2024年5月15日发(作者：波靖之)
・９２・
文章编号：１６７１—２８９７（２０１０）０９—０９２—０３
・综述・
ＰＰＡＲ一、／的神经保护作用研究进展
邓永兵１唐文渊２’
（１重庆市急救医疗中心神经外科，重庆４０００１４；２重庆医科大学第一附属医院神经外科，重庆４０００１６）
关键词ＰＰＡＲ－ｒ；脑损伤；神经保护
中国图书资料分类号Ｒ
７４１．０５
文献标识码Ａ
过氧化物酶体增殖物激活受体（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ
ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ－
ａｃｔｉｖａｔｅｄ
ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＰＰＡＲｓ）是配体活化的核转录因子，属Ⅱ犁
核受体超家族成员之一，有仅、Ｂ、Ｙ３种亚型。ＰＰＡＲ＾ｙ在１９９０
年由Ｉｓｓｅｍａｎ等首次发现存在于脂肪细胞的分化调控通路中，
故又称为脂激活转录冈子。该受体被其配体激活后町以和特
异的ＤＮＡ反应元件结合，调控多种基因的转录和表达，参与
体内多种牛理和病理过程，如ｌＩＩＬ糖调节、脂肪代谢…。研究表
明ＰＰＡＲ．、／的激活能促进神经细胞的分化和成熟，参与神经细
胞程序性夕匕亡，近年研究也发现ＰＰＡＲｙ的激活与神经细胞的
炎症和氧化应激有关１２１。本文就ＰＰＡＲ＾ｙ激活后的神经保护
作用作一综述。
一、中枢神经系统急慢性损伤及炎症反应
炎症反应对于组织修复，细胞再生起着重要作用，但失控
的炎症反应将会导致大餐细胞夕Ｅ亡。在中枢神经系统缺血、
创伤和慢性退行性疾病巾，炎症反应导致大嚣细胞凋亡，引起
血脑屏障的内皮细胞是中枢神经系统炎症反应的蓖要调
控兀件。炎症反应时，由于粘附分子表达增加，促使白细胞聚
集于内皮细胞，导致血脑屏障破坏，白细胞渗入脑实质。渗入
的白细胞（嗜中性粒细胞和臣噬细胞）可激活小胶质细胞、星
子、趋化因了、前列腺素类物质、氧自由基等，这些物质将加重
研究表明，短暂性脑缺血可使细胞因子表达增加，如肿瘤
ｎｅｃｒｏｓｉｓ
ｆａｃｔｏｒ．ａｌｐｈａ，ＴＮＦ．ａ）、白细胞介素．
ａｄｈｅｓｉｏｎ
ｍｏｌｅｃｕｌｅ．１，ＩＣＡＭ．１）、整联蛋白
Ｊ。激活的ｎ噬细胞、小胶质
ｐｒｏｔｅｉｎ一１，ＭＣＰ－！）等，诱导和加强ｒ粘附分子
氧化活性物质已被证实是缺血再灌注损伤后早期反应元
作者简介：邓永兵，主治医师，电话：（０２３）６３６９２１５２，Ｅ．ｍａｉｌ：
＋通讯作者：唐文渊，教授、主任医师，电话：（０２３）８９０１１１５２
万方数据
也使氧、氮自由基表达Ｉ：调，使脑组织发生强烈氧化应激反
二、激活的ＰＰＡＲｌ抗炎、抗氧化作用机制
炎症基冈表达是炎症反应发牛的第一步，通过减弱炎症
冈的表达，增强抗氧化酶的活性和增加热休克蛋白的表达，发
ＰＰＡＲＴ可通过以卜．信号转导途径抑制炎症反应和氧化应
（ｍｉｔｏｇｅｎ．ａｃｔｉｖａｔｅｄ
ｐｒｏｔｅｉｎ
ｋｉｎａｓｅ，ＭＡＲＫ）和Ｐ１３Ｋ活性调节；②
ｒｅｓｐｏｎｓｅ
ｅｌｅｍｅｎｔ，ＰＰＲＥ）相互作用，通过调节基冈
ｆａｃｔｏｒ—ｋａｐｐａＢ，ＮＦ－ＫＢ）、
ｋｉｎａｓｅ－ｓｉｇｎａｌ
ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ
ａｎｄ
ａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆ
三、ＰＰＡＲｙ在脑缺血、缺ＪｌＩＬ再灌注损伤中的作用
近年来，国内外大量研究表明ｔＰＰＡＲ－ｙ激活后对脑缺血及
研究发现在小鼠脑缺血模型中，采用ＰＰＡＲ７激动剂罗格
ｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅ
ｓｙｎｔｈ船ｅ，ｉＮＯＳ）、ＩＬ—ｌ
１３等炎症
件之一。血管闭塞导致其周围组织缺氧，损害组织有氧代谢。
扰乱细胞代谢平衡，同时，线粒体中氧化磷酸化过程受到抑
制，各种代谢产物堆积，直接或间接地导致细胞损害。缺血后
再灌注虽恢复Ｊ，脑组织的供氧，恢复ｒ细胞代谢平衡，但同时
应，脂质过氧化反应和ＤＮＡ损伤旧Ｊ。
基因表达、增强抗炎基因表达就能在炎症反应初始阶段减弱
炎症反应，从而减轻炎症反应引起的继发性损伤。研究证实，
ＰＰＡＲ＾ｙ被其配体嚷唑烷二酮类药物（ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅｓ，ＴＺＤｓ）
激活后，能直接阻止细胞因子的信号传导通路，抑制小胶质细
胞的激活，减少嗜中性粒细胞、巨噬细胞的渗入，减弱炎症基
挥财神经组织、细胞的保护作用¨Ｊ。
激反应。①ＰＰＡＲｌ活化的途径：ＰＰＡＲ７直接与配体结合，配体
调节ＰＰＡＲｌ磷酸化状态并参与有丝分裂原激活蛋白激酶
继发性损伤，加重神经功能损害。
形胶质细胞、少突胶质细胞，产牛大萤的炎症介质，如细胞因
神经细胞损伤ｐ１。
坏死冈子．ｄ（ｔｕｍｏｒ
ＰＰＡＲｌ激活和调节靶基因转录表达途径：包括配体激活
ＰＰＡＲ＾ｙ、活化ＰＰＡＲ＾ｙ与ＰＰＡＲｙ反应元件（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ
ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ
转录和翻译等生物学效应参与脂类代谢，细胞增殖、分化和凋
亡等；③ＰＰＡＲ７影响其他转录因子及信号途径：如在炎症反应
中竞争抑制核因子一ｋａｐｐａＢ（ｎｕｃｌｅａｒ
ＪＡＫ—ＳＴＡＴ（Ｊａｎｕｓ
１ｐ（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ一１ｂｅｔａ，ＩＬ－ＩＢ），细胞圜子同时也使如细胞内粘附
分子一１（ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ
ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ）等途径。
其再灌注损伤后有脑保护作用，其保护作用机制主要与抑制
炎症反应，抑制氧化应激反应，抑制细胞凋亡等有关。
列酮治疗能显著增加内皮细胞中一氧化氮合酶的表达，促进
血管的再生，增加脑组织对缺血的耐受性，显著减少脑梗死面
积，明显改善神经功能预后评分，而应用ＰＰＡＲｌ拈抗荆
ＧＷ９６６２却显著增加了梗死面积川。ＰＰＡＲｌ激动剂皮格列酮
等粘附分子表达增加。这些粘附分子可促进白细胞在血管壁
聚集和粘附，最后渗入脑组织中Ｈ
细胞释放的趋化因子，如单核细胞趋化蛋白．１（ｍｏｎｏｃｙｔｅ
ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ
与白细胞间的相互作用，在白细胞浸入脑实质过程中起着重
要作用‘５１。
ｄｙｂ０９１３＠１２６．ｃｏｒｎ
治疗成年鼠脑缺血模型，在缺血半球中，小胶质细胞、巨噬细
胞渗入减少，环氧化酶．２（ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ，ＣＯＸ－２）、诱导型一氧
化氮合酶（ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ
介质表达下调¨Ｊ。另一研究表明，用罗格列酮治疗ｉＦ常血压
和高血压脑缺血鼠模型，在缺ＩＩＩＬ半球脑梗死灶周围，ＣＯＸ－２、
ｉＮＯＳ表达减少，而过氧化氢酶、超氧化物歧化酶（ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ
ｄｉｓｍｕｔａｓｅ，ＳＯＤ）表达增加，增强抗氧化作用…。有研究显示，
过氧化氧酶、ＳＯＤ基因包含了ＰＰＲＥ，表明它们可受ＰＰＡ脚调
节。脑缺血发生后ＰＰＡＲ＾ｙ可卜调抗氧化酶，抑制氧化应激反
应口ｊ。Ｃｏｌｌｉｎｏ等在大鼠海马缺血再灌注实验模型中发现，
ＰＰＡＲ＾ｙ激动剂能减少大鼠缺血再灌注损伤后氧自由基、脂质
过氧化反应产物增加，降低ＣＯＸ－２蛋白表达，减弱ＳＯＤ、
ＭＡＰＫｓ激酶和ＮＦ．ＫＢ活性，从而抑制炎症反应和氧化应激反
应，对脑缺血再灌注损伤产生保护作用一１。
使用罗格列酮治疗脑缺血动物模型能减少Ｃａｓｐａｓｅ－３和
Ｈ：Ｏ：的含量，抑制神经细胞的坏死和凋亡，减少脑梗死面
积¨０‘。活性氧（ｒｅａｃｔｉｖｅ
ｏｘｙｇｅｎ
ｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＯＳ）的产生与细胞凋
亡有关，短暂性脑缺血后ＲＯＳ含量显著增加，海马区谷胱计肽
减少，清除ＲＯＳ能力下降，而用罗格列酮或皮格列酮治疗，可
阻止谷胱甘肽减少，抑制缺血半球神经细胞凋亡一ｏ。研究还
显示，皮格列酮在脑缺血后能减弱脑梗夕Ｅ灶周同凋亡基因Ｂａｘ
的表达，增强抗凋亡基因Ｂｅｌ－２的表达，阻止细胞色素释放，抑
制细胞凋亡¨“。
四、ＰＰＡＲ、／在脊髓损伤中的作用
脊髓损伤后凶急性炎症反应、水肿、细胞凋亡等导致继发
性神经细胞死亡，使脊髓坏死空洞扩大；运动神经元急性损
伤，白质变性，导致机体运动功能不可逆损害。研究发现，在
成年鼠脊髓损伤模型中，ＰＰＡＲ７表达会上调，用皮格列酮治疗
后可抑制小胶质细胞、星形胶质细胞的激活，显著减少脊髓挫
伤面积，明显抑制炎症介质（ＩＬ－１１３、ＩＬ－６、ＭＣＰ－１）和ＩＣＡＭ－１、
ＮＦ．ＫＢ的表达，从而抑制炎症反应，减轻运动功能损害，减弱
神经性疼痛¨“。研究还表明，用皮格列酮治疗中胸段脊髓损
伤鼠模型，损伤灶周｜｛；Ｉ有更多厌白质保留，神经功能预后评分
更高，神经功能预后更好¨…。
五、ＰＰＡＲ、／在创伤性脑损伤中的作用
创伤性脑损伤急性期发生的炎症、细胞凋亡、氧化应激等
导致ｒ神经细胞的死亡，加荤ｒ神经功能损害。创伤性脑损
伤后的脑水肿、血脑屏障破坏进一步加蓖ｒ神经功能损害，而
炎症反应被认为是发生血管源性脑水肿、血脑屏障破坏的重
要因素【ｌ３｜。因此，若创伤性脑损伤后上述病理过程能得到阻
止或减弱，就可减少神经细胞死亡，起到脑保护作用。Ｊａｅ・
Ｈｙｕｋ等研究发现，罗格列酬能显著减少创伤性脑损伤的皮层
挫伤面积和ＧＳＩ．Ｂ４细胞数量，抑制小胶质细胞和巨噬细胞的
免疫活性，下调炎症基闽ＩＬ－６、ＭＣＰ・１和ＩＣＡＭ—ｌ的表达，下调
凋亡基因Ｃａｓｐａｓｅ－３和Ｂａｘ的表达，上调脑保护蛋白热休克蛋
白－２７（ｈｏｔ
ｓｈｏｃｋ
ｐｒｏｔｅｉｎ－２７，ＨＳＰ－２７）、ＨＳＰ－７０、ＨＳＰ一３２和ＳＯＤ、
过氧化氢酶的表达。通过抑制炎症反庇、减少细胞凋亡、抗氧
化作用等机制埘创伤性脑损伤产生保护作用【１“。神经外科
手术不Ｗ避免的会导致脑损伤，产生如脑水肿、血脑屏障破
坏、神经细胞死亡等继发性脑损伤。Ａｍｙ－Ｈｙｏｎｇ等在外科手
术导致的脑损伤实验鼠模型中证实，罗格列酮不能减轻脑损
伤后脑水肿及血脑屏障破坏程度，但可明显抑制髓过氧物酶
万方数据
・９３・
的活性，减少ＴＮＦ－ｄ、ＩＬ－１ｐ的表达，抑制脑损伤后的炎症反
应［ｉｓ】。
六、ＰＰＡＲＹ在神经退行性疾病中的作用
激活的ＰＰＡＲｌ在生理和病理条件下均能调节中枢神经
系统的代谢功能。细胞和动物模型研究表明，ＰＰＡ脚激动剂
对多种中枢神经系统疾病有治疗作用，这些中枢神经系统疾
病中炎症反应是导致其神经功能缺失的重要原冈。
多发性硬化是一种以少突胶质细胞坏死、髓鞘破坏为特
征的慢性神经系统脱髓鞘变性疾病。在该病中伴随着细胞因
子的分泌、脑基因Ｔｈｌ细胞的分化以及反应性髓磷脂Ｔ细胞
的激活。在实验性自身免疫性脑脊髓炎中，ＰＰＡ脚被激活后
能抑制Ｔ细胞的活性，抑制小胶质细胞、巨噬细胞的激活，减
少炎症介质的释放，改善神经功能¨“。
肌萎缩性侧索硬化症是一种以运动神经元丧失。发生胶
质化反应为特征的进行性脊髓变性疾病，存在小胶质细胞、星
形胶质细胞激活，ＣＯＸ－２、ｉＮＯＳ表达上调。实验证实，在肌萎
缩性侧索硬化症动物模型中用ＰＰＡＲｌ激动剂治疗，町阻止小
胶质细胞在病变位置激活，抑制炎症基因表达，促进抗炎症基
因表达，减少运动神经元丧失，抑制肌萎缩，彻底延缓病情发
展㈣。
在癫痫鼠模型中，罗格列酮能抑制ＣＤ４０、ＴＮＦ．ｄ等的表
达，抑制小胶质细胞的活性，阻止癫痫后的炎症反应，减少神
经细胞凋亡，起到神经保护作用。同时，能抑制氧化活性物质
产生，抑制脂质过氧化反应，在海马区促进ＳＯＤ、谷胱甘肽的
表达，降低亚铁血红素加氧酶一１的表达，从而发挥神经保护作
用‘１
８｜。
Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ病患者脑组织有局限性炎症反应发生，小胶质
细胞、星形胶质细胞发生激活，释放一些细胞因子和毒性物
质，导致神经元变性和神经细胞的坏死。研究表明，ＰＰＡＲ｜ｙ激
活能抑制炎性分子如ｉＮＯＳ的释放，抑制炎症反应，改善患者
的预后，提高患者的认知力¨…。
有研究证实激活ＰＰＡＲｌ对帕金森病也有保护作用。
Ｂｒｅｉｄｅｒｔ等发现，用皮格列酮治疗帕金森病小鼠模型能抑制炎
症反应，减少神经元死亡。同时，用ＰＰＡＲｌ激动剂ＴＺＤｓ治疗
帕金森病人能保护多巴胺能神经元，显著控制病情ⅢＪ。
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（收稿日期：２００９—１１－２７；修回日期：２００９—１２—３０）
2024年5月15日发(作者：波靖之)
・９２・
文章编号：１６７１—２８９７（２０１０）０９—０９２—０３
・综述・
ＰＰＡＲ一、／的神经保护作用研究进展
邓永兵１唐文渊２’
（１重庆市急救医疗中心神经外科，重庆４０００１４；２重庆医科大学第一附属医院神经外科，重庆４０００１６）
关键词ＰＰＡＲ－ｒ；脑损伤；神经保护
中国图书资料分类号Ｒ
７４１．０５
文献标识码Ａ
过氧化物酶体增殖物激活受体（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ
ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ－
ａｃｔｉｖａｔｅｄ
ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＰＰＡＲｓ）是配体活化的核转录因子，属Ⅱ犁
核受体超家族成员之一，有仅、Ｂ、Ｙ３种亚型。ＰＰＡＲ＾ｙ在１９９０
年由Ｉｓｓｅｍａｎ等首次发现存在于脂肪细胞的分化调控通路中，
故又称为脂激活转录冈子。该受体被其配体激活后町以和特
异的ＤＮＡ反应元件结合，调控多种基因的转录和表达，参与
体内多种牛理和病理过程，如ｌＩＩＬ糖调节、脂肪代谢…。研究表
明ＰＰＡＲ．、／的激活能促进神经细胞的分化和成熟，参与神经细
胞程序性夕匕亡，近年研究也发现ＰＰＡＲｙ的激活与神经细胞的
炎症和氧化应激有关１２１。本文就ＰＰＡＲ＾ｙ激活后的神经保护
作用作一综述。
一、中枢神经系统急慢性损伤及炎症反应
炎症反应对于组织修复，细胞再生起着重要作用，但失控
的炎症反应将会导致大餐细胞夕Ｅ亡。在中枢神经系统缺血、
创伤和慢性退行性疾病巾，炎症反应导致大嚣细胞凋亡，引起
血脑屏障的内皮细胞是中枢神经系统炎症反应的蓖要调
控兀件。炎症反应时，由于粘附分子表达增加，促使白细胞聚
集于内皮细胞，导致血脑屏障破坏，白细胞渗入脑实质。渗入
的白细胞（嗜中性粒细胞和臣噬细胞）可激活小胶质细胞、星
子、趋化因了、前列腺素类物质、氧自由基等，这些物质将加重
研究表明，短暂性脑缺血可使细胞因子表达增加，如肿瘤
ｎｅｃｒｏｓｉｓ
ｆａｃｔｏｒ．ａｌｐｈａ，ＴＮＦ．ａ）、白细胞介素．
ａｄｈｅｓｉｏｎ
ｍｏｌｅｃｕｌｅ．１，ＩＣＡＭ．１）、整联蛋白
Ｊ。激活的ｎ噬细胞、小胶质
ｐｒｏｔｅｉｎ一１，ＭＣＰ－！）等，诱导和加强ｒ粘附分子
氧化活性物质已被证实是缺血再灌注损伤后早期反应元
作者简介：邓永兵，主治医师，电话：（０２３）６３６９２１５２，Ｅ．ｍａｉｌ：
＋通讯作者：唐文渊，教授、主任医师，电话：（０２３）８９０１１１５２
万方数据
也使氧、氮自由基表达Ｉ：调，使脑组织发生强烈氧化应激反
二、激活的ＰＰＡＲｌ抗炎、抗氧化作用机制
炎症基冈表达是炎症反应发牛的第一步，通过减弱炎症
冈的表达，增强抗氧化酶的活性和增加热休克蛋白的表达，发
ＰＰＡＲＴ可通过以卜．信号转导途径抑制炎症反应和氧化应
（ｍｉｔｏｇｅｎ．ａｃｔｉｖａｔｅｄ
ｐｒｏｔｅｉｎ
ｋｉｎａｓｅ，ＭＡＲＫ）和Ｐ１３Ｋ活性调节；②
ｒｅｓｐｏｎｓｅ
ｅｌｅｍｅｎｔ，ＰＰＲＥ）相互作用，通过调节基冈
ｆａｃｔｏｒ—ｋａｐｐａＢ，ＮＦ－ＫＢ）、
ｋｉｎａｓｅ－ｓｉｇｎａｌ
ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ
ａｎｄ
ａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆ
三、ＰＰＡＲｙ在脑缺血、缺ＪｌＩＬ再灌注损伤中的作用
近年来，国内外大量研究表明ｔＰＰＡＲ－ｙ激活后对脑缺血及
研究发现在小鼠脑缺血模型中，采用ＰＰＡＲ７激动剂罗格
ｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅ
ｓｙｎｔｈ船ｅ，ｉＮＯＳ）、ＩＬ—ｌ
１３等炎症
件之一。血管闭塞导致其周围组织缺氧，损害组织有氧代谢。
扰乱细胞代谢平衡，同时，线粒体中氧化磷酸化过程受到抑
制，各种代谢产物堆积，直接或间接地导致细胞损害。缺血后
再灌注虽恢复Ｊ，脑组织的供氧，恢复ｒ细胞代谢平衡，但同时
应，脂质过氧化反应和ＤＮＡ损伤旧Ｊ。
基因表达、增强抗炎基因表达就能在炎症反应初始阶段减弱
炎症反应，从而减轻炎症反应引起的继发性损伤。研究证实，
ＰＰＡＲ＾ｙ被其配体嚷唑烷二酮类药物（ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅｓ，ＴＺＤｓ）
激活后，能直接阻止细胞因子的信号传导通路，抑制小胶质细
胞的激活，减少嗜中性粒细胞、巨噬细胞的渗入，减弱炎症基
挥财神经组织、细胞的保护作用¨Ｊ。
激反应。①ＰＰＡＲｌ活化的途径：ＰＰＡＲ７直接与配体结合，配体
调节ＰＰＡＲｌ磷酸化状态并参与有丝分裂原激活蛋白激酶
继发性损伤，加重神经功能损害。
形胶质细胞、少突胶质细胞，产牛大萤的炎症介质，如细胞因
神经细胞损伤ｐ１。
坏死冈子．ｄ（ｔｕｍｏｒ
ＰＰＡＲｌ激活和调节靶基因转录表达途径：包括配体激活
ＰＰＡＲ＾ｙ、活化ＰＰＡＲ＾ｙ与ＰＰＡＲｙ反应元件（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ
ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ
转录和翻译等生物学效应参与脂类代谢，细胞增殖、分化和凋
亡等；③ＰＰＡＲ７影响其他转录因子及信号途径：如在炎症反应
中竞争抑制核因子一ｋａｐｐａＢ（ｎｕｃｌｅａｒ
ＪＡＫ—ＳＴＡＴ（Ｊａｎｕｓ
１ｐ（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ一１ｂｅｔａ，ＩＬ－ＩＢ），细胞圜子同时也使如细胞内粘附
分子一１（ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ
ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ）等途径。
其再灌注损伤后有脑保护作用，其保护作用机制主要与抑制
炎症反应，抑制氧化应激反应，抑制细胞凋亡等有关。
列酮治疗能显著增加内皮细胞中一氧化氮合酶的表达，促进
血管的再生，增加脑组织对缺血的耐受性，显著减少脑梗死面
积，明显改善神经功能预后评分，而应用ＰＰＡＲｌ拈抗荆
ＧＷ９６６２却显著增加了梗死面积川。ＰＰＡＲｌ激动剂皮格列酮
等粘附分子表达增加。这些粘附分子可促进白细胞在血管壁
聚集和粘附，最后渗入脑组织中Ｈ
细胞释放的趋化因子，如单核细胞趋化蛋白．１（ｍｏｎｏｃｙｔｅ
ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ
与白细胞间的相互作用，在白细胞浸入脑实质过程中起着重
要作用‘５１。
ｄｙｂ０９１３＠１２６．ｃｏｒｎ
治疗成年鼠脑缺血模型，在缺血半球中，小胶质细胞、巨噬细
胞渗入减少，环氧化酶．２（ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ，ＣＯＸ－２）、诱导型一氧
化氮合酶（ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ
介质表达下调¨Ｊ。另一研究表明，用罗格列酮治疗ｉＦ常血压
和高血压脑缺血鼠模型，在缺ＩＩＩＬ半球脑梗死灶周围，ＣＯＸ－２、
ｉＮＯＳ表达减少，而过氧化氢酶、超氧化物歧化酶（ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ
ｄｉｓｍｕｔａｓｅ，ＳＯＤ）表达增加，增强抗氧化作用…。有研究显示，
过氧化氧酶、ＳＯＤ基因包含了ＰＰＲＥ，表明它们可受ＰＰＡ脚调
节。脑缺血发生后ＰＰＡＲ＾ｙ可卜调抗氧化酶，抑制氧化应激反
应口ｊ。Ｃｏｌｌｉｎｏ等在大鼠海马缺血再灌注实验模型中发现，
ＰＰＡＲ＾ｙ激动剂能减少大鼠缺血再灌注损伤后氧自由基、脂质
过氧化反应产物增加，降低ＣＯＸ－２蛋白表达，减弱ＳＯＤ、
ＭＡＰＫｓ激酶和ＮＦ．ＫＢ活性，从而抑制炎症反应和氧化应激反
应，对脑缺血再灌注损伤产生保护作用一１。
使用罗格列酮治疗脑缺血动物模型能减少Ｃａｓｐａｓｅ－３和
Ｈ：Ｏ：的含量，抑制神经细胞的坏死和凋亡，减少脑梗死面
积¨０‘。活性氧（ｒｅａｃｔｉｖｅ
ｏｘｙｇｅｎ
ｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＯＳ）的产生与细胞凋
亡有关，短暂性脑缺血后ＲＯＳ含量显著增加，海马区谷胱计肽
减少，清除ＲＯＳ能力下降，而用罗格列酮或皮格列酮治疗，可
阻止谷胱甘肽减少，抑制缺血半球神经细胞凋亡一ｏ。研究还
显示，皮格列酮在脑缺血后能减弱脑梗夕Ｅ灶周同凋亡基因Ｂａｘ
的表达，增强抗凋亡基因Ｂｅｌ－２的表达，阻止细胞色素释放，抑
制细胞凋亡¨“。
四、ＰＰＡＲ、／在脊髓损伤中的作用
脊髓损伤后凶急性炎症反应、水肿、细胞凋亡等导致继发
性神经细胞死亡，使脊髓坏死空洞扩大；运动神经元急性损
伤，白质变性，导致机体运动功能不可逆损害。研究发现，在
成年鼠脊髓损伤模型中，ＰＰＡＲ７表达会上调，用皮格列酮治疗
后可抑制小胶质细胞、星形胶质细胞的激活，显著减少脊髓挫
伤面积，明显抑制炎症介质（ＩＬ－１１３、ＩＬ－６、ＭＣＰ－１）和ＩＣＡＭ－１、
ＮＦ．ＫＢ的表达，从而抑制炎症反应，减轻运动功能损害，减弱
神经性疼痛¨“。研究还表明，用皮格列酮治疗中胸段脊髓损
伤鼠模型，损伤灶周｜｛；Ｉ有更多厌白质保留，神经功能预后评分
更高，神经功能预后更好¨…。
五、ＰＰＡＲ、／在创伤性脑损伤中的作用
创伤性脑损伤急性期发生的炎症、细胞凋亡、氧化应激等
导致ｒ神经细胞的死亡，加荤ｒ神经功能损害。创伤性脑损
伤后的脑水肿、血脑屏障破坏进一步加蓖ｒ神经功能损害，而
炎症反应被认为是发生血管源性脑水肿、血脑屏障破坏的重
要因素【ｌ３｜。因此，若创伤性脑损伤后上述病理过程能得到阻
止或减弱，就可减少神经细胞死亡，起到脑保护作用。Ｊａｅ・
Ｈｙｕｋ等研究发现，罗格列酬能显著减少创伤性脑损伤的皮层
挫伤面积和ＧＳＩ．Ｂ４细胞数量，抑制小胶质细胞和巨噬细胞的
免疫活性，下调炎症基闽ＩＬ－６、ＭＣＰ・１和ＩＣＡＭ—ｌ的表达，下调
凋亡基因Ｃａｓｐａｓｅ－３和Ｂａｘ的表达，上调脑保护蛋白热休克蛋
白－２７（ｈｏｔ
ｓｈｏｃｋ
ｐｒｏｔｅｉｎ－２７，ＨＳＰ－２７）、ＨＳＰ－７０、ＨＳＰ一３２和ＳＯＤ、
过氧化氢酶的表达。通过抑制炎症反庇、减少细胞凋亡、抗氧
化作用等机制埘创伤性脑损伤产生保护作用【１“。神经外科
手术不Ｗ避免的会导致脑损伤，产生如脑水肿、血脑屏障破
坏、神经细胞死亡等继发性脑损伤。Ａｍｙ－Ｈｙｏｎｇ等在外科手
术导致的脑损伤实验鼠模型中证实，罗格列酮不能减轻脑损
伤后脑水肿及血脑屏障破坏程度，但可明显抑制髓过氧物酶
万方数据
・９３・
的活性，减少ＴＮＦ－ｄ、ＩＬ－１ｐ的表达，抑制脑损伤后的炎症反
应［ｉｓ】。
六、ＰＰＡＲＹ在神经退行性疾病中的作用
激活的ＰＰＡＲｌ在生理和病理条件下均能调节中枢神经
系统的代谢功能。细胞和动物模型研究表明，ＰＰＡ脚激动剂
对多种中枢神经系统疾病有治疗作用，这些中枢神经系统疾
病中炎症反应是导致其神经功能缺失的重要原冈。
多发性硬化是一种以少突胶质细胞坏死、髓鞘破坏为特
征的慢性神经系统脱髓鞘变性疾病。在该病中伴随着细胞因
子的分泌、脑基因Ｔｈｌ细胞的分化以及反应性髓磷脂Ｔ细胞
的激活。在实验性自身免疫性脑脊髓炎中，ＰＰＡ脚被激活后
能抑制Ｔ细胞的活性，抑制小胶质细胞、巨噬细胞的激活，减
少炎症介质的释放，改善神经功能¨“。
肌萎缩性侧索硬化症是一种以运动神经元丧失。发生胶
质化反应为特征的进行性脊髓变性疾病，存在小胶质细胞、星
形胶质细胞激活，ＣＯＸ－２、ｉＮＯＳ表达上调。实验证实，在肌萎
缩性侧索硬化症动物模型中用ＰＰＡＲｌ激动剂治疗，町阻止小
胶质细胞在病变位置激活，抑制炎症基因表达，促进抗炎症基
因表达，减少运动神经元丧失，抑制肌萎缩，彻底延缓病情发
展㈣。
在癫痫鼠模型中，罗格列酮能抑制ＣＤ４０、ＴＮＦ．ｄ等的表
达，抑制小胶质细胞的活性，阻止癫痫后的炎症反应，减少神
经细胞凋亡，起到神经保护作用。同时，能抑制氧化活性物质
产生，抑制脂质过氧化反应，在海马区促进ＳＯＤ、谷胱甘肽的
表达，降低亚铁血红素加氧酶一１的表达，从而发挥神经保护作
用‘１
８｜。
Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ病患者脑组织有局限性炎症反应发生，小胶质
细胞、星形胶质细胞发生激活，释放一些细胞因子和毒性物
质，导致神经元变性和神经细胞的坏死。研究表明，ＰＰＡＲ｜ｙ激
活能抑制炎性分子如ｉＮＯＳ的释放，抑制炎症反应，改善患者
的预后，提高患者的认知力¨…。
有研究证实激活ＰＰＡＲｌ对帕金森病也有保护作用。
Ｂｒｅｉｄｅｒｔ等发现，用皮格列酮治疗帕金森病小鼠模型能抑制炎
症反应，减少神经元死亡。同时，用ＰＰＡＲｌ激动剂ＴＺＤｓ治疗
帕金森病人能保护多巴胺能神经元，显著控制病情ⅢＪ。
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ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ
ｒｅｖｅａｌｓ
ｎｅｗ
ｔａｒｇｅｔｓ
ｆｏｒ
ｔｈｅｍｐｙ［Ｊ］．
Ａｎｎ
ＢｅｙＮｅｕｒｏｓｃｉ，２００２，２５：４９１—５０５．
１７Ｓｃｈａｔｚ
Ｂ．ＲｅｉｍａｎｎＪ。Ｄｕｍｉｔｒｅｓｃｕ—ＯｚｉｍｅｋＬ，ｅｔ
ａ１．Ｔｈｅｏｒａｌ
ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｅ
ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅｐｒｏｔｅｃｔｓ
ｆｒｏｍ
ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｍｔｉｏｎ
ａｎｄ
ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ
ｌａｔｅｒａｌｓｃｌｅｒｏｓｉｓ—ｌｉｋｅ
ｓｙｍｐｔｏｍｓ
ｉｎ
ｓｕｐｅｍｘｉｄｅ
ｄｉｓｍｕｔａｓｅ．
Ｇ９３Ａ
ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ
ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｊ
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１８
Ｙｕ
Ｘ，ＳｈａｏＸＧ，ＳｕｎＨ，ｃｔ
ａ１．Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｃｅｒｅｂｒａｌ
ｐｅｒｏｘｉｓｃｍｅ
ｐｍｌｉｆｅｍｔｏｒ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ
ｒｅｃｅｐｔｏｒｓｇａｍｍａ
ｅｘｅｒｔｓ
ｎｅｕｍｐｍｔｅｃｔｉｏｎ
ｂｙ
ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ
ｏｘｉｄａｔｉｖｅ
ｓｔｒｅｓｓ
ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ
ｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ－ｉｎｄｕｃｅｄ
ｓｔａｔｕｓ
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Ｍ，ＫｌｏｃｋｇｅｔｈｅｒＴ，ＨｅｎｅｋａＭＴ，ｅｔ
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ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ
ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ
ｔｏ
Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ
７ｓ
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ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ
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Ｊ
Ｄｅｖ
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Ｂｒｅｉｄｅｒｔ
Ｔ。ＣａｌｌｅｂｅｒｔＪ，Ｈｅｎｅｋａ
ＭＴ，ｅｔ
ａ１．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
ａｃｔｉｏｎ
ｏｆｔｈｅ
ｐｅｍｘｉｓｏｍｅｐｍｌｉｆｅｍｔｏｒ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｇａｍｍａａｇｏｎｉｓｔ
ｐｉｏＯｉ＂ｔａｚｏｎｅ
ｉｎ
ａ
ｍｏｕｓｅ
ｍｏｄｅｌｏｆ
Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ自ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｊ
Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ，２００２。８２
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（收稿日期：２００９—１１－２７；修回日期：２００９—１２—３０）