭和转
270
天津医科大学学报
第21卷
移
[19]
。临床数据表明在非小细胞肺癌中，
SHP2的表达与淋巴
结转移密切相关，其可能通过血管再生和淋巴系统促进侵袭
和转移
[20-21]
。在肺癌细胞
A549中，SHP2参与调控了TGFβ1
介导的EMT现象
[22]
。胃癌中，
SHP2的表达也与淋巴结转移
相关
[23]
。
有研究证实
SHP2与癌细胞的侵袭转移以及淋巴结转
移密切相关。有报道称SHP2的Y580与Src家族成员Fyn
相结合，从而调控了依赖于整联蛋白α6β4的癌转移
[24]
。
SHP2的降表达在
Src转化的纤维细胞中抑制了一种板状伪
足形成所需要的支架蛋白Tks5，从而增加板状伪足的形成
[25]
。
SHP2主要通过调控相关蛋白的活性来调节细胞的转移能
力，对癌细胞侵袭转移能力的影响主要是通过Src家族调控
来影响下游靶点。
2.2SHP2与凋亡最早，在癌症研究中，SHP2在凋亡方面
的作用是在多发性骨髓瘤细胞中发现，Chauhan等证明
SHP2的激活抑制了RAFTK（与黏附相关的酪氨酸激酶，也
叫Pyk2）的活性从而参与了IL6阻断地塞米松所诱导的凋
亡这个过程。另外，在SHP2相关白血病中抑制SHP2的表达
能够诱导凋亡并且能够抑制白血病细胞的生长，还能通过调
节凋亡相关蛋白的表达而抑制OSCC的凋亡
[11]
。目前，
已经
有许多SHP2调控凋亡的机制被揭示
[26]
。正如之前所描述，
SHP2主要参与了Erk信号通路，研究证明SHP2通过激活
Erk活性抑制肝细胞的凋亡。SHP2-E76K是PTPN11在白血
病及实体瘤中最常见的激活突变，SHP2-E76K能够激活
Erk1/Erk2(Erk1/2)和Src，能有效抑制Bcl-2家族蛋白调控
的凋亡途径。SHP2-D61Y或者SHP2-E76K在造血干细胞中
的表达也被证明能够抑制基于Annexin-V引起的凋亡。
但是，E76K突变体在小鼠胚胎纤维组织中却显著地增
强凋亡
[27]
。这样矛盾的现象同样出现在了癌症中
。大多数的
研究发现，SHP2被认为是抑制凋亡的，比如IL6的表达和
STAT3的磷酸化以及SHP2的抑制保护了槟榔碱处理肝癌
细胞HA22T/VGH后引起失巢凋亡，该过程中caspase-3的活
性也随之增加
[28]
。然而，
有研究表明，SHP2的降表达能够抑
制索拉非尼诱导的STAT3-Tyr705的去磷酸化，从而抑制胆
管型肝癌细胞的凋亡，这与Feng团队证明的SHP2在肝癌中
是抑制因子的观点相符
[14]
。这种冲突现象在骨肉瘤细胞中同
样被提出，降表达SHP2增强了细胞的生存能力并促进Rb/
E2F相关的凋亡
[29]
。另外，
有报道称肿瘤坏死因子诱导的干
细胞凋亡随着SHP2的敲除而被抑制，这或许支持了以上的
观点。
2.3其他研究证明SHP2能够促进细胞的增殖
[30]
，在乳腺
癌细胞和神经胶质瘤细胞等中，SHP2通过多条信号通路参
与调控细胞的增殖
[31-32]
。细胞的增殖与细胞周期关系密切，
人们将注意力转移到SHP2对细胞周期的影响上。Yang等
[33]
证
明SHP2的激活突变体能够促进造血祖细胞的细胞周期进
展。在Hela细胞中，SHP2的降表达阻断了细胞周期
[34]
。有报
道称，Kit/Shp2/Ras/Mek/Erk1/2通路控制着细胞的生存，Kit/
Stat5与Kit/PI3K/Akt调节加速细胞周期G1/S过渡期
[35]
。有
报道称，
SHP2在NPC细胞系中控制细胞周期
[36]
。另外，
EGFR
抑制剂治疗非小细胞肺癌产生耐药，研究发现，SHP2抑制剂
II-B08能够有效抑制Erk活性，与EGFR抑制剂联合使用对
非小细胞肺癌具有更大的抑制
[37]
。SHP2还参与调控
INF-γ
的耐药
[38]
。
目前，
对SHP2的DNA修复功能研究的不是很多。最早
的研究显示，PTPN11（SHP2）参与了p53通路的DNA修复。
SHP2与DNA损伤45G（GADD45G）有关，DNA损伤45G在
大多数癌症中表达下调，在肝癌细胞HCC中异位表达
GADD45G抑制了肿瘤的生长，而SHP2的降表达阻断了
GADD45G诱导的细胞衰老。在HCC临床样本中发现
GADD45G的表达与STAT3的磷酸化水平和疾病进展相关
[39]
，
这与之前提到的
SHP2与Stat3的关系一致。
3展望
肿瘤是人类面临的巨大难题，SHP2蛋白在癌症中发挥
了重要的作用，虽然SHP2的研究已经有了巨大进展，但是
距离真正揭开它在细胞内的机制还需要很多的工作。由于
SHP2在肿瘤中的广泛作用，随着SHP2抑制剂的研究和发
现，SHP2可能成为癌症治疗的新靶点，SHP2的抑制剂更可
能成为联合治疗的新药。尽管有大量的数据证明，SHP2参与
了不同的信号转导通路，在不同癌症中发挥了不同作用，且
有时扮演了完全相反的角色，许多相互矛盾的地方还需要解
释。目前SHP2的活性在肿瘤中的作用仍然是研究的热点，
其磷酸酶活性及其磷酸化水平的作用还有待进一步地探究。
参考文献：
[1]
LiuW,YuB,XuG,ficationofcryptotanshinoneasan
inhibitorofoncogenicproteintyrosinephosphataseSHP2(PTPN11)
[J].JMedChem,2013,56(18):7212
[2]DuanYQ,MaY,WangXJ,potentialselective
inhibitorsfortreatingCancerbytargetingtheSrchomology2(SH2)
domain-containingphosphatase2(Shp2)withcorehopping
approach[J].ProteinPeptLett,2014,21(6):556
[3]YuB,LiuW,YuWM,ingproteintyrosinephosphatase
SHP2forthetreatmentofPTPN11-Associatedmalignancies[J].Mol
CancerTher,2013,12(9):1738
[4]ZhouXD,tionofSHP2leadstomesenchymalto
epithelialtransitioninbreastcancercells[J].CellDeathDiffer,
2008,15(6):988
[5]AcetoN,SausgruberN,BrinkhausH,nephosphatase
SHP2promotesbreastCancerprogressionandmaintainstumor-
initiatingcellsviaactivationofkeytranscriptionfactorsanda
positivefeedbacksignalingloop[J].NatMed,2012,18(4):529
[6]ZhangX,LavoieG,FortL,2phosphorylationbyRSK
inhibitsShp2recruitmentandcellmotility[J].MolCellBiol,2013,
33(8):1657
[7]MariottoS,CiampaAR,dePratiAC,sextractof
ArbutusunedoinhibitsSTAT1activationinhumanbreastCancer
celllineMDA-MB-231andhumanfibroblaststhroughSHP2
activation[J].MedChem,2008,4(3):219
[8]ZhouXD,larmechanismforSHP2inpromoting
HER2-inducedsignalingandtransformation[J].JBiolChem,2009,
284(18):12226
[9]LeeIO,KimJH,ChoiYJ,bacterpyloriCagA
phosphorylationstatusdeterminesthegp130-activatedSHP2/ERK
第
3
期张
洁，等
.
SHP2
在肿瘤中的研究进展
271
and
JAK/STATsignaltransductionpathwaysingastricepithelial
cells[J].JBiolChem,2010,285(21):16042
[10]LazzaraMJ,LaneK,ChanR,edSHP2-mediated
extracellularsignal-regulatedkinaseactivationcontributesto
gefitinibsensitivityoflungcancercellswithepidermalgrowthfactor
receptor-activatingmutations[J].CancerRes,2010,70(9):3843
[11]XieH,HuangS,LiW,lationofSrchomology
phosphotyrosylphosphatase2(Shp2)expressioninoralcancerand
knockdownofShp2expressioninhibittumorcellviabilityand
invasioninvitro[J].OralSurgOralMedOralPatholOralRadiol,
2014,117(2):234
[12]GuJ,HanT,MaRH,2promoteslaryngealCancergrowth
throughtheRas/Raf/Mek/Erkpathwayandservesasaprognostic
indicatorforlaryngealcancer[J].IntJOncol,2014,44(2):481
[13]MengF,ZhaoX,sionandsignificanceofSHP-2in
humanpapillomavirusinfectedcervicalcancer[J].JHuazhongUniv
SciTechnologMedSci,2012,32(2):247
[14]Bard-ChapeauEA,LiS,DingJ,11/Shp2actsasatumor
suppressorinhepatocellularcarcinogenesis[J].CancerCell,2011,
19(5):629
[15]YangW,WangJ,MooreDC,11deletioninanovel
progenitorcausesmetachondromatosisbyinducinghedgehog
signalling[J].Nature,2013,499(7459):491
[16]ZhouX,CoadJ,DucatmanB,2isup-regulatedinbreast
cancercellsandininfiltratingductalcarcinomaofthebreast,
implyingitsinvolvementinbreastoncogenesis[J].Histopathology,
2008,53(4):389
[17]SausgruberN,CoissieuxMM,BritschgiA,nephosphatase
SHP2increasescellmotilityintriple-negativebreastcancer
throughtheactivationofSRC-familykinases[J].Oncogene,2014,
[Epubaheadofprint]
[18]HartmanZR,SchallerMD,osinephosphatase
SHP2regulatesfocaladhesionkinasetopromoteEGF-induced
lamellipodiapersistenceandcellmigration[J].MolCancerRes,2013,
11(6):651
[19]WangHC,ChiangWF,HuangHH,-homology2domain-
containingtyrosinephosphatase2promotesoralcancerinvasionand
metastasis[J].BMCCancer,2014,14:442
[20]TangC,LuoD,YangH,sionofSHP2andrelated
markersinnon-smallcelllungcancer:atissuemicroarraystudyof
80cases[J].ApplImmunohistochemMolMorphol,2013,21(5):386
[21]TangC,ZhouX,YangH,sionanditsclinical
significanceofSHP2innon-smallcelllungcancer[J].ZhongguoFei
AiZaZhi,2010,13(2):98
[22]LiS,WangL,ZhaoQ,2positivelyregulatesTGFbeta1-
inducedepithelial-mesenchymaltransitionmodulatedbyitsnovel
interactingproteinhook1[J].JBiolChem,2014,289(49):34152
[23]DongS,LiFQ,ZhangQ,sionandclinicalsignificance
ofSHP2ingastriccancer[J].JIntMedRes,2012,40(6):2083
[24]YangXQ,DuttaU,2mediatesthelocalized
activationofFyndownstreamofthealpha6beta4integrinto
promotecarcinomainvasion[J].MolCellBiol,2010,30(22):5306
[25]PanYR,ChoKH,LeeHH,ntyrosinephosphatase
SHP2suppressespodosomerosetteformationinSrc-transformed
fibroblasts[J].JCellSci,2013,126(Pt2):657
[26]NabingerSC,2functioninhematopoieticstemcell
biologyandleukemogenesis[J].CurrOpinHematol,2012,19(4):273
[27]ZhengH,LiSH,HsuP,ionofatumor-associated
activatingmutationinproteintyrosinephosphatasePtpn11(Shp2)
enhancesmitochondrialmetabolism,leadingtooxidativestressand
senescence[J].JBiolChem,2013,288(36):25727
[28]ChengHL,SuSJ,HuangLW,ineinducesHA22T/
VGHhepatomacellstoundergoanoikis-involvementofSTAT3
andRhoAactivation[J].MolCancer,2010,9:126
[29]MoralesLD,CasillasPavónEA,ShinJW,ntyrosine
phosphatasesPTP-1B,SHP-2,andPTENfacilitateRb/E2F-
associatedapoptoticsignaling[J].PLoSOne,2014,9(5):e97104
[30]LiL,ModiH,McdonaldT,calroleforSHP2inSTAT5
activationandgrowthfactor-mediatedproliferation,survival,and
differentiationofhumanCD34(+)cells[J].Blood,2011,118(6):1504
[31]FurchtCM,BuonatoJM,SkuliN,ariatesignaling
regulationbySHP2differentiallycontrolsproliferationand
therapeuticresponseingliomacells[J].JCellSci,2014,127(Pt16):
3555
[32]HuZ,FangH,WangX,pressionofSHP2tyrosine
phosphatasepromotesthetumorigenesisofbreastcarcinoma[J].
OncolRep,2014,32(1):205
[33]YangZ,LiY,YinF,tingPTPN11mutantspromote
hematopoieticprogenitorcell-cycleprogressionandsurvival[J].Exp
Hematol,2008,36(10):1285
[34]TsangYH,HanX,ManWY,unctionsofthe
phosphataseSHP2intheDNAreplicationanddamagecheckpoints
[J].PLoSOne,2012,7(11):e49943
[35]BuetD,GallaisI,LauretE,etingsignalingpathways
drivingsurvivalandcellcyclecircumventsresistancetoKit
inhibitorsinleukemia[J].Blood,2012,119(18):4228
[36]PengG,CaoRB,LiYH,tionsofcellcyclecontrol
proteinsSHP1/2,p16,CDK4andcyclinD1inradioresistant
nasopharyngealcarcinomacells[J].MolMedRep,2014,10(4):1709
[37]XuJ,ZengLF,ShenW,ingSHP2forEGFRinhibitor
resistantnon-smallcelllungcarcinoma[J].BiochemBiophysRes
Commun,2013,439(4):586
[38]WangYC,ChenCL,SheuBS,bacterpyloriinfection
activatesSrchomology-2domain-containingphosphatase2to
suppressIFN-gammasignaling[J].JImmunol,2014,193(8):4149
[39]ZhangL,YangZ,MaA,arrestandDNAdamage45G
down-regulationcontributestoJanuskinase/signaltransducerand
activatoroftranscription3activationandcellularsenescence
evasioninhepatocellularcarcinoma[J].Hepatology,2014,59(1):178
（2014－12－10收稿）
2024年4月10日发(作者：莱北辰)
第21卷3期
2015年5月
Journal
ofTianjinMedicalUniversity
天津医科大学学报
Vol．21,
No．3
May．2015
269
文章编号1006－8147
（
2015
）
03-0269-03
综
述
SHP2在肿瘤中的研究进展
张飞综述，牛瑞芳审校
张
洁，
（天津医科大学肿瘤医院公共实验室，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市“肿瘤防治”重点实验室，天津
300060）
关键词SHP2
；肿瘤；促癌基因
中图分类号R730.231文献标志码A
含Src同源区2蛋白质酪氨酸磷酸酶2（SHP2）是由
PTPN11基因编码的一种非受体型蛋白质酪氨酸磷酸酶，
SHP2被证明与多种疾病相关，如Noonan综合征（NS），儿童
白血病等。NS和LEOPARD综合征（LS）是PTPN11基因突变
最常见的疾病，病人伴随多形性发育障碍，在LS中，SHP2的
酪氨酸磷酸酶催化活性失活，而在NS中催化活性激活。目
前发现两个突变体tyr279cys和thr468met85普遍存在于LS
患者中，其中t468m突变已经被应用来构建LS动物模型。由
于SHP2的异常激活，其在癌症中的作用逐渐被发现。大多
数的研究发现，SHP2是一个促癌基因，其在肿瘤的增殖、侵
袭、转移以及凋亡等方面都发挥了重要的作用，本文即对
SHP2在癌症中的研究进展予以综述。
1SHP2概述
SHP2有一个位于C端的蛋白磷酸酶催化结构域和N
端的两个SH2结构域。N-SH2被认为是一个构象开关，在未
受刺激的情况下处于关闭构象，SHP2的PTP活性受到抑
制，在一定的刺激下其与磷酸化蛋白结合并激活酶活性，而
C-SH2提供结合能量和特异性，但是并无直接激活的功能。
另外，SHP2还有两个重要的酪氨酸磷酸化位点，Y542和
Y580，在外源性刺激下，包括一些细胞因子和生长因子，这
两个位点的酪氨酸残基被磷酸化从而激活SHP2，这两个位
点的磷酸化能够解除SHP2的磷酸酶活性在构象上的抑制。
早期研究证明了在PDGF的刺激下能使SHP2被磷酸化。实
验和临床数据均证实，SHP2在大多数癌症中起到了促进作
用，作为第一个被发现的促进癌症发展的酪氨酸磷酸酶，其
在癌症领域得到了极大地关注，它的磷酸酶活性在细胞内信
号调控中起到了重要作用。
SHP2被认为与癌症密切相关，人们相继在各种癌症中
发现SHP2发挥重要的作用。由于在肿瘤中SHP2的多种功
能，各种针对SHP2的抑制剂为治疗带来了希望，SHP2可能
成为新的药物靶点。比如隐丹参酮被报道可能被用来治疗
PTPN11基因相关恶性疾病，SHP2-E76K突变（SHP2酶活性
激活突变）的小鼠对该药敏感
[1]
。II-B08
能够有效抑制SHP2
[2]
。
基金项目
国家自然科学基金资助项目（８１３７２８４４）；天津医科大学科
研基金（２００９ｋｙ２１）；教育部博士点基金（２０１３１２０２１１０００２）
作者简介张洁（１９８９－），女，硕士在读，研究方向：生物化学与分子生
物学；通信作者：牛瑞芳，Ｅ－ｍａｉｌ：ｎｉｕｒｕｉｆａｎｇ＠ｔｊｍｕｃｈ．ｃｏｍ。
计算机辅助药物设计也被用来寻找
SHP2抑制剂
[3]
，
抑制剂发
挥了部分作用，但是这为治疗癌症提供了可能。在早期研究
中，SHP2被证明在乳腺癌细胞中存在高表达现象并促进乳
腺癌的转移
[4]
，
大量数据相继揭示了SHP2在乳腺癌中的分
子调控机制，甚至有人筛选出“SHP2标志”基因，这些基因在
那些转移能力较强预后较差的人类乳腺癌中被激活，为
SHP2靶向治疗乳腺癌提供了理论基础
[5]
。SHP2
能够与Grb2/
Gab1相互作用
[6]
，
参与调节Stat1
[7]
，
促进乳腺癌标志物Her2
信号转导
[8]
等，
从而多方面参与并调节癌症的进展。人们发现
SHP2在胃癌
[9]
和肺癌
[10]
发生发展中起到了重要作用，
在口腔
鳞癌
[11]
、喉癌
[12]
、宫颈癌
[13]
中也相继发现
SHP2的作用。受体酪
氨酸激酶（RTK）激活了一系列的信号通路并影响了肿瘤的
发展。SHP2是一种磷酸酶，RTK信号自然成为主要的研究
对象。早期的研究显示，SHP2是激活Ras-Erk信号通路上的
一个关键因子，被认为是Erk活性的正向调控因子。目前，
SHP2在信号通路上的研究也根据其结构和功能主要集中在
Erk通路上。
SHP2作为一种致癌基因在癌症中的研究得到迅速发
展。但是，有研究者证明SHP2在肝癌中是一种抑制因子
[14]
。
与其相似的是，
有数据显示，在软骨组织中，SHP2也是一种
抑制因子
[15]
，
这预示SHP2可能存在组织特异性，其多种功能
有待揭示。
2SHP2在肿瘤中的研究进展
2.1SHP2与肿瘤的侵袭和转移SHP2在乳腺癌中高表达
并介导上皮间质转化（EMT）
[4]
，
降表达SHP2减弱了癌细胞
在小鼠体内的生长和转移能力
[5]
。而Her2
是乳腺癌的重要标
志物之一，其靶向药物已经应用于临床，研究表明SHP2在
乳腺癌中的高表达能够促进Her2的表达以及淋巴转移
[16]
。
研究发现，
SHP2在三阴性乳腺癌中通过激活SRC家族激酶
以及下游靶点从而影响了肿瘤细胞的迁移和侵袭能力
[17]
。另
外，在乳腺癌细胞系
MDA-MB-231和MDA-MB-468中，
SHP2通过对黏着斑激酶（FAK）的397位酪氨酸脱磷酸化作
用来调节FAK的活性从而调控板状伪足的保持和细胞极性
来促进细胞的迁移
[18]
。除了乳腺癌，
在其他癌症中，如口腔鳞
癌（OSCC），SHP2高表达能增加体内的淋巴结转移，降表达
则能抑制细胞的生存能力和侵袭能力
[11]
，
在口腔癌中通过
SHP2-ERK1/2-Snail/Twist信号通路促进癌细胞的侵袭和转
270
天津医科大学学报
第21卷
移
[19]
。临床数据表明在非小细胞肺癌中，
SHP2的表达与淋巴
结转移密切相关，其可能通过血管再生和淋巴系统促进侵袭
和转移
[20-21]
。在肺癌细胞
A549中，SHP2参与调控了TGFβ1
介导的EMT现象
[22]
。胃癌中，
SHP2的表达也与淋巴结转移
相关
[23]
。
有研究证实
SHP2与癌细胞的侵袭转移以及淋巴结转
移密切相关。有报道称SHP2的Y580与Src家族成员Fyn
相结合，从而调控了依赖于整联蛋白α6β4的癌转移
[24]
。
SHP2的降表达在
Src转化的纤维细胞中抑制了一种板状伪
足形成所需要的支架蛋白Tks5，从而增加板状伪足的形成
[25]
。
SHP2主要通过调控相关蛋白的活性来调节细胞的转移能
力，对癌细胞侵袭转移能力的影响主要是通过Src家族调控
来影响下游靶点。
2.2SHP2与凋亡最早，在癌症研究中，SHP2在凋亡方面
的作用是在多发性骨髓瘤细胞中发现，Chauhan等证明
SHP2的激活抑制了RAFTK（与黏附相关的酪氨酸激酶，也
叫Pyk2）的活性从而参与了IL6阻断地塞米松所诱导的凋
亡这个过程。另外，在SHP2相关白血病中抑制SHP2的表达
能够诱导凋亡并且能够抑制白血病细胞的生长，还能通过调
节凋亡相关蛋白的表达而抑制OSCC的凋亡
[11]
。目前，
已经
有许多SHP2调控凋亡的机制被揭示
[26]
。正如之前所描述，
SHP2主要参与了Erk信号通路，研究证明SHP2通过激活
Erk活性抑制肝细胞的凋亡。SHP2-E76K是PTPN11在白血
病及实体瘤中最常见的激活突变，SHP2-E76K能够激活
Erk1/Erk2(Erk1/2)和Src，能有效抑制Bcl-2家族蛋白调控
的凋亡途径。SHP2-D61Y或者SHP2-E76K在造血干细胞中
的表达也被证明能够抑制基于Annexin-V引起的凋亡。
但是，E76K突变体在小鼠胚胎纤维组织中却显著地增
强凋亡
[27]
。这样矛盾的现象同样出现在了癌症中
。大多数的
研究发现，SHP2被认为是抑制凋亡的，比如IL6的表达和
STAT3的磷酸化以及SHP2的抑制保护了槟榔碱处理肝癌
细胞HA22T/VGH后引起失巢凋亡，该过程中caspase-3的活
性也随之增加
[28]
。然而，
有研究表明，SHP2的降表达能够抑
制索拉非尼诱导的STAT3-Tyr705的去磷酸化，从而抑制胆
管型肝癌细胞的凋亡，这与Feng团队证明的SHP2在肝癌中
是抑制因子的观点相符
[14]
。这种冲突现象在骨肉瘤细胞中同
样被提出，降表达SHP2增强了细胞的生存能力并促进Rb/
E2F相关的凋亡
[29]
。另外，
有报道称肿瘤坏死因子诱导的干
细胞凋亡随着SHP2的敲除而被抑制，这或许支持了以上的
观点。
2.3其他研究证明SHP2能够促进细胞的增殖
[30]
，在乳腺
癌细胞和神经胶质瘤细胞等中，SHP2通过多条信号通路参
与调控细胞的增殖
[31-32]
。细胞的增殖与细胞周期关系密切，
人们将注意力转移到SHP2对细胞周期的影响上。Yang等
[33]
证
明SHP2的激活突变体能够促进造血祖细胞的细胞周期进
展。在Hela细胞中，SHP2的降表达阻断了细胞周期
[34]
。有报
道称，Kit/Shp2/Ras/Mek/Erk1/2通路控制着细胞的生存，Kit/
Stat5与Kit/PI3K/Akt调节加速细胞周期G1/S过渡期
[35]
。有
报道称，
SHP2在NPC细胞系中控制细胞周期
[36]
。另外，
EGFR
抑制剂治疗非小细胞肺癌产生耐药，研究发现，SHP2抑制剂
II-B08能够有效抑制Erk活性，与EGFR抑制剂联合使用对
非小细胞肺癌具有更大的抑制
[37]
。SHP2还参与调控
INF-γ
的耐药
[38]
。
目前，
对SHP2的DNA修复功能研究的不是很多。最早
的研究显示，PTPN11（SHP2）参与了p53通路的DNA修复。
SHP2与DNA损伤45G（GADD45G）有关，DNA损伤45G在
大多数癌症中表达下调，在肝癌细胞HCC中异位表达
GADD45G抑制了肿瘤的生长，而SHP2的降表达阻断了
GADD45G诱导的细胞衰老。在HCC临床样本中发现
GADD45G的表达与STAT3的磷酸化水平和疾病进展相关
[39]
，
这与之前提到的
SHP2与Stat3的关系一致。
3展望
肿瘤是人类面临的巨大难题，SHP2蛋白在癌症中发挥
了重要的作用，虽然SHP2的研究已经有了巨大进展，但是
距离真正揭开它在细胞内的机制还需要很多的工作。由于
SHP2在肿瘤中的广泛作用，随着SHP2抑制剂的研究和发
现，SHP2可能成为癌症治疗的新靶点，SHP2的抑制剂更可
能成为联合治疗的新药。尽管有大量的数据证明，SHP2参与
了不同的信号转导通路，在不同癌症中发挥了不同作用，且
有时扮演了完全相反的角色，许多相互矛盾的地方还需要解
释。目前SHP2的活性在肿瘤中的作用仍然是研究的热点，
其磷酸酶活性及其磷酸化水平的作用还有待进一步地探究。
参考文献：
[1]
LiuW,YuB,XuG,ficationofcryptotanshinoneasan
inhibitorofoncogenicproteintyrosinephosphataseSHP2(PTPN11)
[J].JMedChem,2013,56(18):7212
[2]DuanYQ,MaY,WangXJ,potentialselective
inhibitorsfortreatingCancerbytargetingtheSrchomology2(SH2)
domain-containingphosphatase2(Shp2)withcorehopping
approach[J].ProteinPeptLett,2014,21(6):556
[3]YuB,LiuW,YuWM,ingproteintyrosinephosphatase
SHP2forthetreatmentofPTPN11-Associatedmalignancies[J].Mol
CancerTher,2013,12(9):1738
[4]ZhouXD,tionofSHP2leadstomesenchymalto
epithelialtransitioninbreastcancercells[J].CellDeathDiffer,
2008,15(6):988
[5]AcetoN,SausgruberN,BrinkhausH,nephosphatase
SHP2promotesbreastCancerprogressionandmaintainstumor-
initiatingcellsviaactivationofkeytranscriptionfactorsanda
positivefeedbacksignalingloop[J].NatMed,2012,18(4):529
[6]ZhangX,LavoieG,FortL,2phosphorylationbyRSK
inhibitsShp2recruitmentandcellmotility[J].MolCellBiol,2013,
33(8):1657
[7]MariottoS,CiampaAR,dePratiAC,sextractof
ArbutusunedoinhibitsSTAT1activationinhumanbreastCancer
celllineMDA-MB-231andhumanfibroblaststhroughSHP2
activation[J].MedChem,2008,4(3):219
[8]ZhouXD,larmechanismforSHP2inpromoting
HER2-inducedsignalingandtransformation[J].JBiolChem,2009,
284(18):12226
[9]LeeIO,KimJH,ChoiYJ,bacterpyloriCagA
phosphorylationstatusdeterminesthegp130-activatedSHP2/ERK
第
3
期张
洁，等
.
SHP2
在肿瘤中的研究进展
271
and
JAK/STATsignaltransductionpathwaysingastricepithelial
cells[J].JBiolChem,2010,285(21):16042
[10]LazzaraMJ,LaneK,ChanR,edSHP2-mediated
extracellularsignal-regulatedkinaseactivationcontributesto
gefitinibsensitivityoflungcancercellswithepidermalgrowthfactor
receptor-activatingmutations[J].CancerRes,2010,70(9):3843
[11]XieH,HuangS,LiW,lationofSrchomology
phosphotyrosylphosphatase2(Shp2)expressioninoralcancerand
knockdownofShp2expressioninhibittumorcellviabilityand
invasioninvitro[J].OralSurgOralMedOralPatholOralRadiol,
2014,117(2):234
[12]GuJ,HanT,MaRH,2promoteslaryngealCancergrowth
throughtheRas/Raf/Mek/Erkpathwayandservesasaprognostic
indicatorforlaryngealcancer[J].IntJOncol,2014,44(2):481
[13]MengF,ZhaoX,sionandsignificanceofSHP-2in
humanpapillomavirusinfectedcervicalcancer[J].JHuazhongUniv
SciTechnologMedSci,2012,32(2):247
[14]Bard-ChapeauEA,LiS,DingJ,11/Shp2actsasatumor
suppressorinhepatocellularcarcinogenesis[J].CancerCell,2011,
19(5):629
[15]YangW,WangJ,MooreDC,11deletioninanovel
progenitorcausesmetachondromatosisbyinducinghedgehog
signalling[J].Nature,2013,499(7459):491
[16]ZhouX,CoadJ,DucatmanB,2isup-regulatedinbreast
cancercellsandininfiltratingductalcarcinomaofthebreast,
implyingitsinvolvementinbreastoncogenesis[J].Histopathology,
2008,53(4):389
[17]SausgruberN,CoissieuxMM,BritschgiA,nephosphatase
SHP2increasescellmotilityintriple-negativebreastcancer
throughtheactivationofSRC-familykinases[J].Oncogene,2014,
[Epubaheadofprint]
[18]HartmanZR,SchallerMD,osinephosphatase
SHP2regulatesfocaladhesionkinasetopromoteEGF-induced
lamellipodiapersistenceandcellmigration[J].MolCancerRes,2013,
11(6):651
[19]WangHC,ChiangWF,HuangHH,-homology2domain-
containingtyrosinephosphatase2promotesoralcancerinvasionand
metastasis[J].BMCCancer,2014,14:442
[20]TangC,LuoD,YangH,sionofSHP2andrelated
markersinnon-smallcelllungcancer:atissuemicroarraystudyof
80cases[J].ApplImmunohistochemMolMorphol,2013,21(5):386
[21]TangC,ZhouX,YangH,sionanditsclinical
significanceofSHP2innon-smallcelllungcancer[J].ZhongguoFei
AiZaZhi,2010,13(2):98
[22]LiS,WangL,ZhaoQ,2positivelyregulatesTGFbeta1-
inducedepithelial-mesenchymaltransitionmodulatedbyitsnovel
interactingproteinhook1[J].JBiolChem,2014,289(49):34152
[23]DongS,LiFQ,ZhangQ,sionandclinicalsignificance
ofSHP2ingastriccancer[J].JIntMedRes,2012,40(6):2083
[24]YangXQ,DuttaU,2mediatesthelocalized
activationofFyndownstreamofthealpha6beta4integrinto
promotecarcinomainvasion[J].MolCellBiol,2010,30(22):5306
[25]PanYR,ChoKH,LeeHH,ntyrosinephosphatase
SHP2suppressespodosomerosetteformationinSrc-transformed
fibroblasts[J].JCellSci,2013,126(Pt2):657
[26]NabingerSC,2functioninhematopoieticstemcell
biologyandleukemogenesis[J].CurrOpinHematol,2012,19(4):273
[27]ZhengH,LiSH,HsuP,ionofatumor-associated
activatingmutationinproteintyrosinephosphatasePtpn11(Shp2)
enhancesmitochondrialmetabolism,leadingtooxidativestressand
senescence[J].JBiolChem,2013,288(36):25727
[28]ChengHL,SuSJ,HuangLW,ineinducesHA22T/
VGHhepatomacellstoundergoanoikis-involvementofSTAT3
andRhoAactivation[J].MolCancer,2010,9:126
[29]MoralesLD,CasillasPavónEA,ShinJW,ntyrosine
phosphatasesPTP-1B,SHP-2,andPTENfacilitateRb/E2F-
associatedapoptoticsignaling[J].PLoSOne,2014,9(5):e97104
[30]LiL,ModiH,McdonaldT,calroleforSHP2inSTAT5
activationandgrowthfactor-mediatedproliferation,survival,and
differentiationofhumanCD34(+)cells[J].Blood,2011,118(6):1504
[31]FurchtCM,BuonatoJM,SkuliN,ariatesignaling
regulationbySHP2differentiallycontrolsproliferationand
therapeuticresponseingliomacells[J].JCellSci,2014,127(Pt16):
3555
[32]HuZ,FangH,WangX,pressionofSHP2tyrosine
phosphatasepromotesthetumorigenesisofbreastcarcinoma[J].
OncolRep,2014,32(1):205
[33]YangZ,LiY,YinF,tingPTPN11mutantspromote
hematopoieticprogenitorcell-cycleprogressionandsurvival[J].Exp
Hematol,2008,36(10):1285
[34]TsangYH,HanX,ManWY,unctionsofthe
phosphataseSHP2intheDNAreplicationanddamagecheckpoints
[J].PLoSOne,2012,7(11):e49943
[35]BuetD,GallaisI,LauretE,etingsignalingpathways
drivingsurvivalandcellcyclecircumventsresistancetoKit
inhibitorsinleukemia[J].Blood,2012,119(18):4228
[36]PengG,CaoRB,LiYH,tionsofcellcyclecontrol
proteinsSHP1/2,p16,CDK4andcyclinD1inradioresistant
nasopharyngealcarcinomacells[J].MolMedRep,2014,10(4):1709
[37]XuJ,ZengLF,ShenW,ingSHP2forEGFRinhibitor
resistantnon-smallcelllungcarcinoma[J].BiochemBiophysRes
Commun,2013,439(4):586
[38]WangYC,ChenCL,SheuBS,bacterpyloriinfection
activatesSrchomology-2domain-containingphosphatase2to
suppressIFN-gammasignaling[J].JImmunol,2014,193(8):4149
[39]ZhangL,YangZ,MaA,arrestandDNAdamage45G
down-regulationcontributestoJanuskinase/signaltransducerand
activatoroftranscription3activationandcellularsenescence
evasioninhepatocellularcarcinoma[J].Hepatology,2014,59(1):178
（2014－12－10收稿）